MDULO II: BASES PARA LA COMPRESIN DE PATOLOGAS PREVALENTES

Especializacin en Farmacia Clnica y Atencin Farmacutica

Facultad de Qca., Bioqumica y Farmacia Universidad Nacional de San Luis

Manifestaciones clnicas y fisiopatologa de enfermedades del sistema respiratorio

Sntomas del paciente respiratorio. Insuficiencia respiratoria aguda y crnica. Fisiopatologa de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica, EPOC. Factores de riesgo. Etiopatogenia. Asma bronquial. Sntomas y signos de gravedad del asma. Edema agudo de pulmn. Insuficiencia respiratoria del recin nacido.

Vas respiratorias

La capa cartilaginosa que sustenta a la trquea y a los bronquios principales desaparece gradualmente y es reemplazada por haces entrecruzados de msculo liso, cuya contraccin y relajacin est inervada por el SNAutnomo (control del dimetro de vas areas y la resistencia consecuente al flujo de aire).

bronquiolo

arteria pulmonar

filamento muscular

vena pulmonar

red de capilares

alvolos pulmonares

R colinrgicos broncoconstriccin R beta2 adrenrgicos broncodilatacin

Proceso de respiracin
-

Ventilacin pulmonar: flujo del aire, de entrada y salida, entre atmsfera y alvolos pulmonares Difusin de oxgeno y dixido de carbono: entre alvolos y sangre Transporte de oxgeno y dixido de carbono: en sangre y lquidos corporales, pulmn-tejidos Regulacin de la ventilacin: quimiorreceptores y centro respiratorio en el bulbo

Funciones: - Proceso de respiracin - Mantenimiento del equilibrio cido-base - Mantenimiento de la P arterial - Funciones metablicas: sntesis Ang II, prostaglandinas

En el parnquima pulmonar se localizan: La circulacin bronquial, sangre arterial, lleva oxgeno y nutrientes a las vas areas. Mnima parte del GC. La circulacin pulmonar, interviene de manera directa en el intercambio de gases, presenta una estructura ramificada (arteria pulmonar, arteriolas, capilares, vnulas y venas pulmonares) similar a la del rbol traqueobronquial. Los capilares forman una densa red alrededor de cada unidad alveolar y proporciona un flujo capilar constante. Acta como un filtro mecnico y bacteriano, aportando nutrientes al parnquima pulmonar, y participa en una actividad endocrina (angiotensina, bradicinina, serotonina).

Circulacin pulmonar = irrigacin especfica funcional, forma red de capilares en paredes alveolares. Hematosis.
Es sistema de baja P y alto flujo GC VD = GC VI A > flujo < resistencia vasos pulmonares - distensibilidad pasiva de vasos de resistencia - apertura de vasos sang extra alveolares al expandirse el pulmn: reclutamiento de capilares en paredes alveolares (ejercicio).

El pulmn debe proporcionar una distribucin satisfactoria del aire inspirado y del flujo sanguneo pulmonar, para que los intercambios de O2 y CO2 en el pulmn y tejidos se produzcan con el menor gasto de energa

- Ventilacin pulmonar/min (V) - Perfusin (Q) Flujo sanguneo pulmonar = vol sistlico x frecuencia cardaca

Fibras elsticas se estiran al insuflarse los pulmones, tendencia a acortarse: tendencia al colapso del pulmn. - surfactante pulmonar (impide colapso y mantiene secos a los alvolos)

La integridad de la pleura es esencial para mantener expandidos los pulmones y para la mecnica ventilatoria Pulmn normal

Costillas

Espacio intrapleural Pleuras visceral y parietal Diafragma

Inspiracin: Entra aire

Espiracin: Sale aire

Diafragma contrado el volumen torcico aumenta

La inspiracin siempre es un movimiento activo

Diafragma relajado el vol. torcico disminuye La espiracin en general es un movimiento pasivo

Espiracin normal: Se relaja diafragma, retroceso elstico de pulmones. Ley de Boyle: P=1/V; en inspiracin aumenta vol. pulmonar, cae P, entra el aire

Difusin de capilar tisular a clula

Cuando la presin alveolar de oxgeno es menor a 70 mmHg se produce vasoconstriccin de los vasos arteriales pulmonares presentes en el rea hipxica y se evita la perfusin de unidades mal ventiladas, se restablece la relacin V/Q.
Este mecanismo tiene gran trascendencia clnica. Su correcto funcionamiento preserva al mximo la integridad funcional del intercambio gaseoso al derivar parte del flujo sanguneo a las reas mejor ventiladas.

