TRATAMENTO DA PSORASE COM AGENTES BIOLGICOS: PARA ALM DOS INIBIDORES DO TNF O PRESENTE E O FUTURO

Autores: Sandrina Carvalho1, Tiago Torres2, Manuela Selores3 Revista SPDV 70(3) 2012 Franciele Dieckmann , Fernando Jardim, Mariana Flores e Sabrina Puerari

Introduo
A psorase uma doena inflamatria crnica multissistmica imuno-mediada, de base gentica, afetando cerca de 1 a 2% da populao caucasiana, com grande impacto na qualidade de vida dos doentes.
Manifestaes clnicas so predominantemente cutneas e articulares, e frequentemente associada a mltiplas comorbilidades como:

Patologia psiquitrica

Obesidade

Diabetes mellitus

Hipertenso arterial

Doena de Crohn

Dislipidemia

Introduo
A principal caracterstica histolgica da psorase consiste na hiperplasia da epiderme, sendo os primeiros tratamentos da psorase moderada a grave com frmacos (metotrexato e aminopterina) que inibem a hiperproliferao dos queratincitos. A eficcia demonstrada pela protena de fuso DAB389 IL-2 com ao seletiva sobre as clulas portadoras dos receptores da interleucina (neste caso as clulas T e no os queratincitos) que levou adoo do conceito de doena imuno-mediada, em que os queratincitos so ativados pelas clulas T.

Com o conhecimento mais aprofundado sobre a patognese da psorase foi possvel o desenvolvimento de novos frmacos

Introduo
elevada eficcia no tratamento da psorase em placas moderada a grave

um perfil de segurana favorvel

Produzidos atravs do uso de biotecnologia recombinante

uma boa tolerabilidade

Introduo
Atualmente esto disponveis dois grupos de agentes biolgicos que diferem no seu mecanismo de ao: os moduladores de citoquinas.

Moduladores de clulas T

Anti-IL-12/23p40: ustekinumab

Anti-TNF-: adalimumab

Golimumab

Etanercept

Infliximab

Introduo
Apenas 4 moduladores de citoquinas (adalimumab,etanercept, infliximab e ustekinumab) esto aprovados pela European Medicines Agency (EMA) para o tratamento da psorase em placas moderada a grave; de salientar que o golimumab (Simponi) apenas recebeu aprovao para o tratamento da artrite psoritica em adultos; O alefacept (Amevive) no comercializado na Europa mas est aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento da psorase em placas moderada a grave desde 2003; O efalizumab (Raptiva) foi retirado do mercado em 2009 aps a notificao de trs casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva;

Objetivo
Apesar do significativo avano teraputico que representam os agentes biolgicos, o objetivo encontrar um agente biolgico que seja aprovado para o tratamento da psorase que tenha uma boa eficcia e um bom perfil de segurana.

FISIOPATOGENIA DA PSORASE

ANTICORPOS ANTI-IL-12/23P40

Ustekinumab (Stelara Janssen-Cilag)

O ustekinumab foi aprovado pela EMA em 2009 para o tratamento da psorase em placas moderada a grave em adultos. administrado por via subcutnea numa dose de 45mg (ou 90mg se peso corporal> 100kg) semana 0, 4 e posteriormente de 12 em 12 semanas. A teraputica dever ser interrompida caso no se atinja uma resposta adequada s 28 semanas.
Trs ensaios clnicos de fase III, Krueger et al.33, PHOENIX 134 e PHOENIX 235, demonstraram a eficcia do ustekinumab no tratamento da psorase. A melhoria clnica foi notada por volta da segunda semana com resposta mxima s 20-24 semanas. Nestes ensaios observou-se que cerca de 67% e 72% dos doentes atingem uma melhoria de 75% em 12 semanas, quando tratados com 45 ou 90mg, respectivamente.

Ustekinumab (Stelara Janssen-Cilag)

A taxa de resposta foi mantida com a continuao do tratamento s 76 semanas. Por outro lado, a recidiva ocorreu em mdia aps 15 semanas da suspenso teraputica, sem risco de efeito rebound (agravamento superior ao PASI inicial da doena), podendo o tratamento ser reiniciado sem aparente perda da eficcia. de salientar que a relao dose/eficcia do ustekinumab no linear, uma vez que a resposta dosagem de 90mg foi apenas moderadamente superior dosagem de 45mg.
O estudo ACCEPT36, o primeiro ensaio clnico de fase III head-to-head com outro agente biolgico, envolvendo 903 doentes, demonstrou uma maior eficcia do ustekinumab relativamente ao etanercept no tratamento da psorase em placas. Cerca de 68% e 74% dos doentes tratados, respectivamente, com 45 e 90mg atingiram um PASI 75 s 12 semanas contra 57% dos doentes que receberam 50mg bissemanais de etanercept (P=0.01 e P <0.001, respectivamente).

