TUBERCULOSIS MULTIDROGORESISTENTE

Dra. Paloma Canales Ugaz Medico neumlogo del Instituto de Salud del Nio

 Un tercio de la poblacin en el mundo esta infectada con el mycobacterium TBC (Tuberculosis Latente), y cada ao casi 9 millones desarrollan TBC, de los cuales casi 2 millones mueren. De los 9 mill. de casos de TBC que ocurre anualmente, casi 1 milln de casos(11 %) ocurre en nios menores de 15 aos.
Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children. 2006; 10: 109-17.

HISTORIA
A partir del 1985 comienzan a aparecer en algunos pases, incluso desarrollados, pacientes que no responden de forma adecuada al tratamiento convencional de la TB y aparecen brotes epidmicos en Nueva York, Miami y Buenos Aires en los primeros aos de la dcada de 1990s. Se descubre que estos pacientes presentan formas de la enfermedad debidas a M. tuberculosis multirresistentes (MDRTB),definiendo como tal aquellos que son resistentes a INH + RMP y requieren regimenes teraputicos de duracin mas prolongada, hasta 18-24 meses, con frmacos antituberculosos de segunda lnea que son menos eficaces y con efectos adversos mas graves. La curacin de la MDR-TB solo se consigue en el 50%-60% de los casos.

WHO. Green Light Conmitte (GLC) of the Working Group on MDR-TB. Annual Report 2007. WHO/HTM/TB/2008.409.

TUBERCULOSIS MULTIDROGORESISTENTE
TBC-MDR

Resistente a por los menos ISONIAZIDA y RIFAMPICINA

Distribucin Mundial de la TBC-MDR

MUNDO INDUSTRIALIZADO Baja MDR

ANTERIOR URSS

Alta MDR
ASIA

ESTE MEDIO
MDR?

Alta MDR
AFRICA

AMERICA LATINA Moderada MDR

Alta MDR

Programa Global de TB de la OMS

EPIDEMIOLOGIA
La incidencia de transmisin de TB-MDR de un adulto infectado es igual para nios que para otros adultos. La mayora de los casos de TB- MDR en nios son de resistencia primaria. Los nios pueden tener un riesgo menor de adquirir resistencia, debido a una carga bacilar reducida.

EL DESARROLLO DE ENFERMEDAD SIGUIENDO A LA INFECCION

El riesgo es de por vida, pero esta concentrado en los primeros 02 aos despus de la infeccin(80%). El % de infectados que van a desarrollar enfermedad varia (5% a 20%), pero en promedio es 10%.
Sutherland I et al(1982) The development of clinical tuberculosis following infection with tubercle bacilli.Tubercle 255-268

CONSECUENCIAS DE DESARROLLAR TBC PULMONAR ACTIVA

WALLGREN(1938): Mortalidad: 36% en Menores de 01 Ao; 16% En Nios de 1 a 3 Aos; 4% En 3 a 7 Aos ; y 0.8% En 7 a 16 Aos.(453 Lactantes y Nios Hasta 16 a.) LINCOLN(1961): Mortalidad: 55% en Menores de 06 Meses; 28% En Nios de 1 a 2 Aos; Y 15% de 4 a 9 Aos.

CONSECUENCIAS DE DESARROLLAR TBC PULMONAR ACTIVA

Habiendo sobrevivido a la infeccin y enfermedad primaria: Datos reportados: Miller y col.(1963): 93(72%) de 129 nios de 7 a 16 aos con TBC p tipo del adulto tenan evidencia radiolgica de una infeccin primaria temprana en el mismo pulmn o lbulo, apoyando el concepto de la reactivacin endgena.

TUBERCULOSIS EN NIOS
Tuberculosis Primaria, ocurre debido al ingreso de los bacilos a un organismo virgen. Ingresan por va inhalatoria y se localizan en los alvolos muy cerca de la pleura en donde se multiplican y dan origen a una Neumonitis (Chancro de inoculacin o ndulo de Ghon-1912)

 Los bacilos se desplazan por va linftica hacia los ganglios regionales donde se multiplican y producen hipertrofia ganglionar (descrito por Ranke 1917) constituyendo el Complejo Primario de Ranke, con sus tres elementos de Neumonitis (polo parenquimal), la Linfadenitis (polo ganglionar) y la Linfangitis entre ambos polos.

