ANTINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS

AINES

RESEA HISTORICA
1829: Salicilina 1860: Kolbe. Acido saliclico 1875: Hoffmann: Acido acetilsaliclico 1949: Fenilbutazona 1963: Indometacina 1971: Sir John Vane 1998: Cox-2 : Celecoxib 1999: Rofecoxib 2002: COX-3

AINES
Grupo farmacolgico cidos: No cidos: Salicilatos..................... cido acetilsaliclico (AAS) Sulfoanilidas.......................................... Nimesulida Enlicos: Alcanonas............................................ Nabumetona Pirazolidindionas................. Fenilbutazona Oxicams..................................... Piroxicam y meloxicam Actico: Indolactico.......................... Indometacina Pirrolactico.............................. Ketorolaco Fenilactico............................. Diclofenaco Piranoindoactico....................... Etodolaco Propinico............................ Naproxeno, ibuprofeno Antranlico.................................. cido mefenmico Nicotnico................................................. Clonixina Frmaco prototipo Grupo farmacolgico prototipo Frmaco

COXIB Celecoxib (Inhibidores selectivos de COX-2) Parecoxib Lumiracoxib Etoricoxib

AINES
Son un conjunto de acidos orgnicos con alta afinidad por proteinas plasmticas y con propiedades analgsicas y antinflamatorias
Se clasifican por su estructura qumica aunque es ms til su clasificacin segn su tiempo de vida media o su selectividad para inhibir a la cicloxigenasa 1 y 2

AINES
El cido araquidnico no existe en forma libre en el interior de las clulas, pero normalmente est esterificado en los fosfolpidos de membrana.
Su liberacin desde los depsitos celulares de lpidos depende de la accin de acilhidrolasas y en particular fosfolipasa A2

VIA DE LA CICLOOXIGENASA
La sntesis de prostaglandinas ocurre en forma gradual por un complejo de enzimas microsmicas. En esta va de sntesis, la primera enzima es la endoperxido de prostaglandina, llamada tambin ciclooxigenasa. Existen 2 isoformas de la enzima que son reconocidas por sus iniciales COX-1, COX2. La COX-1 se expresa en forma constitutiva casi en todas las clulas y presenta gran ubicuidad La COX2 no aparece en forma constitutiva en las clulas (salvo cerebro, prstata), pero puede ser inducida por citocinas, factores de crecimiento y endotoxinas (rpida, transitoria).

VIA DE LA LIPOOXIGENASA
La 5-lipooxigenasa constituye una de las enzimas ms importantes de este grupo, pues a partir de ellas se sintetizan los leucotrienos.

En el proceso inflamatorio las prostaglandinas vasodilatan y potencian el edema al incrementar la permeabilidad vascular. El tromboxano y los leucotrienos C4, D4 y E4 favorecen la vasoconstriccin. Los leucotrienos C4, D4 y E4 incrementan la permeabilidad vascular.

Cada isoenzima juega un rol diferente y la inhibicin de cada una de ellas tiene consecuencias que no son idnticas: La inhibicin de COX-1 producir una disminucin de PGs que participan en la homeostasis, la de la COX-2 no deba provocar sino una disminucin de las PGs producidas en situaciones de inflamacin. Hiptesis: la toxicidad asociada a AINES se debe a la inhibicin de la forma constitutiva de COX en los tejidos normales, mientras los beneficios teraputicos derivan de la inhibicin de la enzima inducible, COX2, en el sitio de inflamacin

Los AINES comercialmente disponibles para uso clnico inhiben tanto la COX- 1 como la COX-2. In vitro, existen diferencias importantes en el poder inhibidor de los AINES sobre cada una de las isoenzimas La aspirina, indometacina y piroxicam, son inhibidores ms potentes de COX-1 que de COX-2 El diclofenaco y el ibuprofeno tendran efectos equivalente sobre las dos enzimas La nabumetona o nimesulida tendran un efecto inhibidor ms potente sobre COX-2. Recientemente se han desarrollado inhibidores mucho ms selectivos de COX-2, prcticamente sin efecto sobre COX-1, los cuales han demostrado poseer efectos antiinflamatorios con muy buena tolerancia gstrica. Celecoxib, rofecoxib

AINES
ACCIONES FARMACOLGICAS
Accin analgsica

Accin antitrmica
Accin antiinflamatoria Accin antiagregante plaquetaria Accin uricosrica

AINES
Accin analgsica
Alivian el dolor asociado a la inflamacin o a la lesin de un tejido al disminuir la produccin de prostanoides que sensibilizan los nociceptores a mediadores como la bradicinina. Son eficaces en dolores de intensidad leve o moderada. En combinacin con opioides alivian el dolor postoperatorio y pueden reducir su dosis.

AINES
Accin antitrmica
Tienen efecto antipirtico por inhibicin de la produccin de prostaglandinas en el hipotlamo e interferencia y los mecanismos de regulacin de la temperatura. Efecto antipirtico adicional por mecanismos desconocidos

AINES
Accin antiinflamatoria Reducen los componentes de la respuesta inflamatoria en los que los productos de la COX desempean un papel importante como es: la vasodilatacin, el edema y el dolor. Todos son analgsicos y antipirticos, algunos (indometacina, piroxicam) son muy antiinflamatorios, la mayora son moderamente antiinflamatorios (ibuprofeno, nabumetona)

AINES
Accin antiagregante plaquetaria
Tiene especial inters en el caso del AAS por su efecto inhibidor irreversible de la COX de las plaquetas. Es de utilidad en la prevencin de accidentes tromboemblicos coronarios y cerebrales.

