M a l d o n a d o j i m e n e z a l b a Ra q u e l R i c a o s a n t o s ke v i n a s i e l Lu g o p a t i o d i a n a ka re n Pr i e g o m o c t e z u m a o m e g a

Trastornos monognicos y diagnostico de enfermedades genticas.

Arquitectura gentica humana

Menos del %& del genoma 'umano codifica prote(nas# )a* %+,+++"%-,+++ genes que codifican mas de .++,+++ prote(nas# Resto del genoma 'umano/ 0secuencias repetitivas misteriosas# Formas de
variacin mas frecuente del A ! "Polimorfismos de un solo nucleotido# "$ariaciones en el numero de copias#

Conceptos bsicos
1enmica/ an2lisis de todos los genes del genoma * sus interacciones# 3pigenetica/ estudio de los cambios 'ereditarios en la e4presin gen5tica que no se ceben a alteraciones en la secuencia de A !/ 1emelos 'omocigotos 6variacin de fenotipos7# Proteogen5tica/ es el estudio a gran escala de las prote(nas, en particular de su estructura * funcin

 8ntron/ 9ecuencia no codificante de un gen# 34on/ Fragmento de un R!A mensajero que sobrevive al proceso de ensamblaje para formar parte del R!A mensajero maduro# 1enes del5teros/ aquellos que est2n sometidos a procesos de:mutacin o reorganizacin que les provocan alteraciones en la e4presin fenot(pica#

Micro ARN

entro de esta clase de genes, uno de los m2s recientemente descubiertos son los que codifican mol5culas de AR! pequeas, los denominados micro"AR! 6miAR!7#

!o codifica prote(nas 8n'ibe la e4presin de genes

9e codifica en n;cleo 9ale por la prote(na de e4portacin 3l pre"miAR! se corta 6 8<3R7 9e estira a el miAR! maduro 9e incorpora complejo silenciador Repression de traduccion o Rotura de 6R89<7 AR!m

Genes y enfermedad humana

La frecuencia a lo largo de la vida de enfermedades gen5ticas se estima en >?+ por .#+++
=rastornos cromosmicos#

os os s n or ad ne o t as ion acio nic r ; s = ac t o u l n re m ge ect s n n ef i o o c e u n pl d co am

m =ra u s co lti tor m g5 no pl ni s ej co os s #

Trastornos re acionados con mutaciones de un gen !nico con efectos amp ios.
Mu* penetrantes 6producen la enfermedad7

Mutaciones monog5nicas

Patrn de 'erencia mendeliana

Trastornos cromosmicos.
Alteraciones num5ricas o estructurales de los autosomas o cromosomas se4uales

3levada penetrancia#

8nfrecuentes

Trastornos mu tignicos comp e"os.

Ma*or frecuencia

Aterosclerosis, diabetes mellitus, )=A * enfermedades autoinmunitari as#

8ntervienen factores ambientales 6Multfactoriale s7

 La mutacin se define como un cambio permanente del A !# Las mutaciones que se originan en las c5lulas somaticas no son causa de enfermedades 'ereditarias pero si tienen importancia en la aparicin de neoplasias * malformaciones cong5nitas# elecciones inserciones, sustituciones

Mutaciones

Mutaciones puntua es dentro de secuencias codificantes.

Modificacin de un triplete de bases# 9ustitucin de un amino2cido por otro en el producto g5nico#
Mutaciones de sentido errneo 0conservadora@
Pocos cambios en la funcin de la prote(na

Mutaciones de sentido errneo 0no conservadora@

Amino2cido mu* distinto

Anemia drepanocitica/ afecta a la cadena de la A" globina de la 'emoglobina <=A 62cido glut2mico7 por <A< 6valina7

 =erminacin prematura de la traduccin# B =alasemia, p5ptido corto que se degrada con rapidez#

<odn de terminacin

Mutaciones dentro de secuencias no codificantes.

