METABOLISMO E ELIMINAO DE FRMACOS

METABOLISMO E ELIMINAO DE FRMACOS

Eliminao de um frmaco:
Excluso irreversvel do corpo. Ocorre atravs de dois processos:
Metabolismo: Converso enzimtica de uma entidade qumica em outra Eliminao: envolve a perda da droga quimicamente inalterada.

Principias vias de Eliminao:

Rins Sistema Hepatobiliar Pulmes (Importante para anestsicos volteis / gasosos.

METABOLISMO E ELIMINAO DE FRMACOS

A maior parte dos frmacos deixa o organismo pela urina inalterados ou na forma de metablitos polares. Alguns frmacos so secretados na bile pelo fgado. Sendo a maioria deles reabsorvida no intestino.
Exceo: Rifampicina - Perda substancial via fezes do frmaco inalterado em indivduos sadios. Digoxina Geralmente eliminado pela urina. Em pacientes com insuficincia renal a eliminao fecal progressivamente importante.

METABOLISMO E ELIMINAO DE FRMACOS

Eliminao pelos Pulmes:
Ocorre quando agentes altamente volteis ou gasosos. Ex: anestsicos gerais.

Eliminao pelo Leite e Suor:

quantitativamente pequena quando comparada com a eliminao renal. A eliminao pelo Leite particularmente importante considerando os efeitos no lactante.

METABOLISMO E ELIMINAO DE FRMACOS

Substncias Lipoflicas:
No so eficientemente eliminadas pelos Rins. So inicialmente metabolizadas a produtos mais polares para ento serem eliminadas pela urina.
O metabolismo de frmacos ocorre predominantemente pelo fgado, especialmente pelo sistema do CITOCROMO P450 (CYP).

METABOLISMO DOS FRMACOS

METABOLISMO DOS FRMACOS

O metabolismo dos frmacos envolve dois tipos de reao FASE 1 e FASE 2 Fase 1 e Fase 2 com frequncia ocorrem de modo sequencial. Ambas as fases DIMINUEM a LIPOSSOLUBILIDADE do frmaco (AUMENTAM a eliminao RENAL).

REAES DE FASE 1
Ocorrem principalmente no Fgado. Normalmente, introduzem na molcula um grupo reativo (ex: hidroxila). Resultam em produtos , em geral, mais reativos quimicamente e, portanto algumas vezes mais txicos ou carcinognicos do que a droga original. Esse grupo serve de ponto de ataque para as reaes de FASE 2.

REAES DE FASE 1

REAES DE FASE 1
As enzimas do Sistema do Citocromo P450 (CYP) encontram-se no R.E.L. Portanto, para chegarem a essas enzimas, os frmacos devem atravessar a membrana Plasmtica.
Molculas polares = atravessam mais lentamente Molculas apolares = atravessam mais rapidamente.

Desta forma, o metabolismo intracelular importante para frmacos lipossolveis. Frmacos polares Eliminao, geralmente, pela urina.

REAES DE FASE 1
Sistema Mono-oxigenase P450, Sistema Citocromo P450 (CYP).
As enzimas desse sistema so hemeprotenas. Superfamlia de enzimas relacionadas. 74 famlias de genes para cyp. 3 famlias: Cyp 1, 2 e 3. Envolvidas no metabolismo de frmacos no fgado humano

REAES DE FASE 1
Modo de ao:
Adio de um tomo de oxignio (do oxignio molecular) ao frmaco para formar um grupamento HIDROXILA, enquanto o outro tomo de oxignio convertido em H20.

REAES DE FASE 2
Ocorrem principalmente no Fgado. Fase 1 = Adio de um grupamento reativo utilizado pelas reaes da fase 2 para conjugao (fixao de um grupo substituinte) O conjugado resultante quase sempre farmalogicamente inativo e menos lipossolvel (mais polar facilita excreo na urina e/ou bile)

REAES DE FASE 2
Grupos adicionados mais comuns:
Glicuronil Sulfato Metil Acetil Glicil Glutationa

REAES DE FASE 2

Metabolismo de Primeira Passagem (Pr Sistmico)

Alguns frmacos so eliminados com tanta eficcia pelo fgado que a quantidade que chega circulao sistmica consideravelmente menor do que a absorvida Esse evento chamado de Metabolismo de Primeira Passagem ou Pr sistmico REDUO DA BIODISPONIBILIDADE do frmaco!!!!! BIODISPONIBILIDADE = Quantidade de frmaco disponvel no organismo para utilizao. necessria uma dose muito maior do frmaco quando administrado por V.O.

