Tumores neuroendcrinos

David Muniz R4 Oncologia Clnica 22/08/2013

Introduo
Origem em clulas do sistema endcrino difuso do intestino embrionrio Tumores carcinoides e pncreas Outros: Paratireoide, Adrenal, hipfise, tireoide(carcinoma medular) Incidncia: 5,25 casos por 100.000 pessoas (EUA) Prevalncia: 100.000 casos (EUA) Maior parte espordico Sndromes genticas: MEN 1 (paratireoide, hipfise e pncreas) MEN 2 (CMT, feocromocitoma e hiperparatiroidismo) von Hippel-Lindau Esclerose tuberosa Neurofibromatose
Yao et al. J Clin Oncol 2008; 26:3063-3072

Classificao
Foregut Brnquios Estmago Duodeno pncreas Vescula biliar Midgut Intestino delgado Apndice Clon ascendente Hindgut Clon transverso Clon descendente Sigmide Reto

Classificao: Prognstico

Fraenkel M et al. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2012;26: 691703

Classificao OMS
Grau Mitoses (10/CGA) <2 Ki-67 TNE G1 <2

TNE G2

2-20

3-20

CNE G3

>20

>20

Funcionantes: Pncreas
Tumor Manifestaces Clnicas Potencial de malignidade Muito alto Baixo Gastrinoma Insulinoma lcera pptica recorrente /Diarreia/ Dor abdominal Hipoglicemia/ Sncope/ Ganho de peso/ Confuso mental

Glucagonoma

Diabetes / Eritema necroltico Muito alto migratrio/ Depresso/ Diarreia/ TVP Diarreia/ Hipocalemia/ Acloridria Alto Muito alto

VIPoma

Somatostatinoma Diabetes/ Diarreia/Colelitase

Loewell B. Semin Oncol 2013; 40:45-55

Funcionantes: Sndrome Carcinoide

Sintomas Flushing espordico Sibilncia Diarreia Doenca valvar (tricspide e pulmonrar) 8 a 28% dos pacientes com tumor carcinoide Apndice e intestino delgado TNE bem diferenciados metasttico para fgado Metablitos Serotonina Histamina Taquicininas Doena cardaca: 50 a 66% dos pacientes
Loewell B. Semin Oncol 2013; 40:45-55

Estmago
Caractersticas Frequncia Doena associada Histologia Tipo 1 70-80% Gastrite atrfica crnica Bem diferenciado Tipo 2 5-6 % MEN 1/ ZollingerEllison Bem diferenciado Tipo 3 14-25% Espordico Bem/ Pouco diferenciado/ Misto Normal Normal 50-100%

Gastrina pH Metstases

aumentada alto 2-5%

aumentada baixo 10-30%

Loewell B. Semin Oncol 2013; 40:45-55

Diagnstico
5-HIAA (Urina 24 horas) Especfico Midgut (73%) Dieta Cromogranina A Sensvel Valor prognstico Seguimento Omeprazol Pncreas Glucagon Gastrina VIP Somatostatina Insulina

Sensibilidade de deteco de metstases hepticas RM : 95% [11-In-DTPA]-octreotide (Octreoscan): 79% TC: 49% Octreoscan: Deteco primrio desconhecido 68Ga-DOTATOC PET vs. Octreoscan Maior sensibilidade para leses em pulmo e osso
Kanakis G. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2012;26:791802 Sundin A. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2012;26:803-818

Julianne, Michel, Luza

Prospectivo Brao nico 25 pacientes Tumor carcinoide metasttico Sndrome carcinoide 5-HIAA elevado
Objetivos: Segurana Taxa de reposta - Bioqumica (5-HIAA) - Sintomas - Tamanho Tumoral - Exame fsico - Liver scan
N Engl J Med 1986; 315:663-666

Octreotide 150 mcg 8/8h

Mediana de durao de resposta 12 meses (2-18 m)

Doena mensurvel (13 pacientes) Doena estvel: 8/13 Reposta parcial: 1/13 Resposta duvidosa: 3/13

Efeitos adversos -Hiperglicemia transitria - Sem toxicidade renal, hematolgica, heptica, neurolgica

Octreotide pode ser til e seguro em pacientes com sndrome carcinoide Efeito est relacionado a sntese e liberao de serotonina
N Engl J Med 1986; 315:663-666