!o afectan a los e4ones Las mutaciones o deleciones puntuales que afectan a estas secuencias reguladoras pueden interferir con la unin de los factores de transcripcin * condicionar as( una reduccin mu* importante o incluso la ausencia completa de la transcripcin#CAnemias 'ereditariasD
Fracaso de la formacin de AR!m#
8nterferencia con el procesamiento normal de los transcritos de AR!m iniciales * condiciona un fracaso en la formacin del AR!m maduro#

#e ecciones e inserciones
Provocan alteraciones en la pauta de lectura de la cadena de A !E por eso se llaman mutaciones de la pauta de lectura
9i el n;mero de pares de bases afectado es tres o m;ltiplo de este n;mero, no se mantiene la pauta de lectura

9e sintetiza una prote(na anormal que carece de uno o m2s amino2cidos o que contiene alguno en e4ceso#

Mutaciones de repeticiones de trinuc etidos.

9e caracterizan por la amplificacin de una secuencia de tres nucletidos# Aunque la secuencia espec(fica de nucletidos que se amplifica es distinta en diversas enfermedades, casi todas las secuencias afectadas comparten los nucletidos guanina 617 * citosina 6<7#
9(ndrome de F fr2gil/ 1en retraso mental 6FMR.7 %-+ * G#+++ repeticiones en t2ndem de la secuencia <11

Trastornos mende ianos

=odos son consecuencia de mutaciones de genes ;nicos con efectos e4tensos
9e estima que todos los individuos portan entre cinco * oc'o genes delet5reos# La ma*or parte son recesivos * no determinan por ello efectos fenot(picos graves Hn I+&"I-& de estas mutaciones son familiares * el resto son mutaciones de nueva aparicin, adquiridas de novo por el individuo afectado#

Algunas mutaciones autosmicas determinan una e4presin parcial en el 'eterocigoto * e4presin completa en el 'omocigoto#

Aunque la e4presin g5nica * los rasgos mendelianos suelen describirse como dominantes o recesivos, en algunos casos los dos alelos de un par de genes contribu*en al fenotipo, proceso llamado codominancia # La histocompatibilidad y los antgenos de los grupos sanguneos.
Hn solo gen mutante puede ocasionar muc'os efectos fi nales, lo que se llama pleiotropismo; por el contrario, las mutaciones en diversos loci gen5ticos pueden dar lugar al mismo rasgo (heterogeneidad gentica). La anemia drepanoc(tica es un ejemplo de pleiotropismo#

Trastornos autosmicos dominantes

9e manifiestan en estado 'eterocigoto, de forma que al menos un progenitor del caso (ndice suele estar afectado 9e afectan tanto varones como mujeres * ambos pueden transmitir el cuadro

<uando una persona afectada se casa con una no afectada, todos los 'ijos tienen una probabilidad del -+& de sufrir la enfermedad#

<aracter(sticas

3n todos los trastornos autosmicos dominantes, alg;n porcentaje de los pacientes no tienen padres afectados# Cmutaciones de novoD

3n muc'os cuadros, la edad de aparicin se retrasaE los s(ntomas* signos pueden no aparecer 'asta la edad adulta

Las caracter(sticas cl(nicas se pueden modificar mediante variaciones de la penetrancia * e4presividad# Algunos individuos 'eredan el gen mutante, pero su fenotipo es normal# 3sto se llama penetrancia incompleta#

Trastornos autosmicos recesi$os

Representan el grupo m2s amplio de trastornos mendelianos# <omo los trastornos autosmicos recesivos slo se producen cuando mutan los dos alelos de un locus gen5tico determinado, estos procesos se caracterizan por/
%7 los descendientes tienen una probabilidad del %-& de presentar el rasgo 6es decir, el riesgo de reaparicin es del %-& en cada embarazo7 J7 si el gen mutante aparece con baja frecuencia en la poblacin, e4iste una elevada probabilidad de que el individuo afectado 6probando7 sea procedente de un matrimonio

.7 el rasgo no suele afectar a los padres del individuo afectado, aunque los 'ermanos pueden sufrir la enfermedad

<aracter(sticas
La e4presin del defecto suele ser m2s uniforme que en los dominantes# La enfermedad 3s frecuente la comienza en penetrancia fases precoces completa# de la vida#

Los trastornos autosmicos recesivos inclu*en casi todos los errores cong5nitos del metabolismo

