DM

Quadro Clínico, Diagnóstico

e Tratamento

ULBRA/2007
CURSO DE MEDICINA
CLÍNICA MÉDICA III – ENDOCRINOLOGIA

Prof. Adriana Fornari e Jocely Vieira da Costa

DM1
 Quadro clássico
 Criança, adolescente ou adulto jovem
 Início súbito dos sintomas

 “4 Ps”: Poliúria, Polidipsia, Polifagia, Perda

de Peso

Glicemia ao acaso > ou = 200:

DIAGNÓSTICO!
DM1
 Quadro não clássico
 Adultos (LADA?)
 Início gradual

 Sintomas inespecíficos

1 glicemia de jejum > ou = 200 ou

2 glicemias de jejum > ou = 126 ou
TTG -75g > ou = 200
NA DÚVIDA: Peptídeo C, anticorpos anti-GAD, ICA e insulina
DM2
 Assintomático (exames de rotina)

 Oligossintomático

 Sintomático (poliúria, polidipsia, perda de

peso, visão turva, polifagia, parestesias,
fadiga, infecções de repetição, vulvovaginites,
sintomas de complicações crônicas,...)
 Complicações Crônicas
- OLHOS
(retinopatia diabética)
- RINS
(nefropatia diabética)
- NERVOS
(periférica e autonômica)
- VASOS SANGUÍNEOS
(macroangiopatia)
Síndrome Metabólica

Obesidade IMC>30kg/m2
(abdominal) ou RCQ>0,9 H e
>0,85 M

Intolerância
à Glicose ou DM

Hipertensão PA> 140x90 mmhg

Arterial ou uso de
anti-hipertensivo

HDL⇓ e HDL<35 H e <39 M

Triglicérides ⇑ TG≥150
DM2
 Quadro clássico
 Assintomático Sintomático
 Obeso, sedentário,... componentes da SM
 Fatores de risco p/ DM

 Complicações crônicas

1 glicemia de jejum > ou = 200 ou

2 glicemias de jejum > ou = 126 ou
TTG -75g > ou = 200
História natural do DM2
200mg/dl

Diagnóstico Clínico

140mg/dl

126mg/dl

Diagnóstico
Laboratorial

Glicemia de Jejum
Anos
Critérios Diagnósticos do DM
(ADA, 1997)
Categoria Jejum 2h após Casual
75g de glicose

Glicemia
normal < 100 <140

Tolerância
à glicose > 100 a > ou = 140
diminuída < 126 a < 200

DM > ou =126 > ou =200 > ou =200

(2 vezes) (sintomas
clássicos)
Critérios Diagnósticos do DM
(ADA, 1997)
- Glicemia de jejum ≥ 126 mg/dl - nenhuma
ingestão calórica por 8 horas

- Teste de tolerância oral à glicose ≥ 200 mg/dl -

ingestão de 75g de glicose dissolvido em água e
coleta de sangue após 120 minutos

- Sintomas de DM somados a uma glicemia

plasmática ≥ 200 mg/dl em teste realizado ao
acaso - independente do tempo decorrido da
última ingestão de alimentos calóricos
DMG

 Geralmente rastreamento positivo após a 24º

semana de gestação

 Se rastreamento positivo no 1º trimestre:

suspeitar de DM2 prévio
 Diabetes gestacional
Critérios diagnósticos (SBD)
• Glicemia < 85 mg/dl sem fatores de risco
(rastreamento negativo)
• Glicemia > 85 mg/dl (rastreamento positivo) -
indicado TTG 75g
• Confirmação:
– TTG 75g: jejum > 110mg/dl ou 2 h > 140
mg/dl
– glicemia de jejum > 110 mg/dl (2x)
Critérios Diagnósticos do DM
(ADA, 1997)
Categoria Jejum 2h após Casual
75g de glicose

Glicemia
normal < 100 <140

Tolerância
à glicose > 100 a > ou = 140
diminuída < 126 a < 200

DM > ou =126 > ou =200 > ou =200

(sintomas
clássicos)
 Etapas do DM 2 em relação ao
funcionamento das células-beta
100

