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UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS CATEDRA DE FARMACOLOGIA

FARMACOS ANTIPALUDICOS

Octubre, 2013

PALUDISMO / MALARIA
P. falciparum P. vivax P. malariae P. ovale P. knowlesi

World Malaria report 2012

REPORTE DE MALARIA, 2012, OMS.

CICLO EXOERITROCITICO

CICLO ESPOROGONICO

CICLO ERITROCITICO

FARMACOS ANTIPALUDICOS
CLASIFICACION
Esquizonticidas tisulares Esquizonticidas sanguneos Gametocidas
ESTADIOS EN EL MOSQUITO FASE EXOERITROCTICA

PM/SX: Pirimetamina/Sulfadoxina; ATOV/PG: Atovacuona/Proguanilo; CQ/Q, Cloroquina y Quinina; ART: Artemisinina y compuestos relacionados; TCN: tetraciclinas; PQ: Primaquina.

FASE ERITROCTICA

Goldberg D y col. Outwitting Evolution: Fighting Drug-Resistant TB, Malaria, and HIV. Cell. 2012; 148(6):12711283

FARMACOS ANTIPALUDICOS
ESPECTRO DE ACTIVIDAD
EFECTO DEL FARMACO SOBRE LA VIABILIDAD DEL PARASITO
FORMAS HEPATICAS GRUPO FARMACO P T ESPOROZOITO PRIMARIA HIPNOZOITO FORMAS SANGUINEAS ASEXUALES GAMETOCITOS

Artemisininas Cloroquina Mefloquina Quinina/Quinidina Pirimetamina Sulfadoxina Tetraciclina X X X X X X

X X X X X X X X X

+ +

+ + + + + + + + -

+ +/+/+/+

2 3

Proguanilo/ Atovacuona Primaquina

(-) Sin actividad, (+/-) Baja a moderada actividad, (+) Importante actividad P: profilaxis, T: tratamiento Ninguno tiene accin contra los esporozoitos

FARMACOS ANTIPALUDICOS
TERMINOS BASICOS

CURA CLNICA: Eliminan las formas asexuadas del parsito (esquizonticidas sanguneos) CLOROQUINA, QUININA, PIRIMETAMINA, MEFLOQUINA, ARTEMISININAS, PROGUANILO. CURA RADICAL: Suprimen tanto formas asexuadas sanguneas como tisulares. P. falciparum y malariae: esquizonticidas sanguneos, P. vivax y ovale: + PRIMAQUINA. PROFILAXIS CLNICA: Se lleva a cabo por los mismos frmacos que producen cura clnica, siempre que se administren antes, durante y despus de un posible contacto. PROFILAXIS CAUSAL: Esquizonticidas tisulares que actan sobre las formas primarias hepticas. PROGUANILO y PRIMAQUINA. GAMETOCIDAS: Destruyen las formas sexuadas eritrocticas. PRIMAQUINA (P. falciparum) y CLOROQUINA y QUININA (P. vivax y malariae)

FARMACOS ANTIPALUDICOS
RESISTENCIA
Factores que influyen en el desarrollo de resistencia a los frmacos antipaldicos
La frecuencia con la cual ocurren cambios genticos El grado de resistencia conferido por los cambios genticos El nmero de parsitos expuestos al frmaco La concentracin del frmaco a la cual el parsito fue expuesto Caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas de los frmacos antipaldicos Patrn de uso del frmaco, individual (dosis, duracin adherencia) y de la comunidad (calidad, disponibilidad, distribucin) Perfil de inmunidad del individuo y la comunidad La intensidad de la transmisin Presencia simultnea de otros frmacos antipaldicos u otras sustancias en la sangre

Global report of antimalarial drug efficacy and drug resistance: 2000-2010. World Health Organization.

FARMACOS ANTIPALUDICOS
SITIOS DE ACCION
HEMOZOINA Frmacos: Cloroquina, Quinina, Mefloquina APICOPLASTO Frmacos: Antibiticos: doxiciclina, clindamicina, azitromicina VACUOLA DIGESTIVA MEMBRANA PLASMATICA

Plasmodium

MITOCONDRIA Frmacos: Atovacuona

CITOSTOMA

CITOSOL Frmacos: Antifolatos Pirimetamina-Sulfadoxina Proguanilo-Dapsona NUCLEO RIBOSOMA LIBRE RE RUGOSO APARATO DE GOLGI

VESICULA

Greenwood B y col. Malaria: progress, perils, and prospects for eradication. J Clin Invest.118:12661276. 2008

CLOROQUINA

CLOROQUINA
MECANISMO DE ACCION
1- Lesin mediada por el Hem acumulado
Hb

Hb

CQ+Hemo

Hb AA

CQ

Hemo

CQ
Sistema de eflujo

Hemozoina

CLOROQUINA (CQ)

Hemo CQ

2- Alcalinizacin de la vacuola digestiva 3- Disminucin de la sntesis de ADN

CLOROQUINA

ESQUIZONTICIDA SANGUNEO de accin rpida (P. vivax, ovale, malariae y falciparum) Accin GAMETOCIDA (P. vivax, ovale, malariae) NO esquizonticida tisular

FARMACOCINETICA: Administracin: Oral y parenteral. Distribucin lenta. Se acumula excesivamente en tejidos. Metabolismo heptico (metabolitos activos). Excrecin renal, lenta ( con la acidificacin de la orina). Ajuste de dosis en IR. Vida Media: inicial: 3-5 das, de eliminacin: 30 a 60 das.

