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INTRODUO
Segundo, Archibald Garrod- o primeiro a empregar o termo EIM os EIM so manifestaes de individualidade bioqumica. Distrbios de natureza gentica devido a falta da atividade de uma ou mais enzimas especificas ou defeitos nos transportes das protenas acarretando a interrupo de uma via metablica. Podem ocasionar o acmulo de substncias, a deficincia de produtos intermedirios crticos, a deficincia de produtos finais especficos ou ainda o excesso nocivo de produtos de vias metablicas acessrias. Doenas Metablicas Hereditrias ausncia de um produto esperado, acmulo de substrato da etapa anterior interrompida ou o surgimento de uma rota metablica alternativa podem levar ao comprometimento dos processos celulares.
HISTRICO
Archibald Garrod considerado primeiro geneticista molecular. Na primeira dcada do sculo XX livro sobre a alcaptonria,albinismo,porfiria e pentosria . Garrod deu incio gentica bioqumica ao tratar a individualidade qumica. Em meados do sculo XX: Beadle,Tatum e outros estudiosos: Todos os processos bioqumicos de organismo ocorrem sob controle gnico e propuseram a hiptese de um gene- uma enzima, portanto, mutaes gnicas levam a rotas bioqumicas diferentes. Aps o desenvolvimento de novas tcnicas, como a cromatografia e eletroforese de protenas e a tecnologia do DNA, atualmente, admite-se a existncia de mais de 500 doenas metablicas hereditrias.
INCIDNCIA
Representam 10% de todas as doenas genticas. Baixa incidncia,isoladamente Herana autossmica recessiva. Incidncia acumulativa de 1:5.000 nascidos vivos Aproximadamente 500 distrbios conhecidos.
Padres de herana Autossmico recessivo Autossmico dominante Ligados ao cromossomo X Herana mitocondrial Maioria, de herana autossmica recessiva, com risco de recorrncia de 25% a cada gestao de pais heterozigotos. Doenas em que a herana ligada ao X, o risco de recorrncia de 50% para o sexo masculino e de 50% do sexo feminino serem portadoras e passarem aos seus filhos. Nas doenas de herana mitocondrial, o risco de recorrncia de praticamente 100% de comprimento dos filhos de ambos os sexos, quando a me portadora das mutaes.
CLASSIFICAO
Saudubray e Charpentier, estabeleceram a classificao didtica de aplicao clnica utilizanado o fentipo clinico das doenas.
Defeitos na sntese ou catabolismos de molculas complexas Defeitos no metabolismo intermedirio
CLASSIFICAO
Saudubray e Charpentier(1995)
Doenas com sintomas permanentes e progressivos, independentes de eventos intercorrentes, como infeces.
I.1) Doenas Relacionadas as Organelas I.2)Defeito de Metabolismo das Vitaminas I.3)Doenas do Metabolismos de Lipdios e Acido Biliar
DOENAS PEROXISSOMAIS
Os peroxissomos
Organela presente em quase todas as clulas eucariticas Apresenta mais de 40 enzimas oxidativas e catalisa vrias reaes essenciais em diferentes rotas metablicas Papel extremamente importante no metabolismo
Figura 1
Processos metablicos
Beta-oxidao de cidos graxos de cadeia muito longa Biossntese de fosfolipdios, cidos biliares, colesterol e intermedirios de colesterol Papel importante na produo e eliminao de espcies reativas de oxignio
Catalase Glutationa peroxidase Superxido dismutase
Doenas peroxissomais
As doenas peroxissomais esto distribudas em dois grandes grupos: Defeito de uma nica enzima
Estrutura peroxissomal intacta Defeito em uma nica protena
Doenas
Defeito em uma enzima
X-ALD Hiperoxaliria tipo I Doena de Refsum Doenas da biognese do peroxissomo Sndrome de Zellweger Adrenoleucodistrofia neonatal Condrodisplasia Rizomlica tipo I
Os lisossomos
Organelas de formato redondo ou ovalado Catabolizam macromolculas celulares e extracelulares, gerando aminocidos, cidos nucleicos, cidos graxos e acares para reutilizao na sntese celular Principal centro de eliminao e reciclagem das clulas
Figura 2
Doenas lisossomais
Desenvolvem-se em decorrncia de mutaes que resultam em reduo da sntese de enzimas lisossomais
Figura 3
Figura 3 (continuao)
Aterosclerose
Deficincia de MCAD
Erro inato do metabolismo de cido graxo mais comum, o qual resulta de uma deficincia da cadeia mdia acil-coenzima A desidrogenase (MCAD); 90% dos alelos possuem uma mutao de sentido trocado de A para, que resulta na substituio da lisina por glutamato.
Deficincia de LCHAD
um dos distrbios mais severos de FAO; Os cidos graxos de cadeia longa acil-CoA so metabolizados em uma sequncia de etapas catalisadas por vrias enzimas; O segundo passo do metabolismo dos cidos graxos catalisado por enzimas que so parte de um complexo enzimtico, a protena trifuncional mitocondrial (TFP); Uma das enzimas de TFP uma L-3-hidroxiacilCoA desidrogenase de cadeia longa (LCHAD).