75

50
Função da
célula-beta
(%) 25

IGT hiper- Diabe Diabetes Diabetes

0 glicemia tes tipo 2 tipo 2
pós- tipo 2 fase II fase III
prandial fase I

-12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14

UKPDS Anos de diagnóstico

 Intolerância à glicose

• Estágio metabólico intermediário entre a

normalidade e o DM
• Maior risco de desenvolver DM tipo 2
• Maior risco de desenvolver doença cardiovascular
• Associação com Síndrome Metabólica
 Hiperglicemia pós-prandial

- O conceito de hiperglicemia pós-prandial ou de

variações glicêmicas após a ingestão alimentar
implica no papel da instabilidade glicêmica
(disglicemia) como fator de risco para
aterosclerose

- A hiperglicemia pós-prandial é um evento

precoce na história natural do DM2
DM2 - Avaliação
Anamnese:
HDA, HF, HPP, HFis, HSocial, hábitos alim
Exame Físico:
P, A, PA, CA, ACV, AR, abdome,exame dos
pés, exame da tireóide, FO, glicemia capilar
Exames laboratoriais:
Sem diagnóstico: ver critérios
Com diagnóstico: glicose de jejum e 2h pós-
prandial, A1C, perfil lipídico, função renal e
hepática, EQU, microalbuminúria, ácido úrico,
testes de função tireoidiana, risco CV
 DM1 - Avaliação
Anamnese:
HDA, HF, HPP, HFis, HSocial, hábitos alim
Exame Físico:
P, A, PA, CA, ACV, AR, abdome, exame da
tireóide, glicemia capilar
FO e exame dos pés: somente após 5-10 anos!
Exames laboratoriais:
Sem diagnóstico: ver critérios
Com diagnóstico: controle de GC, A1C, EQU,
testes de função tireoidiana, perfil lipídico (?)
microalbuminúria: somente após 5-10 anos!
 Tratamento

no

Diabetes Mellitus Tipo 2

 Redução de complicações através
do bom controle glicêmico

0
• Controle Intensivo no UKPDS
Porcentagem de diminuição

12%
Menor 16%
Menor 21%
Risco de Menor 24%
evento final Risco de
Menor 25%
relacionado infarto do Menor
Risco de
ao diabetes miocárdio
Retinopatia
Risco de
em 12 anos *
amputação Risco de evento
Catarata * final
Macrovascular *
50 * Diminuição com significância estatística

UKPDS 33 Lancet 1998; 332: 837-853

Complicações Macrovasculares
Infarto do Miocárdio - UKPDS
Infarto do miocárdio fatal ou não fatal, morte súbita
573 de 3867 pacientes (15%)
Convencional
30
Intensivo
com um evento
% de pacientes

p= 0,052
20

10
Risco relativo de 16%
(95% IC: 0% a 29%)
0
0 3 6 9 12 15
Anos desde a randomização
Abordagem

Multifatorial
DM2 - Tratamento

• Terapêutica não-farmacológica
– dieta
– exercício
– orientações

• Terapêutica farmacológica (monoterapia ou

associação)
– antidiabetogênicos orais
– insulina (tratamento convencional ou
intensivo)
 Metas do tratamento
GLICOSE PLASMÁTICA (mg/dl) IDEAL ACEITÁVEL
- Jejum 110 126
- 2 horas pós-prandial 140 160
HEMOGLOBINA GLICOSILADA Até o limite superior do
método (7%)
COLESTEROL (mg/dl)
- Total < 200
- HDL > 45
- LDL < 100 (↓)
TRIGLICÉRIDES (mg/dl) < 150
PRESSÃO ARTERIAL (mmHg)
- Sistólica < 135 (↓)
- Diastólica < 80
ÍNDICE DE MASSA CORPORAL (kg/m2) 20-25
Sociedade Brasileira de Diabetes 1999
Terapêutica não-farmacológica

 Dieta

 ExercícioFísico
(30 a 60 minutos- 3 a 5xx/semana)

80% dos pacientes são obesos!