Ustekinumab (Stelara Janssen-Cilag)

O ustekinumab apresenta um bom perfil de segurana com uma incidncia de efeitos laterais sobreponvel do grupo placebo.
Os efeitos adversos mais frequentemente observados incluem: infeces das vias areas superiores, artralgias, tosse e cefaleias.

As reaes no local da injeo so incomuns (1-5%). O aparecimento de anticorpos anti-ustekinumab ocorre em cerca de 5% dos doentes, por vezes com perda da resposta teraputica. Apesar de no terem sido reportados casos de tuberculose, plausvel que a diminuio da libertao de TNF- induzida pelos anticorpos anti-IL12/IL23 aumente o risco de reactivao da tuberculose latente. Bem tolerado em doentes com esclerose mltipla;

At ao momento, no foi demonstrado o aumento do risco de doenas neoplsicas em doentes tratados com ustekinumab;

Ustekinumab (Stelara Janssen-Cilag)

Contudo, numa recente metanlise realizada por Tzellos et al46, avaliando os doentes com psorase moderada a grave tratados com agentes anti-IL12/23p40 (ustekinumab e briakinumab) e utilizando um mtodo estatstico diferente do utilizado por Ryan et al45 foi demonstrado um aumento estatisticamente significativo deste risco (OR=4.23, 95%, Cl: 1.07-16.75, P=0.04).
A semivida do ustekinumab de 21 dias, sendo necessrio interromper o tratamento 12 semanas antes de uma cirurgia maior. Por medida de precauo, o ustekinumab est contra-indicado na gravidez e no aleitamento.

ANTICORPOS ANTI-IL-23P19
Os anticorpos anti-IL-23p19 inibem a diferenciao das clulas T em clulas Th17, ligando-se subunidade p19 exclusiva da IL-23, permitindo uma imunossupresso mais especfica que os anticorpos anti-IL-12/23p40, uma vez que a via IL-12/Th1 no bloqueada.

SCH 900222

CNTO1959

LY 2525623

ANTICORPOS ANTI-IL-17
Os anticorpos anti-IL-17 inibem a IL-17 produzida pelas clulas Th17 ou o seu receptor. Existem duas isoformas da IL-17 que podem ser libertadas sob a forma de homodmeros (IL-17A e IL-17F) ou heterodmeros (IL17A/F). As 3 citoquinas desempenham as mesmas funes e ligam-se ao mesmo receptor. Os agentes biolgicos que neutralizam a IL-17 so especficos para a isoforma IL-17A. Foi demonstrado em modelos animais que a IL-17F pode compensar a falta da IL-17A61.

secukinumab

ixekizumab

brodalumab

ANTICORPOS ANTI-IL-22
O anticorpo monoclonal neutraliza a IL-22 produzida pelas clulas Th17 e Th22. A IL-22 encontra-se elevada na psorase e tem um papel importante na hiperproliferao epidrmica. Aguardam-se os resultados de um estudo de fase I (n=76), completado em Junho de 2010, que avaliou a eficcia e a segurana do fezakinumab (por via subcutnea ou endovenosa semana 0, 2, 4 e 6) no tratamento da psorase moderada a grave. No entanto, a Pfizer suspendeu um estudo de fase I (n=48) em Maro de 2011 por eficcia limitada do fezakinumab em dose nica por via subcutnea no tratamento da psorase.

fezakinumab

Concluses
O melhor conhecimento sobre a patogenia da psorase permitiu o desenvolvimento de novos agentes biolgicos mais seletivos e especficos na inibio das vias inflamatrias envolvidas na induo e manuteno da doena. Devido natureza dos ensaios clnicos desenvolvidos, provvel que alguns dos frmacos anteriormente enunciados nunca venham a ser comercializados por questes de segurana, ineficcia e/ou custos. Infelizmente nenhum dos frmacos em estudo levanta a hiptese de uma possvel cura para a psorase. Tal como os biolgicos mais antigos, os agentes mais recentes promovem uma supresso da atividade da doena com recorrncia da mesma aps a suspenso teraputica.

Concluses
No entanto, a utilizao de biolgicos mais especficos poder ser vantajosa, uma vez que permitir uma imunossupresso mais seletiva com consequente diminuio dos efeitos secundrios associado a uma imunossupresso alargada.