Vol. exhalado con c/respiracin: 500 ml Espiraciones/min: 15 Ventilacin pulmonar (total): 7500 ml/min
Espacio muerto: 150 ml (no hay intercambio gaseoso) Aire nuevo que llega a los pulmones con c/mov respiratorio normal: 350 ml y se espira el mismo volumen.

Ventilacin alveolar: 5250 ml/min (cantidad de aire inspirado fresco, disponible para el intercambio gaseoso/min)

La funcionalidad del pulmn (dilatarse-retraerse) puede evaluarse mediante Volmenes y Capacidades pulmonares

Proceso de respiracin

Regulacin de la ventilacin: quimiorreceptores y bulbo

Quimiorreceptores perifricos

Regulacin de la Respiracin
Centro respiratorio

Insuficiencia Respiratoria
Trastorno funcional del aparato respiratorio que lleva a fallo en el intercambio pulmonar de gases ocasionado por alteraciones en:

ventilacin propiamente dicha difusin alvolo-capilar perfusin control de la respiracin

Hipoxia tisular (anoxia) Cianosis Se reduce la pO2 en sangre arterial (hipoxemia) (< 60 mmHg) VN: 90-100 5 mmHg y/o se eleva la pCO2 (hipercapnia) (> 50 mmHg) - en reposo y a nivel del mar- (VN: 40 5 mmHg)

Cules sern los mecanismos de compensacin que se ponen en marcha?

Hiperventilacin Broncodilatacin (+) Eritropoyesis

Regulador de la respuesta a oxgeno: Factor inducible por hipoxia (HIF) (Bull Cancer 2006; 93 (8) : E73-80).

ODDD: dominio de degradacin dependiente de oxgeno VHL: componente del complejo ubiquitina ligasa y posterior unin de prot. ubiquitina a residuos de lis de HIF

(BNIP3, gen de muerte)

Tres isoformas de HIF, HIF-1, HIF-2, HIF-3. La isoforma 2 est involucrada en la regulacin de EPO y del estrs oxidativo. Subunidad es regulada por oxgeno, la es constitutiva.
Bajo condiciones de normoxia: residuos conservados de prolina en el dominio central de degradacin oxgeno-dependiente de la proteina HIF se hidroxilan a travs de los productos proteicos contenidos en el dominio prolil-hidroxilasa (PHD). sto promueve unin con una protena del complejo ubiquitina ligasa, poliubiquitinacin y rpida degradacin. Un residuo conservado de asparragina en el dominio de transactivacin carboxilo-terminal de la protena HIF es hidroxilado en normoxia por un factor inhibitorio de HIF (FHI), as previene el reclutamiento de los coactivadores transcripcionales de la protena de unin p300/CREB y conduce a la represin transcripcional. Bajo hipoxia, el oxgeno est disminudo como sustrato esencial para la reaccin de hidroxilacin, y las protenas HIF no modificadas escapan a la degradacin, se heterodimerizan con HIF- y estimulan la transcripcin de los genes blancos.

La ubiquitina es una protena que marca a las protenas seleccionadas para su degradacin. Las protenas ubiquitinadas son degradadas proteolticamente en un proceso dependiente de ATP por un complejo multiproteico de 2000 kD denominado proteosoma 26S. Este complejo se encuentra tanto en el ncleo como en el citoplasma y consiste de al menos 20 tipos de subunidades y posee al menos cinco tipos diferentes de actividades de peptidasa que cortan despus de residuos bsicos, hidrofbicos o acdicos.

Los signos y sntomas de la hipoxemia en la IR pueden ubicarse en dos grupos:

1- Los que resultan del deterioro de la funcin de los centros vitales, SNC 2- Los que provienen de los mecanismos compensatorios

1- Trastornos en SNC: incoordinacin motora, somnolencia, disminucin de la capacidad intelectual, agitacin o agresividad, trastornos del juicio, delirio y finalmente coma. 2- Mecanismo compensatorio: (+) SNS taquicardia, vasoconstricc. perifrica, aumenta PA. Hiperventilacin. Si es hipoxemia crnica: poliglobulia Si cae mas pO2, bradicardia, depresin miocrdica, shock circulatorio (fracasaron mec. compensatorios). Cesa metabolismo aerbico, se libera cido lctico. Cianosis perifrica: piel, mucosa, lechos ungulares, orejas, mejillas (por vasoconstriccin y disminucin del flujo sanguneo)

Las manifestaciones clnicas de la hipercapnia dependen de la rapidez de su instauracin. Forma aguda: predominan los trastornos del SNC: desorientacin temporoespacial, somnolencia, obnubilacin, coma, e incluso, muerte (PCO2 alveolar 100-150 mmHg). Efecto similar a anestsico narcosis por dixido de carbono. Manifestaciones cardiovasculares variables, condicionadas por el grado de vasoconstriccin, secundaria a la activacin generalizada del sistema simptico, o de vasodilatacin, propia de los efectos locales de la acumulacin del CO2 (piel caliente y enrojecida).