AINES
Accin uricosrica
Es consecuencia de la inhibicin del transporte de cido rico desde la luz del tbulo renal hasta el espacio intersticial. Slo se aprecia con algunos AINEs a dosis altas, como la fenilbutazona, sulfinpirazona o los salicilatos

AINES
MECANISMO DE ACCION: Todos sus efectos se relacionan con la inhibicin de la ciclooxigenasa (COX) y con ello la inhibicin de la produccin de prostaglandinas. El AAS es el nico que produce una inhibicin irreversible de la COX-1.

El efecto antiinflamatorio est claramente relacionado con la inhibicin de la COX-2 y muchos de los efectos indeseables con la inhibicin de la COX-1.

AINES
EFECTOS ADVERSOS Gastrointestinales Renales Reacciones de hipersensibilidad Alteraciones hepticas Incremento del riesgo cardiovascular

AINES
EFECTOS ADVERSOS

Gastrointestinales
Frecuentes los efectos menores: pirosis, dispepsia, gastritis, dolor. Ms graves las lceras y la hemorragia digestiva. La aspirina y la indometacina son los ms ulcerognicos .

La profilaxis de los individuos de alto riesgo se hace con un anlogo de la PGE2 (misoprostol) y con un inhibidor de la bomba de protones (omeprazol) o un bloqueador H2 (cimetidina).

Mecanismos Protectores de la Mucosa Gastrica

Acido y pepsina Luz gstrica pH: 2

HCI Capa mucosa

HCI

Efectos de las
HCO3 HCO3 - HCO3 HCO3 -

Prostaglandinas
Espesor de la capa mucosa Gradiente de pH Secrecin de Bicarbonato Flujo sanguneo de la mucosa

Epitelio gstrico
pH 7

Glndula gstrica

Adaptado de Collins, 1990

COX-1 de la Mucosa
(-)

AINEs Ulceras GI

PGE2 y PGI2

Proteccin de la Mucosa

Sangrado y Perforacin

AINES
EFECTOS ADVERSOS Renales Reduccin de la funcin renal. Retencin de agua, sodio y potasio. Toxicidad renal crnica Reacciones de hipersensibilidad Reacciones cutneas leves (erupciones, urticaria, fotosensibilidad). Reacciones cutneas graves- eritema multiforme, dermatitis exfoliativa,sndrome de Stevens-Johnson y necrlisis epidrmica txica Angiodema y shock anafilctico Rinorrea, vasodilatacin facial y asma bronquial

Prostaglandinas renales
2

Mejoran el flujo sanguneo renal Favorecen la excrecin de sal y agua

AINEs: Pueden provocar insuficiencia renal Retencin de agua y sal: EDEMAS

AINES
Reacciones hematolgicas:
Agranulocitosis con pirazolonas (fenilbutazona) Anemia aplsica con pirazolonas, indometacina y diclofenaco Anemia hemoltica con cido mefenmico y en menor grado con AAS o ibuprofeno.

AINES
Alteraciones hepticas

Incremento del riesgo cardiovascular

Con los inhibidores selectivos de COX-2

AINES
Recomendaciones sobre el uso de COXIB (2005)
Contraindicados en pacientes con patologa coronaria isqumica o cerebrovascular y en pacientes con arteriopata perifrica. Usarlos con precaucin en pacientes con factores de riesgo de enfermedad coronaria (hipertensin, diabetes, hipercolesterolemia, tabaquismo). Etoricoxib est contraindicado en pacientes hipertensos.

Prescribir la dosis mas baja durante el periodo de tiempo ms breve posible

Alerta a las reacciones cutneas. Deben interrumpirse ante la primera manifestacin de reaccin cutnea adversa

COXIBS

ESPECIFICIDAD
INHIBEN LA COX-2 SIN INHIBIR LA COX-1 A DOSIS TERAPEUTICAS MXIMAS

Mecanismo de Accin de los AINEs

CO
Acido Araquidnico
2

COX-1 Constitutiva
Prostaglandinas

AINE
Rin

COX-2 X Inducible
Prostaglandinas

Proteccin de la mucosa gstrica

Hemostasis

Dolor y fiebre

Inflamacin

Adaptado de Wallace JL Am J Med 1999;107(suppl 6A):11S-17S; Vane JR et al Annu Rev Pharmacol Toxicol 1998;38:97-120; Fung HG et al Clin Ther 1999;21:1131-1157.

ESTRUCTURA, DISTRIBUCION Y REGULACION DE COX-1 y COX-2

Regul Predominant. constitutivo. acin Aumenta 2 a 4 veces por estmulo inflamatorio Expre Mayora de tejidos, sin particularmente plaquetas, Tisula estmago y rion r Predominant. inducible (10 a 20 veces). Constitutivo en ciertos rganos Inducido por estmulo inflamatorio y mitgenos en macrfagos/monocitos, sinoviocitos, condrocitos, fibroblastos, clulas endoteliales. Inducido por hormonas en los ovarios y membranas fetales. Constitutivo en el SNC, rion testculos, trquea.

INDICACIONES DE AINES
Enfermedades musculosquelticas Osteoartrosis Artropatas inflamatorias Injurias por deportes Dolor agudo o crnico Dismenorrea

FACTORES DE RIESGO PARA COMPLICACIONES GASTROINTESTINALES ALTAS INDUCIDAS POR AINES Historia de enfermedad sangrado GI o perforacin lcero-pptica,

Terapia corticosteroide concomitante Uso crnico y dosis altas de AINES Tto anticoagulante o coagulopata Pacientes > 60 aos Tabaquismo o abuso de alcohol

GRACIAS