USOS:
De eleccin en el tratamiento del paludismo causado por P. vivax, ovale, malariae y cepas sensibles de falciparum (CURA CLNICA). Para evitar recidivas por P. vivax y ovale se administra con Primaquina. Quimioprofilaxis del paludismo. Absceso heptico amibiano (amebicida tisular) Enfermedades reumatolgicas (AR, LES)

CLOROQUINA
EFECTOS ADVERSOS

Oral: manifestaciones GI, cefalea leve transitoria, alteraciones visuales (visin borrosa y diplopa), urticaria, prurito.
EV rpido: hipotensin, supresin de la funcin miocrdica, anomalas en el ECG, paro cardaco, confusin, convulsiones y coma. A largo plazo: ototoxicidad y retinopata irreversibles, miopata, neuropata perifrica, cardiopata y trastornos neuropsiquitricos.

INTERACCIONES Y PRECAUCIONES

No administrar junto con mefloquina ( riesgo de crisis convulsivas). riesgo de arritmias ventriculares por coadministracin con amiodarona. Aumenta niveles de digoxina. Ajuste de dosis en IR, no utilizar junto con agentes acidificantes de orina. No se recomienda en pacientes epilpticos, con miastenia gravis, psoriasis. Usar con cautela en pacientes con hepatopatas, trastornos GI, del SNC.

QUININA

QUININA

ESQUIZONTICIDA SANGUINEO accin rpida (cuatro especies) GAMETOCIDA (P. vivax y P. malariae)

MECANISMO DE ACCIN: Igual a cloroquina. FARMACOCINTICA: Administracin: VO, IM, IV. Absorcin: 80% duodeno y yeyuno. T : 11h. Metabolismo: Ampliamente en hgado. Excrecin: Orina. Buena distribucin, atraviesa placenta (txica para el feto) USOS: Diclorhidrato de quinina (EV lento): paludismo grave por P. falciparum. Sulfato de quinina (VO): paludismo no complicado por P. falciparum, con resistencia documentada a la cloroquina (ms doxiciclina o clindamicina) La quinina es menos eficaz que la cloroquina contra las otras especies y es ms txica, por lo que no se utiliza en dichos casos. Por lo general no se utiliza en la quimioprofilaxis por su toxicidad.

QUININA
EFECTOS ADVERSOS
A dosis teraputicas: Cinchonismo (quininismo). Hipoglicemia. Hipotensin.

Cinchonismo (forma leve): tinnitus, incapacidad de percibir sonidos de tono alto, perturbaciones visuales, cefalea, disforia, nuseas, vmitos e hipotensin postural (desaparecen luego de terminado el tratamiento).
Reacciones alrgicas (rara): asma, prurito, urticaria; y hematolgicas: hemlisis, prpura trombocitopnica, agranulocitosis.

Estimula contracciones uterinas sobretodo en el III trimestre de embarazo.


Complicaciones cardiovasculares (raras), dosis excesivas: prolongacin del QT. Sobredosis aguda: arritmias graves. Soluciones parenterales: muy irritantes; abscesos en los sitios de inyeccin IM, tromboflebitis posterior a administracin EV. Raro: hemlisis masiva, hemoglobinemia y hemoglobinuria, que culmina en anuria, insuficiencia renal y muerte.

QUININA
PRECAUCIONES
Suspender su uso: signos de cinchonismo grave, hemlisis o hipersensibilidad. Evitar en pacientes con problemas visuales, auditivos y cardacos subyacentes Contraindicado su uso en pacientes con miastenia gravis. No se debe administrar concomitantemente con mefloquina, ni en pacientes que la hayan recibido recientemente. Debe reducirse la dosis en pacientes con IR.

INTERACCIONES
Aumenta las concentraciones de warfarina y digoxina.
Intensifica el efecto de bloqueadores neuromusculares y antagoniza la accin de los inhibidores de acetilcolinesterasa. Su absorcin se reduce con el uso de anticidos que contienen aluminio.

ARTEMISININA Y SUS DERIVADOS

ARTEMISININAS
MECANISMO DE ACCION Produccin de radicales libres, con posterior alteracin de diversos componentes del parsito, especialmente protenas de membrana.

ESQUIZONTICIDA SANGUNEO de accin rpida (P. vivax y falciparum) Accin GAMETOCIDA NO tiene accin tisular

ARTEMTER ARTESUNATO DIHIDROARTEMISININA

USOS: Paludismo grave por P. falciparum cloroquina-resistente o multiresistente.


Paludismo no complicado por P. falciparum cloroquina-resistente (1era y 2da lnea) Paludismo por P. vivax cloroquina-resistente.

