ACTIVACION DE LINFOCITOS

Dr. Pedro Antonio Paucar Prez Inmunologa

 En el SIA sus clulas son capaces de detectar (reconocimiento, interaccin) a otras clulas o sustancias (molculas, antgenos) y responder a esta interaccin.
El tipo de respuesta puede variar entre dos extremos: destruccin del estmulo que origin la respuesta, o tolerancia al mismo. Ambos tipos de respuesta son amplificables

ACTIVACION DE LINFOCITOS T

Generalidades
Ocurre en los rganos linfticos secundarios. Tipos de respuesta:
Secrecin de citocinas Proliferacin de LT especficos (expansin clonal) Diferenciacin en LT efectores y memoria.

Los Lte reconocen ag en los rganos linfticos o tejidos perifricos y son activados. Los LTm tienen una capacidad potenciada de reaccin contra el ag.

Seales para la Activacin LT

La activacin de LT vrgenes requiere el reconocimiento del ag presentado por las CD. La proliferacin y diferenciacin de los LTv requieren seales emitidas por coestimuladores, adems de seales inducidas por el ag.

citoquina
citoquina

CD4 o CD8

Clula T
TcR pptido

APC

MHC

CD28

CD80

citoquina
www.nature.com/.../fig_tab/nature02762_F4.html

Respuestas Funcionales de los LT

1. Cambios en las molculas de superficie
- CD69: se une a la S1PR1 y reduce su expresin LT se retienen en el GL. - CD 25(IL-2R): capacita a los LT, para responder a IL2 - Ligando para el CD40: Mediar sus fx efectoras clave - CTLA-4 (CD152): Regulador de la respuesta - Molculas de adhesin y receptores de quimiocinas: LFA1, VLA4, ligandos de selectinas E y P.

Respuestas Funcionales de los LT

2. Secrecin de IL-2 y expresin del R para IL-2 - La IL-2 estimula la supervivencia, proliferacin y
diferenciacin de los LT activados. - Es necesaria para la supervivencia y funcin de LT reguladores.

3. Expansin clonal de los Linfocitos T

IL - 2

Proceso de Activacin LT

ZAP - 70

Diferenciacin de LT CD4+
Hay tres subgrupos: TH1,TH2 y TH17. Las diferencias son las citocinas que producen, los factores de transcripcin que expresan y los cambios epignicos en los loci de los genes de citocinas.
TH1: IFN TH2: IL-4, IL-5 e IL-13 TH17: IL-17, IL-22

Propiedades de Subgrupos LT CD4+

Desarrollo de los Subgrupos LT CD4+

Surgen en respuesta a citocinas presentes en la primera fase de las respuesta inmune. Las citocinas las producen las CPA (CD y M) y otras como NK, basfilos o mastocitos. Los perfiles de citocinas estn controlados por factores de transcripcin particulares. Cada subgrupo produce citocinas que promueven su propio desarrollo y son excluyentes.

TH 1

TH 2

TH 17

Diferenciacin de LT CD8+
La activacin completa puede exigir la participacin de los LT CD4+ cooperadores. La diferenciacin implica la adquisicin de la maquinaria necesaria para matar a la clula diana.

Linfocitos T memoria
Pueden persistir durante aos e incluso toda la vida. Sobreviven en reposo y montan respuestas mayores y ms rpidas a los ag que los LTv. El nmero de LT memoria especficos es mayor que el nmero de LTv para este ag. Expresan grandes cantidades de protenas antiapoptsicas. Tienen proliferacin lenta y capacidad para autorenovarse. El mantenimiento depende de la IL-7 (CD4 y CD8) e IL15 (CD8) protenas antiapoptsicas

Modelos de Desarrollo de LT memoria

ACTIVACIN DE LINFOCITOS B

Activacin de Linfocitos B: Generalidades I

La activacin induce su proliferacin , expansin clonal, diferenciacin y generacin de LB memoria y clulas plasmticas secretoras de ac. El tipo y cantidad de ac, vara en funcin del tipo de ag, colaboracin del LT, antigua exposicin al ag y lugar anatmico de la activacin. Respuesta de Ac:
Ag protenicos, presentados al LT CD4 helper Ag multivalentes no protenicos, no requieren LT

Activacin de Linfocitos B: Generalidades II

Parte de la progenie de LB activados son CP de vida larga; y otra son clulas de memoria. Las respuesta humoral se inicia:
Bazo: Ag de transmisin hemtica GL: Ag que entran por piel y otros tejidos Mucosos: Ag inhalados e ingeridos

Cambio de isotipo de cadena pesada y maduracin de afinidad dependen del LTH. Subgrupos de LB:
LB foliculares: Ag protenicos LB ZMB y otros : Ag multivalentes LB B-1: Ag multivalentes

Subgrupos de LB

Reconocimiento del Antgeno

Los LB maduros migran de un rgano linftico secundario a otro en busca del ag:
CXCL13/CXCR5 Supervivencia de LB folicular depende de seales del BCR e impulsos del BAFF.