La hipercapnia de evolucin crnica puede presentarse sin manifestaciones clnicas. Pueden manifestar cefaleas y somnolencia, por el efecto vasodilatador del CO2 sobre la circulacin cerebral, y flapping tremor.

INSUFICIENCIA RESPIRATORIA

Trastornos de la ventilacin Obstructivos Restrictivos

de la mucosa (msculo liso)

Sndromes obstructivos muy importantes de la patologa pulmonar: - Asma - Enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) Bronquitis crnica Enfisema

Enfermedad inflamatoria crnica.

Del griego asthma que significa respiracin difcil,jadeo, ahogo,

El asma EPIDEMIA DEL NUEVO MILENIO (8% poblacin mundial, OMS), es la una enfermedad inflamatoria por excelencia, en la cual intervienen varios grupos celulares, principalmente mastocitos, eosinfilos, basfilos y linfocitos. Contribuye el endotelio, neutrfilos, macrfagos y epitelio bronquial. Tales clulas producen una compleja red de mediadores qumicos al ser activadas, los cuales son responsables de la obstruccin e hiperreactividad caractersticas de la entidad.

La hiperreactividad bronquial (HRB) est representada por aumento del tono del msculo liso bronquial, en respuesta a estmulos que no son alergnicos ni sensibilizantes como el fro, humo de cigarrillo, irritantes, ejercicio o frmacos

Obstruccin de las vas areas.

Qu manifestaciones producir la obstruccin de las vas areas?

Esquema del origen de los diferentes ruidos respiratorios adventicios.

Sibilancias: son ruidos inspiratorios o espiratorios de tonalidad elevada, que traducen una estenosis del rbol bronquial. Pueden ser generalizadas o localizadas. El asma bronquial aguda se caracteriza por la presencia de sibilancias generalizadas. Tos: Seca irritativa puede ser la nica manifestacin de asma bronquial. Durante las crisis de agudizacin hay expectoracin escasa, muy viscosa y difcil de eliminar. Tos nocturna, seca, con sensacin de trax apretado.

Se la asocia con alergias del tipo rinitis (83%), conjuntivitis (9%), dermatitis (7%) (Asma atpica, asociada a alergeno) y elevadas cantidades de Ac IgE en la sangre. Estos Ac tienen fuerte tendencia a unirse a mastocitos y basfilos (unen c/u medio milln de IgE) residentes en el intersticio pulmonar, asociados ntimamente a los bronquiolos y bronquios pequeos. Determinados elementos que provocan reacciones alrgicas, como los caros del polvo, el moho, el polen, la caspa y el pelo de los animales, entre otros, provocan un cuadro de asma alrgico al ser inhalados (70% de pacientes menores de 30 aos) al unirse a las IgE de los mastocitos.

Fase temprana

Luego de la exposicin al alergeno:

Numerosos mediadores

En fase inmediata ya se observa reaccin inflamatoria

sibilancias,

FASE TEMPRANA (Inmediata) = broncoconstriccin. Alergeno inhalado, se une a IgE que tiene sitios de unin al alergeno en la superficie del mastocito ubicado en la pared bronquial (mucosa, submucosa y epitelio) del pulmn. Los mastocitos median la hipersensibilidad inmediata (tipo I) y los procesos alrgicos. Las IgE median la degranulacin de los mastocitos (en seg a minutos). Exocitosis de histamina (contraccin msculo liso bronquial, vasodilatacin y aumento de moco, peroxidasas) y mezcla de leucotrienos (sustancia de reaccin lenta a la anafilaxia), factor activador de plaqueta, prostaglandinas, factores quimiotcticos para eosinfilos y neutrfilos, TNFalfa, interleucina 4 (IL-4), IL-5, IL-6), entre otras. La liberacin de factores quimiotcticos atrae linfocitos T y eosinfilos, los cuales son las clulas mediadoras de la respuesta inflamatoria tarda (FASE TARDIA), luego de 6 hs. Edema e hiperreactividad bronquial. Fase crnica. El estado anterior no disminuye despus del tratamiento habitual y, con frecuencia, la tos, acenta la irritacin bronquial. Ello conlleva a dao del revestimiento epitelial del bronquio, persistencia de la hiperreactividad bronquial y de moco bloqueante de las vas areas.