NO PROFILAXIS

ARTEMISININAS
FARMACOCINETICA: Administracin: Oral (dihidroartemisinina, artemeter, artesunato) Intramuscular (artemeter y artesunato). Endovenosa (artesunato) Rectal (artesunato). Unin a protenas variable. Metabolismo heptico, artemeter y artesunato se convierten en dihidroartemisinina. Excrecin renal (metabolitos). Vida media: dihidroartemisinina: 45 minutos EFECTOS ADVERSOS: Bien tolerado en seres humanos. Nuseas, vmitos, diarrea, mareos. Infrecuentes: neutropenia, anemia, hemlisis, aumento de transaminasas. En animales: efectos neurotxicos irreversibles, embriotoxicidad.

MEFLOQUINA

MEFLOQUINA
MECANISMO DE ACCIN:

ESQUIZONTICIDA SANGUNEO (P. falciparum y P. vivax) No tiene accin tisular, ni sobre gametocitos Mecanismo exacto de accin desconocido. Similar al de la cloroquina

FARMACOCINTICA: Va Oral: Absorcin satisfactoria, mejora con alimentos. T1/2 20 das, Pico: 17 horas. Alta unin a protenas (98%) Amplia distribucin, se concentra en tejidos. Metabolismo heptico (metabolitos inactivos). Excrecin: lenta, por heces, 10% por orina. INDICACIONES: - Quimioprofilaxis - Tratamiento de paludismo no complicado por P. falciparum (MEFLOQUINA + ARTESUNATO: 1 eleccin)

EFECTOS ADVERSOS: Dosis quimioprofilcticas: nuseas, vmitos, diarrea, dolor abdominal, mareos, trastornos del sueo y conducta, cefalea. Dosis teraputicas: efectos txicos neuropsiquitricos: depresin, confusin, psicosis, convulsiones, vrtigo. Alteracin en la conduccin cardaca.

MEFLOQUINA
PRECAUCIONES: Contraindicado en personas con antecedentes de epilepsia, trastornos psiquitricos, arritmias y defectos en la conduccin cardaca. No se debe administrar simultneamente con quinina, o bloqueadores beta. Debe evitarse su uso en el 1er trimestre de embarazo.

Debe suspenderse su uso si aparecen sntomas neuropsiquitricos importantes.


No se debe utilizar en individuos cuyas ocupaciones exigen gran destreza.

LUMEFANTRINA

LUMEFANTRINA
Esquizonticida sanguneo

Administracin oral, absorcin variable, t1/2: 4,5h


Se comercializa en COMBINACIN CON ARTEMETER (Coartem, Lumarten) Tratamiento de 2da lnea del paludismo no complicado por P. falciparum

Efectos adversos: GI, exantema, prurito, cefalea, mareos.


Contraindicaciones: EMBARAZO

FARMACOS ANTIPALUDICOS
ESQUIZONTICIDAS SANGUINEOS
CLOROQUINA Eficacia Inicio de accin ++++ Rpido QUININA +++ Rpido MEFLOQUINA +++ Rpido Solo en casos no complicados de multirresistente ARTEMISININAS +++++ Rpido (+) Uso reservado para P. falciparum resitente a

Usos

Droga prototipo, primera eleccin en todos los casos

Solo en casos de

P. falciparum
resistente

P. falciparum

frmacos. Deben ser consideradas en malaria complicada porP. falciparum debido a su rpido inicio de accin Util en malaria severa; puede se ms efectiva y mejor tolerada que quinina. + Ninguna

Uso en Malaria severa (P. falciparum) Toxicidad Contraindicaciones Uso en el embarazo

El preparado parenteral puede ser usado en reas con cepas sensibles ++ Casi ninguna, enfermedad heptica avanzada Si

Droga de eleccin para malaria severa +++ Reacciones de hipersensibilidad previas

No debe ser utilizada en la fase aguda; se puede indicar junto a las artemisinas cuando la fase aguda termina +++ Epilepsia, psicosis, bloqueo cardado, uso de bloqueantes No en el primer trimestre

Solo si se garantiza vigilancia de hipoglicemia

Si, si la situacin lo amerita (evitar en primer trimestre)

PRIMAQUINA

PRIMAQUINA
MECANISMO DE ACCIN:

ESQUIZONTICIDA TISULAR (formas hepticas primarias y secundarias) Accin GAMETOCIDA (4 especies) Produccin de radicales libres interfiriendo en el metabolismo oxidativo del parsito

FARMACOCINETICA: Administracin oral. Niveles mx: 3 horas, T1/2: 6 horas. Metabolismo rpido (metabolito activo). Excrecin renal. USOS: Se reserva para la profilaxia terminal y la cura radical de los P. vivax y P. ovale recidivantes. Debe administrarse con un esquizonticida eritroctico (cloroquina).

EFECTOS ADVERSOS: Molestias epigstricas y abdominales (mejora al ingerirlo con alimentos). Raros: anemia, leucocitosis, agranulocitosis arritmias. Otros: Hemlisis aguda en pacientes con deficiencia de G6PD (SUSPENDER)
PRECAUCIONES: Realizar exmenes hematolgicos y de orina peridicos. Contraindicado en pacientes con deficiencia de G6PD. No debe administrarse en embarazadas, ni en pacientes que reciben otros frmacos potencialmente hemolticos o mielosupresores.