 El Complejo Primario de Ranke corresponde al estadio de la Primo Infeccin Tuberculosa activa no evolutiva y comprende el Periodo de Incubacin donde los bacilos desde el primer da de la infeccin ingresan a la circulacin sangunea en forma intermitente y el Periodo de Invasin donde se produce una verdadera bacilemia.

PROPAGACION HEMATOGENA OCULTA DEL BK

Tuberculosis miliar
A travs de los ganglios y los vasos linfticos Directamente de la lesin pulmonar Diseminacin aguda Tuberculosis meningea CIRCULACION SANGUINEA BAZO

HUESOS Diseminacin crnica

Riones CORTEZA CEREBRAL APICES PULMONES

HISTORIA NATURAL DE LA TUBERCULOSIS EN NIOS ( WALLGREN 1948 MILLER 1986 )

Complicaciones del Foco Primario Complicaciones de los Ganglios Linfaticos .Ruptura del tuberculoma subcortical

La mayora de los nios se vuelve sensible a la tuberculina. MENINGITIS O MILIAR en nios infectados menores de 5 aos EROSION BRONQUIAL 3-9 meses La incidencia se reduce al tiempo que aumenta la edad. COMPLICACIONES TARDIAS Renal y de la piel Casi todas despus de 5 aos.

Una minora de nios presenta: 1.- Fiebre. 2.- Eritema nudoso 3- Conjuntivitis flictenular

DERRAME PLEURAL Poco comn en menores de 5 aos de edad.

COMPLEJO PRIMARIO Curacin progresiva en la mayora de los casos

1
Infeccin
RESISTENCIA ADQUIRIDA RESISTENCIA NO ESPECIFICA 4-8 semanas. Desarrollo del Complejo Primario 12 meses

LESION OSEA La mayoria en un lapso de tres aos.

Resistencia reducida 1.- Infeccin temprana (en especial en el primer ao) 2.- Malnutricin. 3.- Infecciones repetidas: Sarampin, tos ferina, infecciones estreptoccicas. 4.- Terapia con esteroides.

24 meses

RIESGO DECRECIENTE pero todava posible 90% en los dos primeros aos

MAYOR RIESGO DE LESIONES LOCALES Y DISEMINADAS

TIPOS PATOGENICOS Y ESTADIOS DE LA TUBERCULOSIS

PRIMO INFECCION TB TUBERCULOSIS DE REINFECION

ESTADIOS

F. ENDOGENA

F. EXOGENA

INACTIVA (INFECCION)

ACTIVA NO EVOLUTIVA (ADENOPATIA HILIAR)

ACTIVA EVOLUTIVA (Enf. T.B.C.)

PULMONAR

EXTRA PULMONAR

MULTISISTEMICA

Rx de paciente de 2.5 aos

CASO CLINICO X DR
Con el DX de TBCP XDR, en coordinacin con H. de Huaycan el 27/7/07 ingresa a esquema IND. con MOXI 100, ETHIO 150, CS 150, PAS 1.5,H 100,Z 250,AMIK 150. El 8-8-07 se conoce PS (Agar en placa) de muestra del 7-5-07 con (R) a K-CX-CM confirmndose la condicin de XDR, primer caso de un lactante en el mundo. Acude a evaluacin el 6-11-07 y el 12-2-08, asintomtico, ganancia ponderal , cumple DOTS PLUS, con buena tolerancia a drogas y con Bk(-) del 1 al 6 mes de tratamiento y con Cx (-) del 1 al 4 mes.

DIAGNOSTICO DE LA TUBERCULOSIS EN SUS DIFERENTES FORMAS CLINICAS

DIAGNOSTICO PRESUNTIVO (CLINICO Y RADIOLOGICO) _CRITERIOS DE APOYO DIAGNOSTICO: _CLINICO. _EPIDEMIOLOGICO. _IMMUNOLOGICO. _RADIOLOGICO. _HISTOPATOLOGICO.