Trastornos igados a %
=odos los trastornos ligados al se4o se relacionan con el cromosoma F * casi todos son Hn varn afectado recesivos#
no transmite el trastorno a sus descendientes varones, pero todas sus 'ijas son portadoras#

Los 'ijos varones de mujeres 'eterocigticas tienen una probabilidad del -+& de recibir el gen mutante#

La mujer 'eterocigtica no suele e4presar las alteraciones fenot(picas francas, porque e4iste un alelo par normal#

Lo m2s frecuente es que el alelo normal est5 inactivado slo en algunas de las c5lulas * que la mujer 'eterocigota e4prese el trastorno de forma parcial Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). =ransmitida en el cromosoma F, la deficiencia de esta enzima, que predispone a la 'emlisis de los eritrocitos en pacientes tratados con algunos tipos df2rmacos 6se e4presa fundamentalmente en los varones# 3n la mujer, un porcentaje de los eritrocitos puede proceder de c5lulas medulares con inactivacin del alelo normal# 3stos eritrocitos muestran el mismo riesgo de sufrir 'emlisis que los eritrocitos del varn 'emicigoto#

&A'(' M)*(C+*AR(' , &-).+/M-CA' #( *)' TRA'T)RN)' M)N)G0N-C)' 1M(N#(*-AN)'2

Los trastornos mendelianos se deben a alteraciones de un solo gen# 3l defecto gen5tico puede condicionar la formacin de una prote(na anormal o una reduccin en la fabricacin del producto del gen#

 Los mecanismos implicados en los trastornos monog5nicos se clasifican en cuatro grupos/

de s o ect ores f e %7 d recept los de la y los na de a r s mb me istema orte s sp n a r t
J7 a lter acio d est e la nes ru fun ctura c an c , tida i n o pro d ten de la enz im as no s tica s

s ne cio an ta min mu ter es G7 de cion tes e c n !u rea cue a re te s inf fren aco m fr

. en 7 de z im fe t ctos co ns sus icos ec y ue nc ias

#efectos en3imticos y sus consecuencias

Las mutaciones pueden determinar la s(ntesis de una enzima defectuosa con una menor actividad o una cantidad reducida de una enzima normal# 3n ambos casos se produce un bloqueo metablico con/

Acumulacin del sustratoE 1alactosemia/ eficiencia degalactosa"." fosfato uridiltransferasaK la acumulacin de galactosa

Lloqueo metablico con reduccin del producto final/ deficiencia de melanina se puede deber a una ausencia de tirosinasa

8ncapacidad de inactivar un sustrato lesivo para los tejidos/ eficiencia de M. N antitripsina no consiguen inactivar la elastasa que destru*e la elastina de las paredes de los alv5olos Ken un enfisema pulmonar

#efectos en os receptores y sistemas de transporte

Muc'as sustancias con actividad biolgica tienen que ser transportadas de forma activa a trav5s de la membrana celular# 3ste transporte se suele realizar por uno de dos mecanismos/ endocitosis mediada por receptor o una prote(na de Hn defecto gen5tico del sistema de transporte#
transporte mediado por receptor es la 'ipercolesterolemia familiar, en la que la reduccin de la s(ntesis o la funcin de los receptores de L L alteran el transporte de L L al interior de las c5lulas * provoca de forma secundaria un aumento de la s(ntesis de colesterol

A teraciones de a estructura4 funcin o cantidad de prote5nas no en3imticas

Las 'emoglobinopat(as, entre las cuales se inclu*e la drepanocitosis, se caracterizan todas por defectos en la estructura de la mol5cula de globina * son los mejores ejemplos dentro de este grupo#

Reacciones ad$ersas frente a frmacos determinadas genticamente

Algunas deficiencias enzim2ticas de origen gen5tico slo se ponen de manifiesto cuando el individuo afectado se e4pone a ciertos f2rmacos# 3ste campo especial de la gen5tica, llamado farmacogentica

3l ejemplo cl2sico de lesin secundaria a f2rmacos en pacientes con una susceptibilidad gen5tica es la deficiencia de la enzima 1>P # 3n condiciones normales, la deficiencia de glucosa">" fosfato des'idrogenasa 61>P 7 no determina enfermedad, pero cuando se administra, por ejemplo,