ANTIBIOTICOS

ANTIBIOTICOS
No se deben utilizar solos (tratamiento).
DOXICICLINA: Esquizonticida sanguneo de accin lenta (4 especies) Junto a QUININA para el tratamiento del paludismo por falciparum (3era lnea) Como quimioprofilctico estndar (reas con resistencia a CQ y mefloquina) CLINDAMICINA: Esquizonticida sanguneo de accin lenta. til en casos donde no se recomienda doxiciclina (embarazadas, nios)

SULFONAMIDAS: Esquizonticidas sanguneos de accin lenta. Combinacin Pirimetamina+sulfadoxina til para combatir el paludismo por P. falciparum resistente a cloroquina en algunas zonas de frica (alta tasa de resistencia en muchas reas). No como quimioprofilctico, por los efectos txicos, posiblemente graves, cuando se utilizan por tiempo prolongado.

TRATAMIENTO GENERAL DEL PALUDISMO


Pauta nacional de tratamientos antimalricos, 2009 Ministerio del Poder Popular para la Salud

TRATAMIENTO GENERAL DEL PALUDISMO


INFECCIONES DE MALARIA NO COMPLICADA
Infeccin por P. vivax: Combinacin CLOROQUINA + PRIMAQUINA
Medicamento Cloroquina Primaquina No das 3 14 Das

Da 1
10 mg/Kg peso 0,25 mg/Kg peso

Da 2
10 mg/Kg peso 0,25 mg/Kg peso

Da 3
5 mg/Kg peso 25 mg/Kg peso Hasta el da 14

En ningn caso se emplear primaquina en embarazadas ni en menores de 6 aos

Infeccin por P. malariae: Combinacin CLOROQUINA + PRIMAQUINA


Medicamento Cloroquina Primaquina No das 3 7

Das
Da 1 10 mg/Kg peso 0,5 mg/Kg peso Da 2 10 mg/Kg peso 0,5 mg/Kg peso Da 3 5 mg/Kg peso 0,5 mg/Kg peso Da 4 al 7 --0,5 mg/Kg peso

En ningn caso se emplear primaquina en embarazadas ni en menores de 6 aos

Pauta nacional de tratamientos antimalricos, 2009

TRATAMIENTO GENERAL DEL PALUDISMO


INFECCIONES DE MALARIA NO COMPLICADA POR P. falciparum
PRIMERA LINEA: combinacin ARTESUNATO + MEFLOQUINA + PRIMAQUINA Medicamento Artesunato Mefloquina Primaquina No das 3 2 1

Das
Da 1 4 mg/Kg peso -0,75 mg/Kg peso Da 2 4 mg/Kg peso 15 mg/Kg peso -Da 3 4 mg/Kg peso 10 mg/Kg peso --

SEGUNDA LINEA: combinacin ARTEMETER + LUMEFANTRINA (Coartem, Lumarten) Peso en Kg < 10 10 14 15 24 25 34 > 35 No de tabletas por dosis cada 12h por 3 das No recomendado 1 2 3 4 Artemether (A) + Lumefantrina (L) 0 20 mg A + 120 mg L 40 mg A + 240 mg L 60 mg A + 360 mg L 80 mg A + 480 mg L
Pauta nacional de tratamientos antimalricos, 2009

Durante el embarazo y la lactancia est contraindicado el uso de Lumefantrina

TRATAMIENTO GENERAL DEL PALUDISMO


INFECCIONES DE MALARIA NO COMPLICADA POR P. falciparum
SEGUNDA LINEA: combinacin QUININA + CLINDAMICINA + PRIMAQUINA Medicamento Quinina Clindamicina Primaquina No das 7 7 1

Das
Da 1 al da 7 10 mg/Kg peso/dosis cada 8h 5 mg/Kg peso cada 8h 0,75 mg/Kg peso (dosis nica)

Se agregar primaquina al cuarto da de tratamiento como DOSIS UNICA TOTAL, una sola toma

TERCERA LINEA: combinacin QUININA + DOXICICLINA + PRIMAQUINA Medicamento Quinina Doxiciclina Primaquina No das 7 7 1 Das Da 1 al da 7 10 mg/Kg peso/dosis cada 8h 4 mg/Kg peso / dosis nica diaria 0,75 mg/Kg peso (dosis nica)

Se agregar primaquina al cuarto da de tratamiento como DOSIS UNICA TOTAL, una sola toma

Pauta nacional de tratamientos antimalricos, 2009

TRATAMIENTO GENERAL DEL PALUDISMO


INFECCIONES DE MALARIA NO COMPLICADA
Infecciones mixtas por P. falciparum y P. vivax:
ARTESUNATO + MEFLOQUINA + PRIMAQUINA

Medicamento Artesunato Mefloquina Primaquina

No

Das
das 3 2 Da 1 4 mg/Kg peso --0,25 mg/Kg peso Da 2 4 mg/Kg peso 15 mg/Kg peso 0,25 mg/Kg peso Da 3 4 mg/Kg peso 10 mg/Kg peso 0,25 mg/Kg peso Da 4 al 14 ----0,25 mg/Kg peso

14

Pauta nacional de tratamientos antimalricos, 2009

TRATAMIENTO GENERAL DEL PALUDISMO


INFECCIONES DE MALARIA NO COMPLICADA EMBARAZADAS Y MENORES DE 6 MESES
Infeccin por P. vivax: CLOROQUINA
Medicamento Cloroquina No das 3