Adriana, Fbio, Ana Maria

Prospectivo Brao nico 22 pacientes Tumor carcinoide metasttico 5-HIAA elevado Sndrome carcinoide
Objetivos: Segurana Taxa de resposta Bioqumica (5-HIAA) Sintomas Tumor
Acta Oncologica 1993; 315:235-238

r-IFN alfa-2a 6000000 IU IM/dia por 8 semanas Aps 3x por semana

Mediana de durao de resposta: 10 meses (2-12m)

r-INF alfa-2a eficaz no controle de sintomas, com menor resposta no crescimento tumoral Tratamento bem tolerado
Acta Oncologica 1993; 315:235-238

Concluso
Anlogos de SS so eficazes no controle de sintomas IFNa pode ser uma opo para pacientes com piora dos sintomas em uso de anlogos de SS, porm h dvidas com relao a eficcia e tolerncia

Estmago Hipergastrinemia Tumores <2 cm: resseco endoscpica, octreotide para controle sintomtico >2 cm: resseco endoscpica ou cirrgica Tipo 3: Resseco radical + linfadenectomia Duodeno Resseco endoscpica (pancreatoduodenectomia*) Jejuno, leo, clon Reseco radical + linfadenectomia + colecistectomia profiltica Apndice < 2 cm: apendicectomia > 2 cm: descartar doena distncia + hemicolectomia D Reto <2 cm: resseco endoscpica >2 cm: invaso de muscular prpria ou N+: resseco anterior baixa ou AAP

Tratamento: Doena Localizada

NCCN verso 2.2013

Tratamento: Doena avanada

Tumores de baixo grau no pancreticos Terapias-alvo Quimioterapia Pancreticos Terapias-alvo Quimioterapia Radiopeptdeos Tumores de alto grau

Tratamento: Doena avanada

Tumores de baixo grau no pancreticos Terapias-alvo Quimioterapia Pancreticos Terapias-alvo Quimioterapia Radiopeptdeos Tumores de alto grau

Prospectivo Randomizado Multicntrico Placebo-controlado Duplo cego 90 pacientes TNE bem diferenciado avanado Apenas midgut
Excluso: KPS<60% Tratamento com ASS, IFN, QT, TACE Uso de ASS para controle de sndrome carcinoide
J Clin Oncol 2009; 27:4656-4663

Jamile, Tiago, Piotto

42 pacientes Octreotide LAR 30 mg IM

43 pacientes Placebo

Objetivos: 1: Tempo at progresso 2: Sobrevida, taxa de resposta, QoL, efeitos adversos

J Clin Oncol 2009; 27:4656-4663

14,3 vs 6 meses HR=0,34 p=0,000072

>77,4 vs 73,7 meses HR= 0,81 p=0,77

J Clin Oncol 2009; 27:4656-4663

Octreotide LAR aumenta o tempo at progresso em pacientes com TNEs metastticos de midgut
J Clin Oncol 2009; 27:4656-4663

Sobrevida mediana: 85 meses Sobrevida mediana (O vs P) No alcanada vs 84 meses (HR: 0,85 [CI: 0,46-1,56]; p=0,59) Tratamentos 2 linha (O vs P) Octreotide LAR 29 vs. 38 TACE 5 vs 12 PRRT 13 vs 13 QT 4 vs 5

J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr 4030)

Pedro Velho, Mariana, Leonardo, Marina

Fase 3 Prospectivo Randomizado Multicntrico Placebo-controlado Duplo cego 429 pacientes TNE graus baixo e intermedirio avanados Sintomticos Progresso de doena nos ltimos 12 meses Permitido crossover para grupo experimental
Lancet 2011; 378: 200512

216 pacientes Everolimo 10 mg VO Octreotide LAR mg LAR a cada 28 dias 213 pacientes Placebo Octreotide LAR mg LAR a cada 28 dias
Objetivos: 1: SLP (RECIST) 2: Sobrevida global, taxa de resposta, segurana, mudanas de 5-HIAA e CGA

Lancet 2011; 378: 200512

Avaliao Central

Avaliao Local

16,4 vs 11,3 HR= 0,77 p=0,026

12 vs 8,6 HR= 0,78 p=0,018

Lancet 2011; 378: 200512

Lancet 2011; 378: 200512

Everolimo + Octreotide LAR no aumentou SLP em pacientes com tumores neuroendcrinos avanados com sndrome carcinoide na anlise central (desbalano entre os grupos? Diferenas no critrio de avaliao?)
Lancet 2011; 378: 200512