Algunas citocinas especficas producidas por los linfocitos Th2 que explican la inflamacin y remodelacin: IL-4 controla la sntesis de IgE, la misma es potenciada por la IL-13, y sta en cooperacin con la IL-9, estimula el crecimiento de colonias de mastocitos. IL-5 estimula la produccin y la activacin de eosinfilos, que en el caso del asma bronquial son causa fundamental de la inflamacin y de la hiperreactividad bronquial.

Efectos del TNF y de IL1-en asma Potenciacin sensibilizacin a aeroalergenos Aumento reactividad bronquial Activacin clulas inflamatorias Liberacin mediadores inflamatorios Sobre-regulacin de molculas de adhesin Aumento produccin citocinas Aumento expresin de sintetasa de xido ntrico (NO) Induccin de la sntesis de IgE.

Irritantes y cuerpos extraos transportados por el aire: el humo de los cigarrillos es uno de los principales irritantes de las vas respiratorias y desencadenantes del asma. Otras sustancias que pueden provocar esta afeccin son el polvo de tiza, los productos perfumados, productos de limpieza, entre otros. Producen hiperreactividad bronquial. Del 6 al 8% de los nios con asma: diversos aditivos de alimentos como la leche, los huevos, man, las nueces, el trigo, el pescado y los mariscos. Medicamentos como la aspirina y frmacos antiinflamatorios no esteroideos.

Allergy Asthma Immunol Res. 2009 Oct;1(1):45-7.

Occupational asthma caused by inhalation of bovine serum albumin powder. Choi et al.

Existen mltiples regiones candidatas definidas para bsquedas amplias del genoma o por su relacin con las sntesis de mediadores relacionados con la inflamacin asmtica. Entre las ms importantes estn la del cluster de la interleucina 4 (5q34) y la del receptor de la inmunoglobulina E (11q13).
La relacin susceptibilidad gentica-exposicin ambiental, as como el momento del desarrollo del sistema inmunitario en el que se produce la interaccin, va a ser objeto de enorme investigacin durante los aos venideros. La gentica del asma no slo tiene inters en la gnesis de la enfermedad, sino en su tratamiento. La farmacogentica ha comenzado a aislar determinados polimorfismos que podran estar relacionados con una mejor o peor respuesta clnica a los frmacos antiasmticos.

Este proceso de inflamacin crnica puede conducir a cambios estructurales, tales como la fibrosis, el engrosamiento o hipertrofia del msculo liso bronquial, hipertrofia de las glndulas y la angiognesis lo que puede dar lugar a una obstruccin irreversible de la va area.
Pulmones aparecen distendidos debido a sobreinflacin y pueden aparecer zonas con atelectasia. El hallazgo ms notorio: oclusin de bronquios y bronquiolos por gruesos tapones de moco.

En sus formas ms severas, la hiperinflacin pulmonar puede progresar en el tiempo hasta eventualmente causar enfisema. Las infecciones bacterianas superimpuestas al asma pueden conllevar a bronquitis crnica, bronquiectasis o neumona.

DESENCADENANTES COMUNES DE ALERGIA Y CMO EVITARLOS

Desencadenantes
Alergenos de los caros del polvo domstico

Modo de evitarlos
Lavar las sbanas y frazadas una vez por semana en agua caliente y secarlas en secadora o al sol. Fundas a las almohadas y al colchn. Quitar alfombras, sobre todo en dormitorios. Muebles no tapizados. Usar aspiradoras con filtros, de ser posible

Copyright, 2007 PEREAB-

Humo del Cigarrillo

Aqu

Evitar el humo del cigarrillo. No deben fumar ni el paciente ni los padres.

Alergenos de animales con pelo

Sacar los animales del domicilio, o al menos de los dormitorios

Alergeno de la cucaracha
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Limpiar la casa a fondo con frecuencia. Utilizar insecticidas en spray, asegurndose que el paciente no est en la casa cuando se aplican

Plenes y hongos del exterior

Cerrar ventanas y puertas y permanecer en lugares cerrados en las pocas en que las concentraciones de plenes y hongos en el aire son mayores

Hongos de interior
Disminuir la humedad de la casa. Limpiar con frecuencia las zonas de humedad

Actividad fsica
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La actividad fsica no debe evitarse. Pueden prevenirse los sntomas con premedicacin

Frmacos No tomar aspirinas ni b bloqueantes si stos originan sntomas de asma.

La evidencia de reversibilidad es dada por la mejora del volumen espirado durante el primer segundo (FEV1) al menos en 15% despus de terapia broncodilatadora.

RECREO