Das
Da 1 10 mg/Kg peso Da 2 10 mg/Kg peso Da 3 5 mg/Kg peso

Infeccin por P. falciparum:


Trimestre Primer trimestre Frmaco Quinina + Clindamicina (VO) Segundo y tercer trimestre Artesunato + Mefloquina 3 7 5 mg/Kg peso c/8h 4 mg/Kg peso 5 mg/Kg peso c/8h 4 mg/Kg peso 5 mg/Kg peso c/8h 4 mg/Kg peso 5 mg/Kg peso c/8h -------No das 7 Das Da 1 10 mg/Kg peso c/8h Da 2 10 mg/Kg peso c/8h Da 3 10 mg/Kg peso c/8h Da 4 - 7 10 mg/Kg peso c/8h

------

15 mg/Kg peso

10 mg/Kg peso

--------

Primaquina, lumefantrina y doxiciclina estn contraindicadas

Pauta nacional de tratamientos antimalricos, 2009

TRATAMIENTO GENERAL DEL PALUDISMO


INFECCIONES DE MALARIA GRAVE O COMPLICADA POR P. falciparum
ESQUEMA 1: DICLORHIDRATO DE QUININA
DOSIS DE ATAQUE: 20mg/kg, IV en perfusin continua durante 4 h DOSIS DE MANTENIMIENTO: 10mg/kg, IV en perfusin continua durante 4 h, cada 8 h. Una vez que el paciente mejore y tolere la VO se indica SULFATO DE QUININA: 10mg/kg cada 8 h hasta completar 8 das como mnimo.

ESQUEMA 2: ARTEMETER
DOSIS DE ATAQUE: 3,2 mg/kg IM (da 1) DOSIS DE MANTENIMIENTO: 1,6 mg/kg/d IM (del 2do al 5to)

En caso de infecciones complicadas por P. vivax, se aplica el mismo esquema y dosificacin, pero cuando el paciente mejore y tolere la VO se agrega: PRIMAQUINA 3,5 mg/kg distribuida en 7 das

Pauta nacional de tratamientos antimalricos, 2009

QUIMIOPROFILAXIS

FARMACOS UTILIZADOS EN LA QUIMIOPROFILAXIS DE LA MALARIA

Sociedad Venezolana de Infectologa Consenso Malaria Puerto Ordaz, Octubre 2006

UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS CATEDRA DE FARMACOLOGIA

FARMACOS ANTITUBERCULOSOS
Junio, 2012

MICOBACTERIAS

Pared celular compleja, hidrfoba, con permeabilidad reducida Presencia de cidos miclicos en su pared celular.

Crecimiento lento.
Estado de latencia. Organismos intracelulares (dentro de los macrfagos) Fcil desarrollo de resistencia a un nico antimicrobiano.

Estructura de la pared celular de las micobacterias

PRINCIPALES ESTADOS CLINICOS PRODUCIDOS POR MICOBACTERIAS


TUBERCULOSIS

Lepra

Enfermedad por el complejo M. avium (MAC) en pacientes con SIDA

TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR MICOBACTERIAS


MICOBACTERIA PRIMERA ELECCIN Isoniazida + Rifampicina + Pirazinamida + Etambutol o Estreptomicina. Dapsona + Rifampicina + Clofazimina Claritromicina o Azitromicina + Etambutol con/sin Rifabutina DROGAS ALTERNATIVAS Moxifloxacina o Gatifloxacina, Cicloserina, Kanamicina, Amikacina, etionamida, cido aminosaliclico Minociclina, Moxifloxacina o Gatifloxacina, Claritromicina, Etionamida Rifampicina, Etionamida, Cicloserina, Moxi o Gatifloxacina.

M. tuberculosis

M. leprae

Complejo

M. avium

ANTIBIOTICOTERAPIA CONTRA LA TUBERCULOSIS

ANTIBIOTICOTERAPIA CONTRA LA TUBERCULOSIS

Primera lnea: Isoniazida Rifampicina Etambutol Pirazinamida Estreptomicina Segunda lnea: Moxifloxacina o Gatifloxacina Etionamida cido amminosaliclico Cicloserina Kanamicina, Amikacina y Linezolid.

FARMACOS ANTITUBERCULOSOS
MECANISMOS DE ACCION
ARN polimerasa ARNm

Rifampicina Inhibe la sntesis de ARN Estreptomicina Inhibe la sntesis proteica

ADN

ACIDO MICOLICO

PARED CELULAR MEMBRANA CELULAR

MICOBACTERIA

Isoniazida Inhibe la sntesis de cido miclico Etambutol Inhibe la sntesis de la pared celular Pirazinamida Inhibe la sntesis de la membrana celular

FARMACOS ANTITUBERCULOSOS
PATOGENIA DE LA TUBERCULOSIS

Mycobacterium tuberculosis
POBLACIONES BACILARES
Cavidades pulmonares
(tensin de oxgeno alta,

Capacidad de multiplicarse de forma activa

medio neutro o alcalino)

Interior de los macrfagos


(pobre en oxgeno,

LATENCIA

pH cido)

