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Estrogeni

Sono prodotti dallovaio, dalla corteccia surrenale, placenta e testicoli; Le ovaie sede normale di produzione degli estrogeni, sono sostituite durante la gravidanza dalla placenta.

ipotalamo GnRh LH-RH ipofisi LH progesterone


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FSH ovaie estrogeni


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Biosintesi degli estrogeni


O O

Aromatasi
HO

HO

Androstendione

Estrone

OH

Aromatasi

HO

Testosterone

Estradiolo

Laromatizzazione avviene ad opera del complesso enzimatico costituito dalla proteina Citocromo P450 e da NADPH-citocromo P450 reduttasi
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Estrogeni naturali
CH3 O CH3 OH H

HO

HO

ESTRONE (33%)
CH3

ESTRADIOLO (100%)
OH H OH

HO

ESTRIOLO (1.6%)

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Metabolismo

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Metabolismo degli estrogeni


CH3 R

HO

ESTROGENO

-2/4 idrossilasi -COMT

-2/4 idrossilasi -COMT


CH3 R

CH3

H3C O

HO
HO

OCH3

2-METOSSIESTROGENO

4-METOSSIESTROGENO

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Relazione struttura-attivit
CH3 OH H

HO

ESTRADIOLO

Fondamentale laromaticit dellanello A e lOH in C3 e C17b. Non necessaria la struttura steroidea. Sostituzioni in C1 riducono lattivit. Sono tollerate sostituzioni in C2, C4, C11b. Modificazioni in C17a e C16.
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Estrogeni semisintetici a struttura steroidea

CH3

OH C CH

CH3

OH C CH

HO

H3CO

ETINIL ESTRADIOLO

MESTRANOLO

Il gruppo etinile riduce il metabolismo del farmaco nello stomaco pertanto la molecola pu essere somministrata per via orale

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Esteri dellestradiolo

PROFARMACI

CH3

OR H

HO

Estradiolo 17-valerato Estradiolo 17-Ciclopentilpropionato Per via parenterale i profarmaci formano un deposito sottocutaneo,per idrolisi liberano l'estrogeno attivo. Hanno un'azione prolungata nel tempo (fino a 4 settimane).

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Estrogeni a struttura non steroidea


OH OH

HO

HO

Dietilstilbestrolo
H3CO OCH3

Dienestrolo

Clorotrianisene
Cl

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H3CO

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Ipotesi di Schuler
La distanza fra le funzioni ossigenate dellestrone e del dietilstilbestrolo

varia da 10,3 a 12,1 .


Sono proposti 2 modelli dinterazione ligando-recettore: 1. La regione del recettore che lega lanello D flessibile; 2. Una molecola dacqua colma la differenza nelle distanze O-O

OH

HO

OH

HO
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Usi clinici degli estrogeni

Ipogonadismo primario: carenza di estrogeni dovuta ad insufficienza primitiva delle ovaie o a menopausa.

Trattamento dei sintomi della menopausa.


Amenorrea e dismenorrea. In associazione ai progestinici come contraccettivi orali.

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Antagonisti degli estrogeni


Utilizzati per la terapia del tumore al seno estrogeno-dipendente. Si dividono in tre categorie principali: Antagonisti impeded Antagonisti trifeniletilenici Inibitori delle aromatasi

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Antagonisti impeded
Interagiscono con i recettori per gli estrogeni, ma si dissociano troppo rapidamente per dare effetti rilevabili; se presenti in adeguata concentrazione, possono per competere con lestradiolo ed impedire che esplichi la sua attivit.

CH3

OH H OH

HO

Estriolo
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Antagonisti trifeniletilenici:
Formano complessi stabili con i recettori degli estrogeni. La loro struttura correlabile con gli estrogeni non steroidei.
H3CO

OCH3

Clorotrianisene attivit estrogenica


Cl

H3CO

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Antagonisti trifeniletilenici

Cl

Tamoxifene anti-estrogeno
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Clomifene anti-estrogeno
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Inibitori dellaromatasi

Bloccano la conversione degli androgeni in estrogeni.

Trovano impiego terapeutico nel controllo della funzione riproduttiva e


nel trattamento del cancro estrogeno-dipendente.
CH3 O

CH3

S.A.R. - I migliori inibitori sono analoghi del sub-strato. -Solo modeste variazioni sullanello A e in C-19.

O OH

4-Idrossiandrostendione
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Inibitori dellaromatasi
H3C N N N H2N O NH O N N N

Aminoglutetimide

NC NC CN

CN

Anastrazolo

Letrozolo

Inibizione selettiva dellaromatasi in tutti i tessuti. Sono impiegati nel trattamento del tumore avanzato del seno nelle donne in postmenopausa dopo terapia con tamoxifene.
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