En la actualidad, los aminocidos reconocidos como neurotransmisores son cinco: el cido gammaaminobutirico (GABA), la glicina, la taurina y los aminocidos

cidos, cido glutmico, cido asprtico e histamina.

*inhibidores: GABBA , glicina y taurina. *Excitadores: cidos glutmico y asprtico

(cido gamma-aminobutrico)

* localizacin
*Es el principal neurotransmisor inhibitorio cerebral, y mas abundante. *enzimas: descarboxilasa glutmica y GABBA alfa.
El

precursor del GABBA: la glucosa, piruvato y otros aminocidos.

La sntesis del GABBA: se lleva acabo por un cortocircuito, de asa

cerrada.
se secreta por las clulas gabargicas de la mdula espinal.

Los frmacos que aumentan los eventos inhibitorios de GABA disminuyen los eventos excitatorios regulados por Glutamato Posiblemente todas las neuronas inhibitorias cerebelosas transmitan con GABA, ellas son las Purkinje, las clulas en canasta, las estrelladas y las de Golgi.

El GABA es sintetizado a partir de la descarboxilacin del Glutamato, mediada por la enzima Glutamato Descarboxilasa (GAD)

*Una vez sintetizado, el GABA es introducido en vesculas y est listo para salir de la neurona presinptica.

Cuando se produce el estmulo nervioso, GABA es liberado de la neurona presinptica y llega hasta la neurona postsinptica donde es reconocido por los receptores GABA-A y GABA-B.

*El GABA que no interacciona con los receptores es recaptado bien sea por la clula presinptica o por las clulas gliales.

*Una vez all, mediante la GABA Transaminasa es degradado a semialdehdo succnico que lo convierte a Succinato. *La glutamato descarboxilasa se halla en interneuronas, rin, hgado, pncreas, ganglios autnomos, epfisis e hipfisis posterior; mientras la distribucin de la GABA aminotransferasa es similar a la MAO: mitocondrias, mdula espinal, nervios craneales, cerebelo, clulas gliales y clulas ependimarias productoras de lquido cefalorraqudeo

El GABA procede de la neocorteza inhibidora 4S-8S y del sistema estrio palidal. De all parten fibras gabargicas inhibidoras destinadas al locus niger y al ncleo interpeduncular. Desde el ncleo arcuato hipotalmico parte el haz tbero infundibular gabargico que por el frnix integra el circuito mnmico. A nivel del tlamo ptico existen dos subncleos GABArgicos, el ncleo neurorreticular central y el ncleo geniculado lateral. Del ncleo del rafe caudal parten fibras gabargicas que ascienden por el haz procenceflico dorsomedial. En cuanto al cerebelo, las neuronas de Purkinje son GABArgicas, mientras que las neuronas en cesto, las estrelladas y las de Golgi son ricas en glutamico amino descarboxilasa.

En la gla la glucosa mitocondrial se origina el ciclo de Krebs, dando orgen al shunt (el paso de un lquido por un orificio o conducto) GABArgico: glutamina-glutamato-GABA. El GABA acta sobre los receptores postsinpticos de alta afinidad al sodio y los receptores de baja afinidad, abriendo los canales ionforos de cloro e hiperpolarizando la membrana logra inhibir la estimulacin postsinptica.

Los receptores GABA-rgicos se clasifican en dos: GABA-A y GABA-B. GABA-A es sensible a la bicoculina, y GABA-B es insensible a la misma.

Se dividen en dos: sinptica y extrasinptica. Se describe como ionotrpica. Tiene afinidad por la bicoculina y el muscimol (agonistas). Es insensible al baclofeno. Se localiza en la postsinapsis.

En el cerebelo se encuentra en la capa de clulas granulares. Su activacin es la que produce el efecto inhibidor postsinptico clsico. En ste receptor aparecen dos posibles sitios de unin para GABA: picrotoxina y benzodiacepinas.

Es insensible a la bicoculina, pero el baclofeno es un ligando potente. Estos receptores son presinpticos. Tienen su mxima concentracin en el ncleo interpeduncular. En el cerebelo se encuentra en la capa molecular.

Se asocia con la activacin y potenciacin del AMP-cclico por otros NT como noradrenalina y dopamina. Su papel es modular la salida de otros NT como dopamina, noradrenalina, serotonina, glutamina, etc. Es probable que trabaje mediante la disminucin de la entrada de calcio hacia la terminal presinptica.

Neocorteza (neuronas locales). Hipocampo: con altas concentraciones en las capas piramidal y granular. Ganglios basales: se localizan altas concentraciones en el globo plido y en la sustancia negra. En el ncleo caudado y putamen la cantidad es menor.

Hipotlamo: esta es una de las estructuras que tal vez tengan mayor contenido de GABA. Cerebelo: en las clulas de Purkinje, estrelladas y en canasta. Bulbo raqudeo. Medula espinal. Amgdala.

Los frmacos que bloquean la transmisin del GABA son preconvulsivos, mientras que algunos de los que la favorecen son anticonvulsivos, como las benzodiacepinas. La importancia de la glutamina como precursor de GABA queda de manifiesto cuando se administra la metionina sulfoxamida, la cual bloquea la sintetasa de glutamina y produce crisis convulsivas.