Eliminao de frmacos e seus metablitos

Eliminao Biliar e Circulao nteroHeptica

Vrios conjugados hidroxlicos de frmacos (especialmente, glicurondeos) so concentrados na bile. BileIntestino No intestino, o glicurondeo hidrolisado, liberando o frmaco ATIVO Podendo ser REABSORVIDO!!! Cria um reservatrio de frmaco recirculante !!! Podendo representar at 20% do total do frmaco. Prolongando a ao !
Ex: Morfina Morfina 6-glicuronideo

Eliminao Biliar e Circulao nteroHeptica

Frmaco (Figado) Bile Intestino Reabsoro Sangue Fgado

ELIMINAO RENAL DE FRMACOS E SEUS METABLITOS

ELIMINAO RENAL DE FRMACOS E SEUS METABLITOS

Existem trs processos bsicos responsveis pela excreo renal:
Filtrao glomerular; Secreo ou reabsoro tubulares ativas; Difuso passiva atravs do epitlio tubular.

ELIMINAO RENAL DE FRMACOS E SEUS METABLITOS

Filtrao Glomerular:
20% do FPR (fluxo plasmtico renal ) so filtrados atravs do glomrulo. Os frmacos penetram nos rins atravs das artrias renais, as quais se dividem para formar o plexo capilar glomerular. Os frmacos livres (no-ligados a albumina) atravessam a rede capilar tornando-se parte do filtrado glomerular. A lipossolubilidade e o pH no influenciam a passagem dos frmacos para o filtrado glomerular.

ELIMINAO RENAL DE FRMACOS E SEUS METABLITOS

Secreo ou reabsoro tubulares ativas; Se 20% do FPR so filtrados atravs do glomrulo, 80% do frmaco podem passar para os capilares peritubulares do tbulo proximal. Ao contrrio da filtrao glomerular, o transporte mediado por transportadores pode efetuar uma depurao mxima do frmaco, mesmo quando a maior parte est ligada s protenas plasmticas. Muitas substncias (cidos fracos e bases fracas) so ativamente secretadas no interior do tbulo renal e, consequente, so excretadas mais rapidamente.

ELIMINAO RENAL DE FRMACOS E SEUS METABLITOS

Difuso atravs do Tbulo renal:
Frmacos lipossolveis so reabsorvidos passivamente por difuso no tbulo, no sendo eficientemente eliminadas na urina. Frmacos com alta lipossolubilidade, com alta permeabilidade tubular, so lentamente excretados, por sofrerem reabsoro passiva. Frmacos altamente polares, de baixa permeabilidade tubular, uma vez filtrado permanecero no tbulo, e sua concentrao aumentar at ficar cerca de 100 vezes mais alta na urina que no plasma. (ex. digoxina, aminoglicosdeos)

ELIMINAO RENAL DE FRMACOS E SEUS METABLITOS

cidos fracos so excretados mais facilmente em urina ALCALINA. Bases fracas so excretadas mais facilmente em urina CIDA.

ELIMINAO RENAL DE FRMACOS E SEUS METABLITOS

Diversos frmacos so removidos predominantemente por eliminao renal, podendo causar toxicidade em idosos e pacientes renais.
Ex: antibiticos.

DEPURAO (CLEARANCE)
Velocidade (mL/min) que o frmaco ou um certo metablito leva para ser eliminado do organismo, pela urina Este valor pode sofrer uma grande variao na insuficincia renal ou heptica e em interaes medicamentosas. Quanto maior o clearance, maior a velocidade na qual a substncia eliminada do organismo. OBS: Meia-vida plasmtica o tempo em que um frmaco ou seu metablito leva para que 50% da sua dose inicial seja eliminada do sangue (ou plasma). OBS:Meia-vida de depurao o tempo em que um frmaco ou seu metablito leva para que 50% da sua dose inicial seja eliminada do organismo.

 FIM!!!

Em tempos modernos...
PRESENTE PARA A NAMORADA...

Em tempos modernos...

Em tempos modernos...