FRMACOS MODULADORES DEL TRANSPORTE INICO

Gabriel Jasinski Qumica Medicinal - FFyB

Los moduladores de canales inicos en la lucha darwiniana: armas biolgicas

Rana dardo venenosa
Phyllobates terribilis (Dendrobatidae) DL50(iv) 50 mg/70 kg [dosis promedio: 1000 mg!] . Toxina principal: Batracotoxina Target: Canales de sodio voltaje-dependientes. La toxina aumenta la permeabilidad y disminuye la selectividad de los canales, en forma irreversible. Favorece la hiperpolarizacin neuronal y finalmente bloqueo. Rpida parlisis. Efecto cardiotxico, liberacin ACh, destruccin de vesc. Muerte por paro cardio-respiratorio. Sin antdotos.

INTRODUCCIN A LOS CANALES INICOS

Introduccin a los Canales Inicos

Definicin: p que reconocen, seleccionan y controlan el flujo pasivo de iones a travs de las membranas celulares, mediante poros transmembrana regulados. [El flujo pasivo se halla impulsado por la diferencia de potencial electroqumico entre los lados de la membrana]. La conductividad de estos canales (regulacin tipo ONOFF) resulta sensible a estmulos de diversa naturaleza (elctricos, qumicos o mecnicos).

Introduccin a los Canales Inicos

Los canales inicos forman parte integral de las membranas biolgicas y su distribucin es amplsima. Permiten la regulacin de diversos procesos fisiolgicos fundamentales y son blancos atractivos para el desarrollo de frmacos. En este caso, vamos a tratar con canales voltasensibles (Voltaje-Gatted) ubicados en 3 localizaciones clave: 1- Sys nervioso ( generac., transm. y ctrl de impulsos). 2- Sys cardiovascular ( activ marcapaso, tono vascular). 3- Tejido glandular ( control de exocitosis de productos).

Topologa bsica de VG-Channels

Topologa de canal VGNC

ANESTSICOS LOCALES

El prototipo de los anestsicos locales: COCANA

Acciones Farmacolgicas: .Bloqueo de recaptacin de DA .Bloqueo de recaptacin de NA .Bloqueo de recaptacin 5-HT .Efecto anestsico local .Efecto vasoconstrictor Aplicacin como anestsico: von Anrep (1879) [Uso experim.] Koller y Freud (1884) [Uso clnico] Primer derivado til: PROCANA [Einhorn, 1905, "anestesiforo"]

(1R,2R,3S,5S)-3-(benzoiloxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-2-carboxilato de metilo [COCANA]

Aislamiento: F. Gaedke (1855) Purificacin: A. Niemann (1859) ber eine neue organische Base in den Cocalbltern ["Kokain"] Estructura: Willsttter (1898)

Un inicio poco promisorio

Los primeros avances

Alfred Einhorn explora la supresin del anillo piperidnico y la derivatizacin del propio anillo benzico. Descubre que los benzoatos con un OH fenlico posthidrlisis son activos. Desarrollo de las ortocanas.

Dos pasos decisivos: Amilocana y Procana

[1904] Braun: La efectividad anestsica de la cocana si se administra conjuntamente con adrenalina y aplicando torniquete. [1905] Einhorn: Farmacomodulacin del anestsico local, construccin inspirada en la estructura de la adrenalina: Obtencin de la Procana. [Predecesor: Amilocana (1902), 1 anestsico local s/efecto irritante].

La procana no era una maravilla

Si bien la procana supona una ventaja a la cocana en cuanto a disminucin de los efectos txicos del alcaloide, an su potencia era baja, su efecto breve y daba lugar a la aparicin de reacciones alrgicas (posiblemente por formacin de cido p-Aminobenzico como metabolito). Lo anterior impuls la bsqueda de un derivado de mayor potencia y estabilidad: el hallazgo de la Tetracana permiti alcanzar el objetivo anterior, pero a costa de una mayor toxicidad sistmica.

Un nuevo cabeza de serie: Lidocana

Durante el estudio del alcaloide Gramina se descubre un ismero que, inesperadamente, presenta propiedades de anestsico local: la Isogramina. Luego de 11 aos de investigacin se llega a un compuesto de rpida y potente accin anestsica, de mayor t, no irritante y de baja toxicidad: la LIDOCANA. A partir de la Lidocana se desarrollan diversos derivados que continan utilizndose en el campo clnico.

La Bupivacana posee accin prolongada (hasta 8 hs) y menor toxicidad en SNC. Curiosamente, el ismero R-(+) de la Bupivacana es el responsable de la cardiotoxicidad del racemato.

REA para Anestsicos Locales

Accin de Anestsicos Locales

Formas Neutras vs Formas Zwitterinicas

Las amino-amidas y los amino-steres pueden existir bajo 2 formas resonantes: las denominadas "Neutras" y las "Zwitterinicas". Las formas zwitterinicas son las que presentan mayor afinidad por el canal inico (por interacciones electrostticas), de forma que el carcter electrnico de los sustituyentes (EDGs o EWGs) ubicados en el anillo aromtico puede modular la interaccin receptor-ligando. [Los dadores de e- (EDGs) aumentan la afinidad].