DIAGNOSTICO ETIOLOGICO (CERTEZA):

BACTERIOLOGIA POSITIVA
EXAMEN DIRECTO. CULTIVO. AMBOS.

DIAGNOSTICO
La confirmacin bacteriolgica de TB es ms difcil en los nios. Nios tienen carga bacilar reducida. La mayora de nios no tienen frotis ni cultivos positivos. La lnea entre infeccin y enfermedad a menudo no es clara.

DIAGNOSTICO
Los mtodos diagnsticos (por ej. aspirados gstricos, fibrobroncoscopia, biopsia) para recuperar muestras en nios en un gran porcentaje no tienen buen rendimiento. A menudo no hay cultivo positivo para realizar prueba de sensibilidad. Muchas veces, se debe empezar tratamiento emprico sin esperanza de una prueba de sensibilidad para guiar el tratamiento.

LA TUBERCULOSIS PEDITRICA ES DIFERENTE A LA TUBERCULOSIS EN ADULTOS

La enfermedad en nios que tienen menos de 5 aos progresa rpidamente y hay ms probabilidad de diseminacin, afectando a otros rganos, adems de los pulmones. Los nios en general toleran las medicinas anti-tuberculosas (incluyendo medicamentos de segunda lnea) mucho mejor que los adultos.

ENFOQUE RECOMENDADO PARA DX TBC EN NIOS

Una historia completa (incluye Hx de contacto TBC y sntomas sugerentes de TBC). Examen clnico (incluye valoracin del crecimiento). Test de PPD. Rx de trax y otras investigaciones relevantes al sospechar de TBC extrapulmonar. Confirmacin bacteriolgica si fuera posible. Examen de HIV.

DIAGNOSTICO DE TUBERCULOSIS EN NIOS

HISTORIA MINUCIOSA Contacto: intradomiciliario ,la frecuencia con el caso ndice BK+(p.e. nios en guarderas). Sntomas: -tos crnica. - fiebre. -perdida de peso. -falla en el crecimiento.

DIAGNOSTICO DE TUBERCULOSIS EN NIOS

PRUEBA DE LA TUBERCULINA (PPD). POSITIVA: >= 10 MM.(CON BCG O SIN BCG). DUDOSA: 5 a 9 MM. NEGATIVO: 0 a 4 MM. EN NIOS CON INFECCION HIV Y MALNUTRICION SEVERA: >= 5 MM. DEBE SER CONSIDERADA POSITIVA.

INVESTIGACION RELEVANTE AL SOSPECHAR DE TBCP

RX DE TORAX PA Y LATERAL.

En la mayora de casos de nios con TBC pulmonar existen cambios Rx sugestivos de TBC lo mas comn es la presencia de adenopata hiliar o subcarinal. Un patrn miliar es altamente sugestivo de TBC (en nios HIV negativos). Pacientes con radiopacidad persistente en el pulmn que no mejora despus de un curso de antibiticos deber ser investigado para TBC.

Adolescentes con TBC tienen cambios Rx similares a los adultos , con derrames pleurales masivos e infiltrados apicales con formacin de cavidad siendo esta la forma de presentacin mas comn.

CONFIRMACION BACTERIOLOGICA
Aunque en nios no es siempre posible, es preferible hacer un Dx. bacteriolgico de TBC Muestras: aspirado gstrico esputo otras: Bx ganglionar u otras ; aspiracin con aguja fina de ganglios. Todas las muestras deben ser enviadas para cultivo de M.T( es mas sensible , pero es tambin el nico camino para diferenciar mycobacterum tuberculosis de otras micobacterias no-tuberculosas)

TRATAMIENTO DE LA TBC-MDR

MEDICO FARMACOLOGICO DOTS-PLUS

QUIRURGICO COMPLEMENTARIO

MANEJO SECUENCIAL DE LOS CASOS DE TBC-MDR

1. 2. 3. Identificacin del paciente con TBC-MDR Evaluacin clnico-radiolgica Diseo de un esquema de retratamiento DOTS-PLUS: Emprico o Individualizado

4.
5. 6. 7. 8. 9.