 Dieta
• Carboidratos - 55 - 60% do VCT
– complexos - arroz, espaguete etc.
– simples - açúcares (absorvidos mais
rápido)

• Proteínas - 10 - 20 % do VCT
– de origem animal e vegetal
– diminuir se nefropatia diabética
 Dieta
• Lipídios - 30 % do VCT
– origem animal (leite, carne, banha) -
aumento dos níveis de colesterol
– origem vegetal - proteção sistema
cardiovascular

• Fibras (frutas, vegetais e grãos)

– podem diminuir os níveis de colesterol
(feijão, cenoura, ervilha)
Defeitos metabólicos no DM tipo 2
Secreção deficiente
Pâncreas
de insulina
Obesidade: aumento
dos ácidos graxos
Fígad circulantes
o
Tecido adiposo e muscular

Hiperglicemia

Produção hepática Captação de

de glicose aumentada glicose diminuída

Resistência à insulina

Adaptado de De Fronzo. Diabetes 1988

 Locais de ação dos fármacos orais
Retardam a absorção
de carboidratos

Reduzem a produção
excessiva de glicose no Estimulam a secreção
fígado alterada de insulina
Acarbose
Glitazonas

Metformina Reduz Sulfoniluréias

Repaglinida
Hiperglicemia
Nateglinida

Metformina
Glitazonas

Reduzem a resistência
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303 periférica à insulina
 Terapêutica farmacológica
Classe Ação
Glitazonas: rosiglitazona, Liga-se ao PPAR-gama no músculo, tecido
pioglitazona adiposo e fígado para diminuir a resistência
insulínica
Secretagogos da insulina: Estimula as células-beta do pâncreas a
sulfoniluréias (gliburida, aumentar a produção de insulina
gliclazida, glimepirida);
repaglinida, nateglinida
Biguanidas: Atua no fígado, diminuindo a produção
metformina hepática de glicose
Inibidor da alfa- Inibe as enzimas intestinais que digerem os
glicosidase: carboidratos, retardando sua absorção
acarbose, miglitol
Insulina Atua sobre os tecidos insulino-sensíveis,
aumentando a captação da glicose
Sulfoniluréias – mecanismo de
secreção de insulina
K+ Ca++
SULFONILURÉIAS despolarização

GLICOSE METABOLISMO K+
fecha
(ATP)
(Ca++ )
(ADP)

AMINOÁCIDOS
PROINSULINA

INSULINA & PEPTÍDEO C

 Características farmacológicas
das Sulfoniluréias
Dose média Dose diária
Meia-vida Duração de Via de
Medicamento equivalente máxima
(h) ação eliminação
(mg) (mg)

Clorpropamida 250 500 36 60 Renal

RENAL 50%
Glibenclamida 5 20 10 18-24
BILIAR 50%

RENAL 70%
Gliclazida 80 320 6-12 16-24
BILIAR 30%
RENAL 70%
Glicazida MR 30 120 20 24 BILIAR 30%

RENAL 80%
Glipizida 5 40 2-4 16-24
BILIAR 20%

RENAL 60%
Glimepirida 2 8 9 24
BILIAR 40%

Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir
GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529, Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am
26(3):511-522,1997, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998
 Perfil terapêutico diferencial da
Sulfoniluréia de última geração
(Glimepirida)
Dose única diária: níveis terapêuticos adequados por 24 horas.
Menor incidência de hipoglicemia: oferece maior segurança.
Padrão de secreção de insulina mais fisiológico: “efeito
economizador de insulina”.
Duplo mecanismo de ação: efeito pancreático e
extrapancreático (ação sobre a deficiência e a resistência
insulínicas).
Neutralidade ponderal: não promove aumento de peso,
podendo levar, inclusive, a uma redução ponderal.
Menor interação cardiovascular: conserva o pré-
condicionamento isquêmico.
 Glinidas
Definição Novos insulinotrópicos, não SU