Los ag pueden llegar a los LB en diferentes formas y vas:

Ganglios linfticos aferentes Macrfagos del seno subcapsular Clulas dendrticas Ag de inmunocomplejos se unen a CR2 Ag hemticos a travs de CD plasmocitoides Ag polisacridos por M en la ZM

Activacin de LB por antgenos y otras seales

La inicia la unin del ag a molculas de Ig mb:
Enva seales bioqumicas a los LB El receptor interioriza el ag en vesculas

La activacin se facilita por el correceptor CR2/CD21, que reconoce fragmentos del complemento unidos covalentemente al ag. Los productos microbianos se unen a RTT que aumenta su activacin.

Respuestas Funcionales del LB

Respuesta segn naturaleza del antgeno

Timo dependiente: los ags son proteicos y se presentan al LT CD4, que activa al LB. Es caracterstico en esta respuesta el cambio de isotipo y la maduracin de afinidad, generando LB secretores de acs de alta afinidad y LB de memoria.
Timo independientes: los ags son polisacridos y lpidos, el LB interacta directamente con el ag. Los ag estimulan la produccin de acs, sin cambio de isotipo, ni maduracin de afinidad

Activacin del LB mediada por el LT

Respuestas de Ac dependientes del LT

Activacin
Proliferacin LB efectores que especializan su respuesta a travs de:
1.-Maduracin de afinidad por Hipermutacin somtica. 2.- Cambio de clase, porcin efectora.

Diferenciacin plasmocitos secretores de IgM que controlan inicialmente la infeccin y posteriormente secrecin IgG, IgA al final respuesta.

Cambio de Isotipo
- Ocurre en las cadenas pesadas en sitios especficos de recombinacin de los genes constantes con perdida de DNA. - Enzima Clave: desaminasa inducida por la activacin (AID).

Maduracin de afinidad
Perfeccionamiento de la respuesta inmune humoral con aumento de la afinidad al ag. Producto de hipermutacin somtica en los genes de la regin hipervariable de las Igs y posterior seleccin positiva de los clones B de mayor afinidad. Ocurre en centros germinales de rganos linfoides secundarios. Generacin de LB secretores y de memoria.

Seleccin del LB en los centros germinales

Germinal Center Organization

T FDC T

CC T CC CC Selection, FDC CC FDC proliferation, CC differentiation CC FDC M CB M FDC CB FDC CB CB CB CB CB CB Dark Zone CB Proliferation, somatic CB CB CB hypermutation CB CB CB

Light Zone

High Affinity memory B cell plasma cell

T FDC M CC CB -

T cell follicular dendritic cell macrophage centrocyte centroblast

Low Affinity

Funcin de los LT cooperadores foliculares

La respuesta caracterstica del LB dependiente del LT, se produce en los centros germinales. A los 4-7 das de la exposicin al ag, los LTH activados son inducidos por los LB activados y dan origen al LTHF. Asimismo algunos LB activados migran de nuevo al folculo, proliferan y forman el centro germinal. Los LTFH expresan: CXCR5, ICOS, IL-21 y Bcl-6. La interaccin ICOS y su ligando, promueven la diferenciacin de los LT en LTFH

LT cooperadores foliculares

Respuesta de AC frente a los Ag independientes de LT

Ag como polisacridos y lpidos. Los Ac son de afinidad baja, son IgM con cambio limitado de isotipo a algunos subtipos de IgG e IgA. La ZM y los LB B-1, son los principales. Los LB ZM, responden a polisacridos, se diferencian en CP de vida corta IgM. Los LB B-1, responden en el pertoneo y mucosas.

Respuesta de AC frente a los Ag independientes de LT

Estos ag son multivalentes, epitopes antignicos repetidos idnticos, que pueden inducir un entrecruzamiento mximo del BCR, lo que lleva a su activacin. Muchos polisacridos activan el sistema del complemento por la va alternativa, que genera el C3d, que se une al ag y es reconocido por el CR2, aumentando la activacin.

T-Independent Responses
Old Paradigm:
Multivalent Antigen

B cell

B cell

plasma cells

New Model:

(BAFF)

B cell

plasma cells

B cell

Respuesta de AC frente a los Ag independientes de LT

Las citocinas BAFF y APRIL producidas por clulas mielocticas, pueden inducir sntesis de AID, a travs del TACI. Asimismo el TGF-, que ayuda al cambio IgA, es secretado por clulas no linfticas en mucosas. Fx principal:
Respuesta humoral a bacterias encapsuladas Generacin de ac naturales (p.e. frente a glucolpidos del grupo sanguneo A y B)

GraciasPreguntas?