La toxina tetnica es una protena proconvulsiva que disminuye la liberacin del neurotransmisor en el SNC. En animales de laboratorio es posible aumentar los niveles de GABA por la inhibicin de GABA-T, pero tiene poca utilidad clnica por que la mayora de los inhibidores de GABA-T son txicos y no cruzan la barrera hematoenceflica.

Sin embargo el valproato de sodio (ndipropilacetato de sodio), que se utiliza como anticonvulsivo, aunque es factible en esta propiedad clnica se relaciona con un efecto sobre el propio receptor GABA- A. Otros inhibidores de GABA-T como la gabaculina y el sulfato de etanolamina tienen una accin duradera por que inhabilitan a la enzima de manera irreversible.

Otras dos sustancias que se conocen como convulsivos potentes son la picrotoxina y la bicoculina. La picrotoxina no acta de forma directa sobre el sitio que reconoce al GABA sino mas bien sobre el ionforo para cloro. La bicoculina si bloquea en forma directa al receptor GABA.

El muscimol es un potente agonista de GABA-A y el baclofeno es agonista de GABA-B. El ultimo se utiliza como frmaco de eleccin en la espasticidad donde tambin se emplea las benzodiacepinas.

El bloqueo directo de los receptores de GABA-A o una reduccin en la abertura de canal de cloro tiene efecto convulsivo. Lo anterior puede relacionarse con algunos aspectos del papel de GABA en fisiopatologa de ciertas formas de epilepsia.
El incremento de la actividad GABArgica inhibe la actividad convulsiva.

Su precursor inmediato es la serina, por estudios con istopos radiactivos se sabe que una gran parte de la glicina se origina en la sntesis de novo a partir de la glucosa por la va de la serina. La enzima hidroximetiltransferasa de serina (HMTS) cataliza la conversin de serina en glicina. Esta enzima requiere acido tetrahidrofolico, fosfato de piridoxal, iones magnesio y se inhibe por sustancias como el acido aminooxiacetico, un bloqueador de fosfato de peridoxal.

La glicina tiene un receptor (distinto de los receptores para el GABA) que adems puede unir -alanina, taurina, L-alanina, L-serina y prolina. No se activa con GABA. Un antagonista es el alcaloide estricnina, que bloquea la glicina y no interacta con el sistema del GABA. Aumenta la conductancia para el cloro (parecido al receptor de la glicina al GABA-A). Existen sustancias adems de la estricnina que bloquean la actividad de la glicina: brucina, 4-fenil4-formil-N-metilpiperidina y N, N-dimetil-muscimol.

La glicina se utiliza para sintetizar gran nmero de sustancias; por ejemplo, el grupo C2N de todas las purinas se consigue gracias a la glicina. . El LD50 de la glicina est en 7930 mg/kg en ratas (oral), y normalmente causa la muerte por hiperexcitabilidad.

AMINOCIDOS EXCITATORIOS
Los aminocidos excitatorios representan uno de los elementos neurorreguladores del SNC mas importante aun que neurotransmisores como la catecolamina y la acetilcolina.

Se denominan como cidos excitatorios el I-glutamato Iaspartato,I-homocisteato, I-cisteato, quinolinato y N-acetilaspartilglumato

El cido glutmico y el cido asprtico son neurotransmisores excitatorios de amplia e intensa distribucin en el SNC, median en la mayora de las transmisiones sinpticas excitatorias del cerebro, se hallan involucrados en procesos tan diversos como la epilepsia, las lesiones cerebrales isqumicas y el aprendizaje, influyendo en el desarrollo de las conexiones sinpticas normales del cerebro

El glutamato y el aspartato mantienen concentraciones elevadas en el cerebro y ambos se liberan por un mecanismo dependiente del calcio, aunque in Vitro tambin puede liberarse como respuesta al estimulo elctrico

El glutamato y el aspartato son aminocidos no esenciales que no pueden cruzar la barrera hematoenceflica; por lo tanto son accesibles al cerebro mediante la circulacin. En lugar de esto, son sintetizados in situ (en la glucosa).

Se han localizado los enzimas sintticos y metablicos para el glutamato y el aspartato en los dos principales comportamientos del cerebro; las neuronas y de las clulas gliales

El cido glutmico tiene funciones relacionadas con las etapas iniciales del desarrollo del cerebro y con la memoria y al aprendizaje. Sin embargo cuando aumenta su accin y sobre excita a las neuronas produce epilepsia y neurodegeneracion.