Interior del caseum

Ciclo replicativo ocasional (crecimiento intermitente)

FARMACOS ANTITUBERCULOSOS
Actividad BACTERICIDA
capacidad para matar grandes cantidades de bacilos que se multiplican activamente capacidad para matar poblaciones de bacilos que se multiplican lenta o intermitentemente

Actividad ESTERILIZANTE

ISONIAZIDA Y RIFAMPICINA bactericidas de los bacilos que se encuentran en espacios extracelulares cavitarios. RIFAMPICINA Y PIRAZINAMIDA son ms activas que la isoniazida frente a bacilos que se replican en forma lenta o intermitentemente dentro de los macrfagos o en las lesiones cerradas ESTREPTOMICINA bactericida sobre bacilos en divisin rpida, extracelulares. ETAMBUTOL es bacteriosttico no bactericida.

POBLACIONES BACILARES
SITIOS DE ACCION DE LOS FARMACOS ANTITUBERCULOSOS

Rifampicina (R) Isoniacida (H) Pirazinamida (Z) Etambutol (E) Estreptomicina (S) Los bacilos persistentes no son eliminados por los frmacos y deben ser controlados por las defensas del organismo.

FARMACOS ANTITUBERCULOSOS

LOCALIZACION DEL BACILO Extracelular (cavernas y espacio extracelular)

MULTIPLICACION DEL BACILO Mxima

DROGA Isoniazida Rifampicina Estreptomicina Pirazinamida Etambutol Pirazinamida Rifampicina Isoniazida Rifampicina

GRADO DE ACCION ++++ +++ ++ + ++ ++++ +++ + +++

EFECTO Bactericida y Bacteriosttico

Intracelular (macrfagos) Caseum Ndulos fibrosos o calcificados

Lenta

Esterilizante

Ocasional Suspendida

Esterilizante Nulo

REGIMEN ANTITUBERCULOSO
RGIMEN N 1. Supervisado (pctes de 15 a o +). Casos nuevos, recadas y recuperacin de abandono
Fase Primera (Intensiva) Administracin Supervisada Drogas y dosis Etambutol 1200 mg + Isoniacida 300 mg + Rifampicina 600 mg + Pirazinamida 2 g Isoniacida 600 mg + Rifampicina 600 mg Frecuencia 6 das/semana Duracin 8 semanas (2 meses)

Segunda (Mantenimiento)

Supervisada

3 veces x semana

18 semanas (4 meses)

* El etambutol puede ser sustituido por estreptomicina 1 g IM diario


Medicamento Etambutol, tab. 400 mg Isoniacida, tab. 300 mg Cantidad 144 tabletas 156 tabletas Medicamento Rifampicina, cp. 300 mg Pirazinamida, tab. 500 mg Cantidad 204 tabletas 192 tabletas

RGIMEN N 2. Tuberculosis primaria no progresiva en menores de 15 aos. Autoadministrado Fase nica Administracin Autoadministrada Drogas y dosis Isoniacida 5 mg/ kg (Mx.= 300 mg) Rifampicina 10 mg/kg (Mx.= 600 mg) Frecuencia 7 das/sem Duracin 26 semanas (6 meses)

ISONIAZIDA

ISONIAZIDA
Bacteriosttico (bacilos en etapa de reposo) y
Bactericida (bacilos en etapa de divisin rpida) Es un PROFRMACO (la catalasa micobacteriana la transforma en su metabolito activo) MECANISMO DE ACCIN:

Inhibe la biosntesis de cidos miclicos


FARMACOCINTICA: Administracin oral y parenteral Buena biodisponibilidad Difunde ampliamente en lquidos y tejidos (incluyendo SNC) Metabolismo heptico: Acetilacin (principal) Acetilisoniazida Hidrlisis Acido isonicotnico

T1/2: 1-4 horas


Excrecin: 75-95% de la dosis se excreta por orina (principalmente como metabolitos)

ISONIAZIDA
EFECTOS ADVERSOS:
Boca seca, epigastralgia, acfenos, retencin urinaria y metahemoglobinemia. Erupciones, fiebre, ictericia, neuritis perifrica, reacciones de hipersensibilidad, reacciones hematolgicas: agranulocitosis, trombocitopenia, anemia, etc.; sindrome similar al lupus. NEUROPATIA Ms frecuente en ACETILADORES LENTOS, diabticos, desnutridos y anmicos. Este efecto adverso se puede disminuir con la administracin

de piridoxina o Vitamina B6. Otras manifestaciones de


neurotoxicidad: mareos, ataxia, parestesias, estupor, etc HEPATOTOXICIDAD Ms frecuente en ACETILADORES RAPIDOS

ISONIAZIDA
INTERACCIONES
INTERACCIN CON Antiepilpticos EFECTO niveles antiepilticos = toxicidad SNC, heptica MEDIDA A TOMAR Ajustar dosis segn niveles sanguneos

Alcohol
Anticidos Anticoagulantes orales Glucocorticoides Disulfiram Teofilina Haloperidol, benzodiazepinas Otros frmacos antituberculosos

riesgo de hepatitis efecto H por metabolismo


concentracin H efecto anticoagulante Puede concentracin H hepatoxicidad niveles de teofilna toxicidad SNC por metabolismo toxicidad por metabolismo