 Fatores prognsticos significativos para SLP CgA basal (HR, 0.47; IC, 0.34-0.65; p<.001) WHO PS (HR, 0.69; CI, 0.52-0.90; p=.006) Mts. sseas (HR, 1.52; CI, 1.06-2.18; p=.02) Stio primrio em pulmo (HR, 1.55; CI, 1.01-2.36; p=.04). Ajustando para essas covariveis Reduo de 38% em risco de progresso (HR, 0.62; 95% CI, 0.51-0.87; p=.003).

Terapia-alvo - Carcinoide
Droga Sunitinibe Sorafenibe Pazopanibe N 41 50 22 TR(%) 2,4 11% 0% SLP(m) 10,2 11,9 12,7 SG(m) NR NR NR Referncias Kulke et al 2008 Hobday et al 2007 Phan et al 2010

Tratamento: Doena avanada

Tumores de baixo grau no pancreticos Terapias-alvo Quimioterapia Pancreticos Terapias-alvo Quimioterapia Radiopeptdeos Tumores de alto grau

Marcelo, Danilo, Deise

Fase II/III Prospectivo Randomizado* Multicntrico 249 pacientes Tumor carcinoide avanado sintomticos Permitido crossover para grupo DTIC
Objetivos: Taxa de resposta Sobrevida Toxicidade
J Clin Oncol 2005; 23:4897-4904

J Clin Oncol 2005; 23:4897-4904

OS 24,3 vs 15,7 meses p=0,0267

Droga

TR(%) 16

SLP(m) 5,3 p=0,17 4,5

SG(m) 24,3 p=0,0267 15,7

5-FU + 88 Streptozotocina 5-FU + Doxorrubicina DTIC (crossover) 88

15,9

70

8,2

NR

11,9

J Clin Oncol 2005; 23:4897-4904

TR semelhante SG > de 5-FU + Streptozotocina SLP curta nos 2 braos 1/3 dos pacientes que receberam Streptozotocina apresentaram toxicidade renal leve a moderada

J Clin Oncol 2005; 23:4897-4904

QT:Carcinoide
QT
Streptozoctoina + Ciclofosfamida Streptozotocina + 5-FU

N
47 42

TR(%) SLP(m) SG(m) Referncias

26 33 12,5 11,2 Moertel et al 1979

Doxorrubicina
Streptozotocina + 5-FU Capecitabina + Bevacizumabe

81
80 49

21
22 18 23,4

11,1
14,9 NR

Engstrom 1984
Mitry

Concluso
Cirurgia para doena metasttica ressecvel com inteno curativa a primeira opo Doena irressecvel estvel pode ser apenas observada Doena predominantemente heptica pode ser tratada localmente (TACE,TAE, RA) Doena irressecvel em progresso pode ser tratada com anlogo de SS Benefcio de QT discutvel Everolimo uma opo

Tratamento: Doena avanada

Tumores de baixo grau no pancreticos Terapias-alvo Quimioterapia Pancreticos Terapias-alvo Quimioterapia Radiopeptdeos Tumores de alto grau

Manoel, ngelo, Innaceli

Fase 3 Prospectivo Randomizado Multicntrico Placebo-controlado Duplo cego 410 pacientes TNE de pncreas graus baixo e intermedirio avanados Sintomticos Progresso de doena nos ltimos 12 meses Permitido crossover para grupo experimental

207 pacientes Everolimo 10 mg

203 pacientes Placebo

Objetivos: 1: SLP (RECIST) 2: Sobrevida global, taxa de resposta, durao de resposta, segurana

N Engl J Med 2011;364:514-23

N Engl J Med 2011;364:514-23

11 x 4,6 m HR: 0,35 p <0,001

11,4 x 5,4 m HR: 0,34 p <0,001

N Engl J Med 2011;364:514-23

N Engl J Med 2011;364:514-23

Everolimo aumentou significativamente SLP em pacientes com TNEs pancreticos avanacos Taxa de efeitos coletarais graves foi baixa

N Engl J Med 2011;364:514-23

Natlia, Bruno, Rafael Caires

Fase 3 Prospectivo Randomizado Multicntrico Placebo-controlado Duplo cego 171 pacientes TNE de pncreas graus baixo e intermedirio avanados Sintomticos Progresso de doena nos ltimos 12 meses ECOG 0 e 1 Permitido crossover para grupo experimental
N Engl J Med 2011;364:501-13.