Repaglinida: Derivado do ácido benzóico

Classificação Nateglinida: Derivado da D-fenilalanina

Similar às SU através dos canais de K+

Mecanismo de Absorção rápida: 15 min pós-administração
Ação Pico de ação: 0,5-2,0 h
Duração da ação: curta: 3 a 4 h
Restaura primeira fase de secreção de insulina

Metabolismo Via sistema de oxidases de função mista

Via de Eliminação 80 % renal

Ref. Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001
 Doses e características
farmacológicas das Glinidas
Dose diária
Dose média Dose diária recomendada Duração de
 Medicamento equivalente máxima em cada ação
refeição

• Repaglinida 0,5 mg 16 mg 0,5 - 4 mg 3-4h

• Nateglinida 120 mg 720 mg 120 mg 3-4h

 Efeitos secundários das SFU e
Glinidas
• Hipoglicemia
• Aumento de peso

• Reações alérgicas
Raras
• Manifestações gastrointestinais

• Muito raras Transtornos hematológicos

• Efeito antabuse-símile e hiponatremia (clorpropamida)

Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86

Contra-indicações às SFU e
Glinidas

Gestação

Alergia ou hipersensibilidade ao medicamento

Insuficiência Hepática

Insuficiência Renal
 SFU e Glinidas
• Melhores candidatos Duração de doença <5 anos
• Não recomendados Insuficiência renal e hepática

Glimepirida: 1-2 mg QD
Gliclazida: 40-80 mg QD ou BID
• Dose inicial Glibenclamida: 1,25-5 mg QD ou BID
Nateglinida: 60 mg TID
Repaglinida 1 mg TID

• Ajuste de dose Semanal, se necessário

• Método de monitorização Automonitorização glicêmica
 Metformina
• Mecanismo de Diminui produção de glicose hepática
ação
• Dependente de Presença de insulina

• Potência Diminui HbA1c 1% a 2%

• Dose 1 a 3x/dia (XR: 1x/noite)

• Efeitos adversos Náusea, epigastralgia, diarréia

• Risco principal Acidose lática (rara)

• Contra-indicações Falência renal, hepática, hipoxia

Nota: Em monoterapia não produz hipoglicemia

 Metformina
Todos os pacientes com
• Melhores candidatos hiperglicemia leve e excesso de
peso

Creatinina sérica elevada≥ 1,5 mg/dl

(homens) e ≥ 1,4 mg/dl (mulheres)
• Não recomendada em
ICC

Doença hepática

• Dose de início 500 mg QD

• Ajuste de dose Semanal, se necessária e tolerada

• Método de monitorização Automonitorização glicêmica

 Glitazonas
PPARγ (PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED
RECEPTORS):
- expressos no TECIDO ADIPOSO, fígado e músculo
- fatores de transcrição nuclear que regulam a expressão de
numerosos genes envolvidos no metabolismo dos lipídios e CHO,
inflamação e tônus vascular
- diminuição dos AGL no plasma
- redistribuição da gordura visceral p/ subcutânea
Glitazonas: mecanismo de ação
 Glitazonas: características
básicas
Aumenta a resposta tissular à insulina
• Mecanismo de ação
(músculo e gordura)
Presença de insulina e resistência à
• Depende de
sua ação
• Potência Diminui HbA1c 0,5% a 1,3%
• Dose 1x/dia

Edema, aumento de peso, anemia,

• Efeitos adversos
ICC
• Risco principal Falência hepática
 Glitazonas
• Melhores candidatos  Obesidade, resistência à insulina