Evitar ingesta de alcohol, vigilancia hepatotoxicidad


Administrar H 2 horas antes Ajustar dosis del anticoagulante Ajustar dosis H Evitar asociacin Monitorizar niveles de teofilina Ajuste de dosis Vigilar reacciones adversas

RIFAMPICINA

RIFAMPICINA
MECANISMO DE ACCIN: Inhibe la polimerasa de ARN dependiente de ADN de las micobacterias y otros tipos de bacterias, conduciendo a la inhibicin de la sntesis de ARN. FARMACOCINTICA: Administracin oral Buena absorcin, se elimina por bilis y comienza circulacin enteroheptica Amplia distribucin (da un color rojo naranja a la orina, heces, saliva, esputo, lgrimas, sudor) Vida media: 1.5-5 horas Excrecin: Renal (30%) Heces (60-65%) Posee actividad sobre la mayora de la micobacterias: M. tuberculosis, avium, leprae. Bloquea proliferacin de Gram + y Gram -: E. Coli, Pseudomona, Proteus, klebsiella, S. aureus, Neisseria meningitidis, H influenza

RIFAMPICINA
EFECTOS ADVERSOS: Erupciones Fiebre Nuseas y vmitos Coloracin naranja de fluidos corporales Hepatitis (raro) Sindrome tipo gripal (fiebre, escalofros, mialgias, etc) Hemoglobinuria, hematuria, insuficiencia renal (infrecuentes)
INTERACCIONES: Potente inductor de la Citocromo P450, reduciendo la semivida de diversos frmacos: inhibidores de la transcriptasa inversa y de proteasa del VIH, digoxina, quinidina, propanolol, clofibrato, verapamilo, corticosteroides, anticoagulantes orales, teofilina, ACO, barbitricos, fluconazol, sulfonilureas, etc

RIFAMPICINA
INTERACCIONES
INTERACCIN CON Anticoagulantes orales Anticonceptivos orales Antiepilpticos Anticidos Analgsicos opioides Glucocorticoides EFECTO efecto anticoagulante por metabolismo efecto anticonceptivo por metabolismo efecto por metabolismo concentracin R efecto analgsico por metabolismo. Peligro sindrome de abstinencia efecto por metabolismo MEDIDA A TOMAR Ajustar dosis de anticoagulante Cambiar mtodo anticonceptivo Ajustar dosis segn niveles anguneos Administrar R 2 horas antes Ajustar dosis. Importante con Metadona Ajustar dosis

Ciclosporina
Digoxina Hipoglicemiantes Ketoconazol Antirretrovirales inhibidores de la proteasa Teofilina

efecto por metabolismo


efecto por metabolismo efecto por metabolismo efecto antifngico y de la R por metabolismo y disminucin de la absrocin de R efecto por metabolismo efecto por metabolismo

Monitorizar niveles plasmticos


Monitorizar niveles plasmticos Ajustar dosis. Difcil control Administrar por separado Evitar uso conjunto. Valorar uso de rifabutina Monitorizar niveles plasmticos

ETAMBUTOL

ETAMBUTOL
Bacteriosttico. MECANISMO DE ACCIN: Inhibe la arabinosil transferasa implicada en la biosntesis de la pared celular FARMACOCINTICA: Administracin oral Buena absorcin (75-80%) Vida media: 3-4 horas Excrecin: Orina (75% sin modificacin, 15% como metabolito) EFECTOS ADVERSOS: NEURITIS OPTICA (ms importante): disminucin de la agudeza visual y

prdida de la capacidad para diferenciar entre el color verde y rojo, es


dependiente de la dosis y duracin del tratamiento (puede ser reversible) Otros: fiebre, erupciones, artralgia, molestias GI, cefalea, mareos, etc Disminuye excrecin renal de cido rico (hiperuricemia) No se recomienda en menores de 5 aos

PIRAZINAMIDA

PIRAZINAMIDA
Actividad bactericida y esterilizante potente
MECANISMO DE ACCIN: Inhibe la sntesis de cidos miclicos FARMACOCINTICA: Buena absorcin por VO Amplia distribucin Vida media: 9-10 horas Excrecin renal

EFECTOS ADVERSOS: HEPATOTOXICIDAD (ms frecuente y ms grave) Inhibe la excrecin de cido rico (hiperuricemia, episodios agudos de gota) Otros: artralgias no gotosas, anorexia, nuseas, vmitos, disuria, malestar general y fiebre.

ESTREPTOMICINA

ESTREPTOMICINA
Aminoglicsido. Bactericida, bacilos extracelulares. MECANISMO DE ACCIN: interfiere con la sntesis proteica (subunidad ribosomal 30S)

FARMACOCINTICA:

Administracin: IM. Poca distribucin en lquidos y tejidos. Se elimina por filtracin glomerular (65%).

EFECTOS ADVERSOS: OTOTOXICIDAD: disfuncin vestibular y auditiva. NEFROTOXICIDAD. Dolor e hipersensibilidad en sitios de inyeccin IM. Otros: disfuncin del nervio ptico, menos comn: neuritis perifrica, con parestesias peribucales, o en otras partes de la cara, incluso en manos.