Coordinacin para que el tratamiento sea directamente observado

Seguimiento bacteriolgico con baciloscopa y cultivo BK mensuales Vigilancia de la eficacia del tratamiento Diseo del esquema de retratamiento definitivo con el resultado de la PS (Tratamiento Individualizado) Manejo agresivo de los efectos colaterales Valoracin de la necesidad o no de opciones coadyuvantes. Ej. Manejo Quirrgico

10. Determinacin de la duracin del tratamiento

Factores de Riesgo asociados a TBC-MDR

Ser contacto de paciente con TBC- MDR documentada o en tratamiento con frmacos de 2da. lnea. Tener alguna condicin de inunosupresin: - VIH/SIDA - Diabetes Mellitus, - Corticoterapia crnica - Otros: cncer, etc. Tener recada menor a 6 meses despus de egresar como curado con el esquema Uno o Dos. Tener TBC crnica multitratada. Ser Personal de Salud activo o cesante con menos de dos aos de cesanta. Ser estudiante de Ciencias de la Salud que realizan actividades en reas clnicas y/o laboratorio y/o salas de necropsia.

Factores de Riesgo asociados a TBC-MDR

Ser interno o ex-interno de algn centro penitenciario. Ser trabajador de un establecimiento penal. Ser contacto de paciente fallecido con tuberculosis en tratamiento. Haber recibido tratamiento previo particular y/o auto administrado. Haber abandonado algn tratamiento antituberculoso. Haber sido hospitalizado por mas de 15 das y por cualquier causa en los ltimos dos aos. Haber presentado alguna RAFA que oblig a modificar la dosis y/o a cambiar y/o a suprimir algn medicamento. Ser contacto de paciente que fracaso a algn tratamiento antituberculoso.

TBC-MDR
Son dos los factores de riesgo ms importantes: 1. Tratamiento incompleto, irregular, o inapropiado de TB activa. 2. Vivir en una comunidad con alta prevalencia de TB-MDR.

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DOTS-PLUS

ESTANDARIZADO EMPIRICO INDIVIDUALIZADO

ESQUEMA ESTANDARIZADO
E-Z-Km-Cpx-Ethio-CS-PAS
Es un esquema normatizado. Basado en la prevalencia de resistencia y en funcin del arsenal teraputico disponible. No se requiere disponer del resultado de la PS para su aplicacin. Dura por lo menos 18 meses. Se reajusta con el resultado de la PS.

ESQUEMA ESTANDARIZADO
INDICACIONES
Fracaso aL Esquema Uno o Dos sin disponer de la PS.

Sospecha de fracaso al esquema Uno o Dos.

TBC activa, con antecedente de 2 tratamientos previos y sin disponer de la PS. Contacto NT de TBC-MDR adquirida documentado.

ESQUEMA EMPIRICO
INDICACIONES
Contacto de TBC-MDR en tratamiento individualizado y sin disponer de la PS. Fracaso al tratamiento estandarizado y sin disponer de la PS. Abandono al tratamiento estandarizado y sin disponer de la PS. Antecedente de haber sido tratado con frmacos de 2da. Lnea.

ESQUEMA INDIVIDUALIZADO

Se disea segn el resultado de la PS

FARMACOS DE

FARMACOS DE

PRIMERA LNEA

SEGUNDA LNEA
Cicloserina

Isoniazida

INYEC TABLES

PAS Ethionamida Prothionamida

Kanamicina Rifampicina Pirazinamida Ciprofloxacina Ethambutol Ofloxacina Levofloxacina Moxifloxacino Estreptomicina Amikacina Capreomicina