La implicacin de los aminocidos La estimulacin excesiva de las vas glutamatrgicas o de la manipulacin farmacolgica que conduce a la activacin del receptor del glutamato puede precipitar los ataques

La actividad epileptiforme es normalmente el resultado de la activacin de los receptores de AMPA, a medida que la actividad del ataque se intensifica, se observa una mayor de los receptores del NMDA

Los antagonistas del receptor de NMDA pueden reducir la intensidad y la duracin de la actividad del ataque El antagonismo de la activacin de receptor de AMPA normalmente proviene el inicio del evento

RECEPTORES DE LOS AMINOACIDOS EXCITATORIOS

NMD A

N-metil-d-aspartico

Kainato
KA

Quiscualato
QA I-aminofosfonobutirico I-AP

NMDA
Su bloqueo depende del voltaje, segn las concentraciones de magnesio, y solo opera cuando la membrana est despolarizada por la entrada de sodio, debida a la excitacin de otro tipo de receptores sensibles al glutamato. La activacin del receptor NMDA no solo permite el ingreso de Na+ sino que tambin de Ca++, que en interior de la clula activa a la cinasa dependiente del sistema de Ca++-calmodulina en las membranas postsinapticas

LOCALIZACION
Las regiones con mayor densidad de este tipo de receptores son el telencfalo y, dentro de ste, las mayores concentraciones se encuentran en la corteza frontal, anterior del cingulo y piriforme

QA
Se activan por el cido quisculico y tienen gran afinidad por el I-glutamato y el cido

LOCALIZACIN
La zona donde se encuentra mayor cantidad es el cerebelo

KA
Se activa por el cido kanico y tiene particular importancia para el efecto excitotxico.

LOCALIZACIN Los sitios con mayor densidad son la neorcoteza, en las capas V y VI; en las regiones frontal, insular y el cingulo inferior

Este receptor es anlogo del receptor GABA; en ambos existe una interaccin positiva entre sus diferentes sitios de unin que actan de manera alostrica. Estos sitios son: a) Para el reconocimiento del glutamato b) Sitio de regulacin al cual se une la glicina c) Sitio dentro del canal al cual se una la fenilciclidina d) Punto de unin al magnesio e) Un sitio inhibidor para el cation divalente zinc.

Existen sitios de unin diferentes para los agonistas y antagonistas A concentraciones submicromoleculares, la glicina aumenta la frecuencia con la que se abren los ionoforos acoplados al receptor NDMA como respuesta a la estricnina. Los niveles de glicina en los espacios extraneuronales pueden modificar el funcionamiento de los receptores NMDA. Los receptores con N-metil-d aspartato ya que este no se encuentra en el cerebro. Para fines prcticos , es el glutamato el que funciona como ligando endgeno por sus altas concentraciones en el SNC.

El receptor NMDA tiene una doble regulacin depende de su neurotransmisor y del voltaje. Estos receptores se localizan en corteza , ganglios basales e hipocampo, tambin hay gran cantidad de ellos en el sepyum, as como en el sistema vastibular, coclear y la va visual. Este tipo de sistemas de segundo mensajero del tipo fosfatidilinositol y AMP-ciclico.

Un rea caliente de investigacin es la neurotoxicidad y muerte celular posteriores a fenmenos hipoxemicos en el SNC.

Una consecuencia fisiolgica del hecho de que mltiples sustancias ejerzan un efecto exitatorio importante sobre numerosas estructuras es que se pueden destruir algunas neuronas con dosis suficientes.

Las micro inyecciones de muchos aminocidos exitatoros en varias regiones cerebrales pueden ocasionar reacciones agudas que destruyan ciertas reas en forma selectiva.

Algunos ejemplos de estas sustancias exitotoxicas son el acido kainico, el acido ibotenico, el acido quinolenico entre otros.

Entre los factores que contribuyen a este efecto cototxico estn: 1.- La naturaleza y concentracin de los receptores para aminocidos afectados por la exocitocis 2.- El efecto sinrgico de los aminocidos excitatorios endgenos sobre las reas inyectadas 3.- La dispersin del efecto transinaptico

cido Glutmico: sirve principalmente como "combustible" del cerebro y ayuda a absorber el exceso de amonaco (afecta a las funciones cerebrales).

Glicina: facilita al cuerpo la creacin de masa muscular (til para la distrofia muscular). til para tratar la hipoglucemia y para la hiperactividad gstrica.

Glutamina: puede ayuda a mejorar el coeficiente intelectual y diversos problemas mentales (desnimo, principios de demencia senil, etc.). De entre los aminocidos destaca por ser de ayuda para combatir la adiccin al alcohol

**Otros frmacos que provocan una inhibicin del dolor son estructuralmente como el GABA, son la pregabalina (ligando antagonista del receptor 2- de los canales de calcio voltajedependientes, reduce el flujo de calcio en las neuronas reduciendo la liberacin de los neurotransmisores noradrenalina, glutamato y sustancia P) y tambin la gabapentina, pero estos no afectan a los niveles del GABA ni se unen a su receptor. Ambos son utilizados para el tratamiento de la ansiedad, epilepsia y neuropatas.

**Entre otras funciones del GABA, una de ellas consiste en la inhibicin de GnRH (Hormona Liberadora de las Gonadotropinas). Se ha demostrado que un descenso de GABA junto con un aumento de glutamato coinciden con la liberacin elevada de GnRH durante la pubertad. Ayuda a la recuperacin muscular en deportistas y mejora el sueo junto con la ornitina.