Puede causar sordera en hijos de mujeres que reciben el frmaco durante el embarazo, por lo que NO SE RECOMIENDA SU USO DURANTE EL EMBARAZO.

REACCIONES ADVERSAS A FARMACOS ANTITUBERCULOSOS (RAFA)


RAFA MENOR:
REACCION ADVERSA FARMACO RESPONSABLE CONDUCTA A SEGUIR

Cefalea, insomnio, sensacin quemante en pies


Sindrome flu, semejante a la gripe, que se presenta ente el 3er y 6to mes de tratamiento. Disnea que se asemeja al asma Orina roja o anaranjada Artralgias. Gota. Hiperuricemia sintomtica Trastornos digestivos: anorexia, nuseas, vmitos, pirosis, acidez Parestesias peribucales o en toda la cara

Isoniazida

Piridoxina 100 mg diarios Ajustar dosis por Kg (5mg/Kg)


Ms frecuente en tratamiento intermitente. Con frecuencia se corrige al dar el tratamiento diario Tratamiento sintomtico y vigilancia Explicar al paciente que se debe al medicamento y no produce alteraciones mayores Administrar AINEs Tratamiento sintomtico Si persiste descartar enfermedad gstrica y biliar Generalmente es transitoria. Educar al paciente, vigilar.

Rifampicina

Pirazinamida Todos, excepcionalmente, Rifampicina y Pirazinamida Estreptomicina

Directrices para el despistaje, diagnstico y tratamiento de la tuberculosis en pacientes con indicacin de terapias biolgicas. Ministerio del Poder Popular para la Salud. Diciembre, 2010.

REACCIONES ADVERSAS A FARMACOS ANTITUBERCULOSOS (RAFA)


RAFA MAYOR:
REACCION ADVERSA
Hipersensibilidad generalizada

FARMACO RESPONSABLE
Todos

CONDUCTA A SEGUIR

Hepatitis medicamentosa

Isoniazida Rifampicina Pirazinamida


Rifampicina Estreptomicina Estreptomicina

Prpura trombocitopnica Anemia hemoltica aguda Anemia aplsica, agranulocitosis, trastornos vestibulares, mareos, sordera que puede ser permanente. Ms frecuente en nios y mayores de 45 aos Trastornos de la visin de colores Neuritis ptica retrobulbar Insuficiencia renal por nefrotoxicidad Crisis epilpticas Psicosis txica

SUSPENDER EL MEDICAMENTO Y REFERIR AL ESPECIALISTA LO MAS PRONTO POSIBLE

Etambutol Rifampicina Estreptomicina Isoniazida

Directrices para el despistaje, diagnstico y tratamiento de la tuberculosis en pacientes con indicacin de terapias biolgicas. Ministerio del Poder Popular para la Salud. Diciembre, 2010.

FARMACOS ANTITUBERCULOSOS
PRIMERA LINEA
FARMACO Isoniazida VIA VO IV IM VO IV ABSORCION ORAL Buena, 90% (disminuye con alimentos y anticidos) Buena, >90% (disminuye con alimentos) Buena EXCRECION Renal (75-95%) AJUSTE DE DOSIS IH SI IR NO Bactericida extra e intracelular Bactericida todas las poblaciones. Esterilizante Bactericida intracelular. Esterilizante Bacteriosttico extra e intracelular Bactericida extracelular ACTIVIDAD

Rifampicina

Orina (30%) Heces (60-65%)

SI

NO

Pirazinamida

VO

Renal

SI

SI

Etambutol

VO

Buena (75-80%) -

Renal (75%) sin modificaciones Renal (65%)

NO

SI

Estreptomicina

IM

NO

SI

IH: insuficiencia heptica, IR: insuficiencia renal

FARMACOS ANTITUBERCULOSOS
PRIMERA LINEA
FARMACO Isoniazida EFECTOS ADVERSOS Neuropata perifrica Hepatotoxicidad Hipersensibilidad PRECAUCIONES Control basal y peridico de enzimas hepticas. Administracin de vitamina B6 Control basal y peridico de enzimas hepticas. INTERACCIONES Fenitona, anticoagulantes orales, GCs, alcohol, anticidos, etc EMBARAZO SI

Rifampicina

Hepatotoxicidad Reaccin febril Prpura Coloracin naranja de fluidos orgnicos Hepatotoxicidad Hiperuricemia Neuritis ptima Hiperuricemia Otoxicidad Nefrotoxicidad

Anticoagulantes, ACO, GCs, digoxina, hipoglicemiantes, antiepilpticos, inhibidores de la transciptasa inversa, entre otros. Probenecid

SI

Pirazinamida

Control basal y peridico de enzimas hepticas y cido rico. Evaluacin oftalmolgica mensual Control basal y peridico de audicin y funcin renal.

SI

Etambutol Estreptomicina

Hidrxido de aluminio Anticoagulantes orales, AINEs, diurticos de asa, cefalosporinas, etc

SI NO

FARMACOS ANTITUBERCULOSOS
SEGUNDA LINEA

El sabio no dice todo lo que piensa, pero siempre piensa todo lo que dice
Aristteles