86 pacientes Sunitinibe 37,5mg/dia

85 pacientes Placebo

Objetivos: 1: SLP (RECIST) 2: Sobrevida global, taxa de resposta, tempo at resposta, durao de resposta , QoLe segurana

N Engl J Med 2011;364:501-13.

11,4 vs 5,3 HR: 0,42 p<0,001

NR vs. NR HR: 0,41 p=0,02

N Engl J Med 2011;364:501-13.

N Engl J Med 2011;364:501-13.

Sunitinib aumentou SLP, SG e TR em pacientes com tumores neuroendcrinos de pncreas avanados

N Engl J Med 2011;364:501-13.

Sobrevida mediana 30,5 vs 24,4 m HR: 0,737 (95% IC 0,465-1,168; p=0.1926) SLP (avaliao independente) 12,6 vs 5,8 m HR 0.315 (95% CI 0.181, 0.546; p=0.000015)

Terapia Alvo Pncreas

Droga N TR(%) SLP(m) SG(m) Referncia Sorafenibe 43 11 11,9 NR Hobday et al 2007

Pazopanibe

29

17

11,7

NR

Phan et al 2010

Temsirolimo

15

10,6

NR

Duran et al 2006

CLARINET

Tratamento: Doena avanada

Tumores de baixo grau no pancreticos Terapias-alvo Quimioterapia Pancreticos Terapias-alvo Quimioterapia Radiopeptdeos Tumores de alto grau

Karla, Rafael Caparica, Vanessa

Fase 3 Prospectivo Randomizado Multicntrico 105 pacientes Carcinoma de clulas das ilhotas pancreticas avanado ECOG 0 a 3 Permitido crossover para grupo experimental
Objetivos: SLP (OMS, exame fsico) Sobrevida global Taxa de resposta Segurana
N Engl J Med 1992; 326:519-23

33 pacientes Estreptozotocina + 5-FU

33 pacientes Clorozotocina

36 pacientes Estreptozotocina + Doxorrubicina

N Engl J Med 1992; 326:519-23

18 vs 14 vs 17 meses

2,2 vs vs 1,4 vs vs 1,5 anos 2,2 1,4 1,5

A combinao de estreptozotocina e doxorrubicina superior ao tratamento com estreptozotocina e 5-FU em pacientes com TNE de pncreas bem diferenciados Clorozotocina apresenta eficcia similar a estreptozotocina e 5FU, mas com melhor perfil de toxicidade

N Engl J Med 1992; 326:519-23

Cheng, Ricardo, Jlia

Retrospectivo Brao nico 30 pacientes H. Lee Mofitt Cancer Center/ Flrida Tumor endcrino de pncreas bem ou moderadamente diferenciado avanado 1 linha de QT citotxica
Objetivos: 1 :TR (RECIST) 2:SLP, SG, durao de resposta, segurana
Cancer 2011; 117-268-75

Capecitabina 750mg/m 12/12h (D1 a D14) Temozolomida 200mg/m 24/24h (D10 a D14 a cada 28 dias)

Cancer 2011; 117-268-75

TR: 70% SLP:18 meses %Sobrevida em 2 anos: 92%

A combinao de capecitabina com temozolomida apresentou elevada taxa e durao de resposta em pacientes com tumores neuroendcrinos de pncreas avanados

Cancer 2011; 117-268-75

Liana, Pedro Exman, Raquel

Prospectivo Brao nico Aberto 41 pacientes TNE de baixo e alto grau

Capecitabina 2000mg/m Oxaliplatina 130mg/m

Objetivos: 1 :Resposta - Clnica - Radiolgica - Bioqumica) 2: TTP, SG, segurana

Cancer Chemoter Pharmacol 2007; 59:637-642

RP% Baixo grau Alto Grau Pncreas Intestino 23 30 27 0

DE% 7 48 45 100

P% 70 22 28 0

SG: 32 m(144+)

TTP: 18m

Nusea /vmito: 12,5% Astenia G1 e 2 :12,5% G3: 7,5% Parestesia: 12,5% Plaquetopenia:10% SMP: 5% Mucosite: 5% Diarreia G4: 1 paciente