 Se ALT > 1,5 x valor superior da normalidade

• Não recomendado  Se ICC presente

 Como monoterapia: rosiglitazona 2 mg

• Dose inicial 1x/dia, pioglitazona 30 mg 1x/dia, com
alimento

 Se necessário, aumentar rosiglitazona 8 mg

• Ajuste de dose  Pioglitazona 45 1x/dia em 4-8 semanas

 ALT mensal por 8 meses e depois bimensal

• Método de
por 4 meses
monitorização  Automonitorização glicêmica

• Parar tratamento  ALT ≥ 3 x valor superior da normalidade

 Inibidores de alfa-glicosidase:
Acarbose
Hiperglicemia pós-prandial
• Melhores candidatos
importante
• Não recomendados em Doença hepática ou intestinal
25 mg 1x por 2 a 4 semanas
25 mg 2x por 2 a 4 semanas
• Dose inicial
25 mg 3x por 2 a 4 semanas
50 mg 3x, se necessário

• Ajuste de dose Semanal, se necessário ou tolerado

Automonitorização, incluindo pós-

• Método de monitorização
prandial
• Efeitos adversos: Alterações gastrointestinais
 Resposta inadequada ao
tratamento oral (falência
secundária)
Glicemia de jejum > 140 mg/dl
• Sinais
HbA1c > 8%
Diminuição da função da célula-beta
Não aderência ao tratamento
• Causas Obesidade

Exercício insuficiente
Doença intercorrente
• Incidência 5% a 10% anualmente (UKPDS: 7%)
 Terapia combinada: melhoras
relatadas no controle glicêmico

Esquema ↓ HbA1c ↓ Glicemia de jejum

Sulfoniluréia + metformina ~1.7% ~65 mg/dl

Sulfoniluréia + acarbose ~1.3% ~45 mg/dl

Repaglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl

Nateglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl

Metformina + Rosiglitazona ~1.2% ~40 mg/dl

Pioglitazona+sulfoniluréia ~1.3% ~45mg/dl

Insulina em aberto em aberto

 Incretinas
-hormônios intestinais que são liberados em resposta à ingestão de
alimentos
 GLP-1 (glucagon-like paptide 1): céls. L íleo distal e cólon
 GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide): céls. K
duodeno

Ações: estimular liberação de insulina em presença de glicemia

aumentada, inibir a secreção de glucagon (GIP não!), reduzir a
liberação hepática de glicose, retardar o esvaziamento gástrico,
aumentar a proliferação de células beta

- DPP-4 (dipeptidil peptidase 4): é expressa na superfície de várias

células ou, em sua fórmula solúvel, é detectada no sangue,
saliva, urina e líquido sinovial;, degrada o GLP-1
 Incretinas

- Agonistas do receptor GLP-1 : Exenatide (Byetta) e

Liraglutide (SC)
- Inibidores de DPP-4: Vidagliptina (Galvus) e
Sitagliptina (Januvia) (VO)

Candidato ideal: reserva de células beta + hiper pós-

prandial (aumenta primeira e segunda fases de
secreção de insulina)
 Rimonabanto

RIMONABANTO (Accomplia)
- Sistema endocanabinóide (SEC): sistema endógeno e
fisiológico que exerce um papel chave na homeostase e
regulação da ingestão de alimentos e acúmulo de
gordura:
1) hipotálamo: diminui ingestão alimentar
2) tecido adiposo: aumenta adiponectina e diminui
lipogênese
3) músculo: aumenta captação de glicose
4) fígado: diminui lipogênese
5) TGI: aumenta sinais de saciedade

Rimonabanto: bloqueia seletivamente os receptores CB1 (principal receptor) em

nível central e periférico
 Cirurgia Bariátrica
Banda gástrica: restritiva = 50% cura
Gastroplastia vertical: restritiva = 73% cura
Bypass Y Roux: disabsortiva = 84% cura
Derivação bileo-pancreática: disabsortiva = 98% cura
Teorias:“Ileal break”= aumento de incretinas por estímulo
ileal
Exclusão duodeno-jejunal
Ressecção de fundo gástrico = diminuição de
Ghrelina

Omentectomia: otimiza a resposta à cirurgia

Problemas: definitiva por quanto tempo?, hipoglicemias após 2 anos PO

(insulinoma, nesidioblastose) (NEJM, 2005)