Amoxicilina A.Clavulnico
Rifabutina Claritromicina

Clofazimina

CLASIFICACION CONVENCIONAL

MEDICAMENTOS DE PRIMERA LNEA MEDICAMENTOS DE SEGUNDA LNEA OTROS MEDICAMENTOS

CLASIFICACION CONVENCIONAL
PRIMERA LINEA

ISONIAZIDA RIFAMPICINA PIRAZINAMIDA ETAMBUTOL ESTREPTOMICINA

(H) (R) (Z) (E) (S)

CLASIFICACION CONVENCIONAL
SEGUNDA LINEA
Kanamicina Amikacina Capreomicina
( KM ) ( AMK ) ( CM )

Moxifloxacina

( MOXI )

Ethionamida
Prothionamida Cicloserina

( ETHIO )
(PROTHIO)

Ciprofloxacina ( CPX )

( CS )

Ofloxacina

( OFX )

Acido

para(PAS)

Aminosaliclico

CLASIFICACION CONVENCIONAL
OTROS MEDICAMENTOS

AMOXICILINA-AC. CLAVULANICO
CLARITROMICINA RIFABUTINA ISONIAZIDA EN ALTAS DOSIS

( AMX/CLV )
( CLR ) ( RFB ) ( H-AD )

CLASIFICACION PRCTICA

GRUPO I = GRUPO II = GRUPO III = GRUPO IV = GRUPO V =

Bactericidas Bactericidas

Orales de Primera Parenterales

Lnea

Bactericidas Orales de Segunda

Lnea

Bacteriostticos Orales de Segunda Lnea Frmacos con Actividad In Vitro, pero con Evidencia Insuficiente en Seres Humanos o Frmacos con Eficacia Cuestionable por Probable Resistencia Cruzada .

GRUPO I
BACTERICIDAS ORALES DE PRIMERA LINEA

ISONIAZIDA

(H)

RIFAMPICINA
ETAMBUTOL PIRAZINAMIDA

(R)
(E) (Z)

GRUPO II
BACTERICIDAS PARENTERALES
AMINOGLICOSIDOS

ESTREPTOMICINA KANAMICINA AMIKACINA

(S) ( KM ) ( AMK )

POLIPEPTIDOS

CAPREOMICINA

( CM )

GRUPO III
BACTERICIDAS ORALES DE SEGUNDA LINEA
FLUORQUINOLONAS

CIPROFLOXACINA
OFLOXACINA LEVOFLOXACINA

( CPX )
( OFX ) ( LFX )

MOXIFLOXACINA

( MOXI )

GRUPO IV
BACTERIOSTATICOS ORALES DE SEGUNDA LINEA

ETHIONAMIDA PROTHIONAMIDA CICLOSERINA ACIDO p-AMINOSALICILICO

( ETHIO ) ( PROTHIO ) ( CS ) ( PAS )

GRUPO V
Frmacos Con Actividad In Vitro, Pero Con Evidencia Insuficiente En Seres Humanos o Frmacos Con Eficacia Cuestionable Por Probable Resistencia Cruzada

AMOXICILINA/CLAVULANICO CLARITROMICINA RIFABUTINA ISONIAZIDA EN ALTAS DOSIS

(AMX/CLV) ( CLR ) ( RFB ) ( H-AD )

DISEO DE UN ESQUEMA DE RETRATAMIENTO DOTS-PLUS

DISEO DE UN ESQUEMA DE RETRATAMIENTO DOTS-PLUS

PRINCIPIOS
o

o
o o o o

Incluir mnimo 5 medicamentos. Nunca agregar un slo frmaco. Indicar las dosis mximas de cada medicamento. Incluir frmacos de 1ra. Lnea si se considera o se confirma que an son sensibles Incluir siempre una quinolona y un inyectable (aminoglicsido o capreomicina) No incluir frmacos con resistencia documentada Duracin del tratamiento: Del inyectable: hasta tener 6 cultivos BK (-) mensuales consecutivos De todo el tratamiento : hasta tener de 18 a 24 cultivos BK (-) post-conversin

DISEO DE UN ESQUEMA DE RETRATAMIENTO DOTS-PLUS

PRINCIPIOS

Ante la sospecha de resistencia o de amplificacin de resistencia de algn medicamento, se deber:

Reemplazarlo por otro

medicamento del mismo grupo que se considere sea sensible.