SG: 40m vs 5m

TTP: 20m vs 4m

XELOX um tratamento eficaz e bem tolerado em pacientes com TNEs bem diferenciados aps progresso com uso de anlogo de SS
Cancer Chemoter Pharmacol 2007; 59:637-642

QT pncreas( Prospectivo)
QT Dacabarbazina Dacarbazina, 5-FU, Epirrubicina N 50 82 (vrios NETs) 11 17 24 20 5 TR(%) 34 24,4 SLP(m) NR 21 SG(m) 19,3 NR Referncia Ramanathan et al 2001 Bajetta el atl 2002

Temozolomida + Talidomida Temozolomida + bevacizumabe Temozolomida + everolimo XELOX + Bevacizumabe FOLFOX + Bevacizumabe

45 24 35 30 60

NR 14,3 NR NR NR

NR NR NR NR NR

Kulke et al 2006 Kulke et al 2006 Kulke et al 2010 Kunz et al 2010 Bergland et al 2008

QT Pncreas (retrospectivo)
QT Streptozocina +Doxorrubicina + 5-FU Temozolomida (vrios regimes) Temozolomida N 84 53 12 TR (%) 39 34 8 SLP(m) 18 13,6 NR SG(m) 37 35,3 NR Referncia Kouvaraki et al 2004 Kulke et al 2009 Ekeblad et al 2007

Concluso
Cirurgia para doena metasttica ressecvel com inteno curativa a primeira opo Doena predominantemente heptica pode ser tratada localmente (TACE,TAE, RA) Pacientes sintomticos devem ser tratados com anlogo de SS e outros agentes Doena rapidamente progressiva pode ser tratada com QT Everolimo e sunitinibe so aprovados

Tratamento: Doena avanada

Tumores de baixo grau no pancreticos Terapias-alvo Quimioterapia Pancreticos Terapias-alvo Quimioterapia Radiopeptdeos Tumores de alto grau

Gregrio, Lucila, Luciana

Fase 2 Prospectivo Brao nico Aberto 1109 pacientes TNE avanado Captao octreoscan Progresso de doena em 12 meses

[90Y-DOTA]-TOC

Objetivos: TR (RECIST, bioqumica, clnica) SLP SG Toxicidade renal grave/ Segurana

J Clin Oncol 29:2416-2423

J Clin Oncol 29:2416-2423

Resposta a [90Y-DOTA]-TOC est associado a maior sobrevida. A captao ao octreoscan preditiva de maior sobrevida e maior toxicidade renal com o tratamento

J Clin Oncol 29:2416-2423

Radiopeptdeos

Tratamento: Doena avanada

Tumores de baixo grau no pancreticos Terapias-alvo Quimioterapia Pancreticos Terapias-alvo Quimioterapia Radiopeptdeos Tumores de alto grau

Tratamento: Doena Localizada

TNE alto grau Doena localizada Doena metasttica

Resseco com pouca morbidade

Localmente avanado ou resseco extensa

Quimioterapia

Resseco cirrgica

Quimiorradioterapia

QT adjuvante

Prospectivo Brao nico Aberto 45 pacientes TNE avanado (anaplsico, carcinoide, ilhotas pancreticas)
Objetivos: TR (imagem, bioqumica) SLP SG Segurana

Cisplatina 45mg/m D2,D3 Etoposdeo 130mg/m D1 a D1 a cada 28 dias

Cancer 1991; 68:227-23

Cancer 1991; 68:227-23

Tumor neuroendcrino anaplsico apresenta alta taxa de resposta a quimioterapia com cisplatina e etoposdeo

15 vs 19 m

Cancer 1991; 68:227-23

TNE de alto grau

QT Cisplatina + Etposdeo n 21 Primrio Hepatobiliar TR(%) 14 SLP(m) SG(M) 1,8 NR Referncia Iwasa

Cisplatina Irinotecano

12

Estmago

75

7,1

22,6

Okita

Cisplatina + Etposdeo

41

TGI

42

9,2

15

Mitry

Paclitaxel, carpolatina, etoposdeo

78

vrios

53

7,5

14,5

Hainsworth

Concluso
Quimioterapia sistmica baseada em cisplatina semelhante a SCLC

Agradecimentos
Dra. Juliana Florinda Dr. Joo Evangelista Dr. Joo Glasberg Dra. Deise Uema