La resistencia a la hidrlisis metablica

Familias de Anestsicos Locales

Familias de Anestsicos Locales (II)

MODULADORES DE CANALES DE CALCIO [VGCC Tipo L]

El papel de los canales VGCC

El rol de los VGCC en procesos Ca2+ dependientes

El rol de los VGCC en procesos Ca2+ dependientes

Topologa bsica de los VGCCs

Los canales VGCC tipo L se hallan formados por 5 subunidades: 1:Subunidad transmembrana que forma el poro del canal inico. : Subunidad regulatoria de 1 , ubicacin intracelular. : Subunidad regulatoria de 1 , ubicacin transmembrana. : Subunidad regulatoria de 1 , transmembrana, conexin con 2 2: Subunidad regulatoria de 1 , extracelular, conexin con .

Modulacin farmacolgica de la actividad

Como moduladores de la actividad de los canales VGCC veremos 3 familias de compuestos: 1. Dihidropiridinas (DHPs) [Ej: Nifedipina] 2. Benzotiazepinas (BTZs) [Ej: Diltiazem] 3. Fenil-Alquil-Aminas (PAAs) [Ej: Verapamilo] Las DHPs se utilizan principalmente para lograr relajacin vascular y disminucin de la resistencia vascular perifrica (efecto antianginoso y antihipertensivo). Las BTZs y PAAs se consideran principalmente como cardioselectivas y se emplean para inducir depresin miocrdica (a nivel NSA, NAV y de los propios miocitos): antiarrtmicos.

Topologa farmacolgica de los VGCCs

Topologa farmacolgica de los VGCCs

1,4-Dihidropiridinas (DHPs)

Mecanismo de accin: Las DHPs bloquean los canales VGCC Tipo L al fijarse a stos cuando se hallan en estado inactivo [Inactivated Closed State (ICS)]. La fijacin se produce principalmente en una regin clave para el funcionamiento del canal: el loop entre S5 y S6 (fijador de Ca2+ por residuos Glu). Una explicacin para el efecto preferencial de las DHPs sobre el msculo liso vascular proviene de su accin voltajedependiente y el channel-state. El potencial de reposo transmembrana es ms positivo en los miocitos vasculares que en los cardacos bajo condiciones fisiolgicas normales. Esto implica que la proporcin de canales VGCC que se hallan en estado ICS es mayor en los miocitos vasculares y de all el mayor efecto de DHPs Por otra parte, las isoformas cardacas del VGCC 1.2 1C-a son menos sensibles a DHPs que las isoformas vasculares del VGCC 1.2 1C-b, determinando en estos ltimos un bloqueo ms rpido y profundo (S6).

REA de 1,4-Dihidropiridinas (DHPs)

Efecto de la estereoqumica en C4
Diversas 1,4-DHPs presentan un plano de simetra que pasa por C4 (por ejemplo, Nifedipina). Sin embargo, la mayora son asimtricas. Dado lo anterior, se presentan ciertos casos interesantes: 1. Caso Nivaldipina: el enantimero R es 100x ms activo que el S. 2. Las DHPs con grupos ster distintos en posiciones 3 y 5 son bloqueadoras de canales (los enantimeros difieren en potencia) 3. En el caso de las DHPs con grupo ster en C3 y grupo NO2 en C5, los enantimeros R son bloqueadores del canal mientras que los S son activadores del mismo. 4. Respecto de las DHPs con grupo carboxilo en C3 y grupo NO2 en C5: si se reemplaza el grupo fenilo en C4 por un grupo 2-Piridilo, el enantimero (+) resulta activante del VGCC cardaco a la vez que acta como bloqueador del VGCC del msculo liso vascular.

Efecto de la estereoqumica en C4

Ejemplos de 1,4-DHPs

Diltiazem y Fenilalquilaminas [BTZ, PAAs]

Mecanismo de accin: Acceden al poro del canal cuando ste se abre y, una vez unidos al mismo, facilitan la transicin del canal al estado inactivo (conformacin cerrada) y retardan la reactivacin de la conductividad. Dado lo anterior, operan por un mecanismo tipo "use-dependent block".

Uso clnico de antagonistas de Ca2+

Los antagonistas de Ca2+ se aplican en el tratamiento clnico de patologas a nivel: Vascular [Anginas (de esfuerzo, vasoespsticas y en reposo) hipertensin arterial, hipertensin pulmonar, vasoespasmo cerebral, migraa, isquemias]. Miocrdico [Isquemias, cardiomiopatas, arritmias]. Msculo esqueltico [Hipertermia maligna].
Los efectos adversos ms comunes incluyen mareos, hipotensin, dolor de cabeza, edemas perifricos y pulmonares. Estos sntomas se relacionan con vasodilatacin excesiva (especialmente con DHPs). En cuanto a interacciones, son notables las que ocurren cuando se coadministran inhibidores de CYP3A4 (ej: Eritromicina) o inductores del mismo citocromo (que es el mismo que metaboliza a los antagonistas de calcio), ya que se altera significativamente la biodisponibilidad [AUC].