Mantenerlo dentro del esquema hasta disponer del resultado de la Prueba de Sensibilidad, si no es posible reemplazarlo.

DISEO SECUENCIAL DE UN ESQUEMA DE RETRATAMIENTO DOTS-PLUS

Primera lnea

H R Z E

Utilizarlos siempre que sea posible.

Prescribir las dosis mximas.

DISEO SECUENCIAL DE UN ESQUEMA DE RETRATAMIENTO DOTS-PLUS

Incluirlo siempre en

Primera lnea

el esquema.
En lo posible,

H R

Parenteral

Z
E

KM
CM AMK

incluir slo un frmaco parenteral en el esquema.

Duracin:

6 cultivos BK (-) consecutivos postconversin.

DISEO SECUENCIAL DE UN ESQUEMA DE RETRATAMIENTO DOTS-PLUS

Primera lnea

H R

Parenteral

Quinolona

Z
E

KM
CM

Cpx
Ofx

Incluirla siempre en el esquema.

AMK Lfx

Moxi

DISEO SECUENCIAL DE UN ESQUEMA DE RETRATAMIENTO DOTS-PLUS

Primera lnea

H R

Parenteral

Quinolona

Z
E

KM
CM AMK

Cpx
Ofx Lfx

Bacteriosttico

CS PAS

Moxi

Ethio
Prothio

DISEO SECUENCIAL DE UN ESQUEMA DE RETRATAMIENTO DOTS-PLUS

Primera lnea

Parenteral

R
Z E

S KM CM AMK

Quinolona

Cpx Ofx Lfx Moxi

Bacteriostticos

CS
PAS Ethio Prothio

OTROS

Amx/Clv CLR RFB H-AD

METODOS DIAGNOSTICOS

METODOS DE CULTIVO CONVENCIONALES (Lentos)

- Lowenstein Jensen y Ogawa - Deteccin (24 das) - Susceptibilidad a drogas (60 90 das) - Barato pero lento haciendo que el paciente propague la enfermedad.

NUEVOS MTODOS DE CULTIVO (RPIDOS)

Reaccin en cadena de la Polimeraza (PCR ) 1-2 Das. Alta sensibilidad si es BK posistivo. y Observacin Microscpica Directa y Susceptibilidad (MODS) (deteccin: 7 das) Microwell Alamar Blue (MABA) da validez al MODS suceptibilidad a drogas (5 6 das) rpido barato. BACTEC 460: Usado como cultivo.(15 a 20 das) antibiograma sin necesidad de subcultivo. Partculas nucleares. Costoso.

- MGITS: Oxido reduccin fluorescencia Rpido (10 das), sensible 95% Muy costoso.

con

CULTIVO MODS
(Mtodo de observacin microscpica directa y suceptibilidad) Placa con 24 pozos - Sensible, especfico y muy rpido - Sencillo y econmico - Puede ser usado al mismo tiempo para evaluar la sensibilidad antibitica MDR (10 das) y deteccin del BK (7 das)

800 ul de esputo se inoculaba en el medio cultivo lquido Broks 7H9 para el anlisis MODS en los 24 pozos.

Visualizacin microscpica del Cultivo MODS despus de la incubacin en 10 - 5 - 5 - 9 das para visualizar los cordones caractersticos de las Colonias del MTB.

MODS.
- Pequeas caractersticas de colonias de TBC pueden ser vistas con un microscopio semanas antes de que sean visibles a simple vista. - TBC crece ms rpido en caldo liquido que en agar slido.

MODS
- Permite mejorar el diagnstico de la TBC Pulmonar y de la TBC MDR en forma rpida (710das) sensible, especfico y barato.

NO OLVIDAR!!
DETRS DE UN NIO CON TUBERCULOSIS HAY UN ADULTO QUE LO CONTAGIO
( PROTEGELO!! )

 MUCHAS GRACIAS !