Porfirias hepticas
Porfiria intermitente aguda (tipo sueco) Doena autossmica dominante disfuno neurolgica intermitente; Grande nmero de medicaes, hormnios esterides e inanio; Deficincia de porfobilinognio (PBG) desaminase enzima na via biossinttica do heme; Aumento da sntese de citocromos hepticos P450; A deficincia de heme devido reduo de PBG desaminase e a consequente diminuio nos reservatrios de heme, culminam no aumento secundrio na sintase em nveis maiores que o normal.
Doena da Hemoglobina M
A metemoglobina se forma quando a hemoglobina oxidada forma frrica; A hemoglobina de novo reduzida pela enzima DNPH metemoglobina-redutase (diaforase); A substituio de um aminocido modifica a relao com o grupo heme, de modo que o ferro est permanentemente no estado frrico; Metemoglobinemia com cianose e hipxia; Herana dominante em heterozigotos; Hb M-Boston: tirosina substitui a histidina na poro 58 da cadeia alfa (componente de metemoglobinas fetal e adulta); Hb M-Iwate: anormalidade da cadeia alfa; Hb M-Saskatoon: tirosina substitui a histidina homloga na posio 63; Hb M-Milwaukee: cido glutmico substitui a valina na posio 67 da cadeia beta.
Doena de Menkes
Deficincia de cobre; Distrbio recessivo ligado ao X descrito em 1962 por John Menkes; A protena ATP7A o gene causador; O cobre pode ser absorvido pelo epitlio gastrintestinal, mas no pode ser exportado para a corrente sangunea; Retardo mental, convulses e morte na primeira infncia.
Doena de Wilson
Distrbio autossmico recessivo, descrito por Kinnear Wilson em 1912, chamado degenerao hepatolenticular; Mutaes no gene altamente homlogos de MND, ATP7B. Resultante do excesso de cobre causado pela excreo defeituosa do mesmo para o trato biliar; Causa doena heptica progressiva e anomalias neurolgicas.
Acrodermatite enteroptica
Defeito na absoro de zinco do trato intestinal; Mutaes em SLC39A4, que codifica uma protena transportadora de zinco expressa na membrana apical das clulas epiteliais do intestino delgado.
Deficincia de peptdios
Endorfinas ou encefalinas: opiceos endgenos capazes de modular a dor e o estresse; Sistema lmbico, mesencfalo e produzidos por glndulas pituitrias e liberados como hormnios e envolvidos na reduo da dor (substncia P), presso (aumentam a produo de dopamina) e hibernao;
GRUPO II
DEFEITOS DECORRENTES DE ERROS INATOS DO METABOLISMO INTERMEDIRIO
AMINOACIDOPATIAS
AMINOACIDOPATIAS
Hiperfenilalaninemias aumento sanguneo de fenilalanina. no nvel
Causas Mutaes de perda de funo no gene que codifica a fenilalanina hidroxilase (PAH). Mutao dos genes necessrios para a sntese ou a reutilizao de seu co-fator, a tetraidrobiopterina (BH4).
SNTESE DE NEUROTRANSMISSORES NA PRESENA DAS ENZIMAS TIROSINA (TIR-OH) E TRIPTOFANO HIDROXILASE (TRIP-OH) E DO CO-FATOR TETRAHIDROBIOPTERINA (BH4).
Distrbio ocorre no cromossoma par 12 Gentipo FF fentipo saudvel; Gentipo Ff fentipo saudvel (portador do alelo que provoca doena) ; Gentipo ff fentipo doente.
PKU-Clssica
Sinais Clnicos
Quadro clinico mais grave ,no tem boa resposta ao tratamento com dieta pobre de fenilalanina, devido deficincia na sntese dos neurotransmissores. A fenilalanina acumulada no sangue, desviada para fenilpiruvato, fenilacetato e fenilactato, produtos txicos para o organismo. Prejudica o desenvolvimento do sistema nervoso central no incio da lactncia.
Interfere no funcionamento do crebro maduro.
VARIANTES
Heterogenicidade: trs fentipos clnicos com mutaes no gene PAH. H alto grau de heterogeneidade allica no lcus. Dois alelos diferentes causadores da doena (maioria dos casos). Hiperfenilalaninemia no-PKU e PKU variante. Enzima PAH mutante tem alguma atividade residual.
A Hiperfenilalaninemia no-PKU Concentrao plasmtica de fenilalanina menor que 1mM, em dieta normal. Identificados apenas por triagem neonatal; PKU Variante Categoria que inclui pacientes com tolerncia intermediaria entre a PKU clssica e a Hiperfenilalaninemia no-PKU.
DEFEITO NO METABOLISMO DO TETRADROBIOPTERINA (BH4) Cerca de 1% a 3% apresentam o gene PAH normal. Defeito genticos na formao ou na reciclagem do co-fator PAH, tetraidobiopterina (BH4) . Distrbio autossmico recessivo. Protenas codificadas pelos genes que manifestam heterogeneidade atuam em etapas diferentes em uma nica via bioqumica. Os pacientes com deficincia em BH4, tm defeitos em uma das etapas da biossntese de BH4 a partir de guanosina trifosfato (GTP) ou na regenerao de BH4. Tratamento difere da PKU clssica Crianas com hiperfenilalaninemia devem ser testadas quanto a deficincia de BH4. Controle do nveis de fenilalanina do sangue, Normalizar os neurotransmissores no crebro administrando os produtos da tirosina hidroxilase e do triptofano hidroxilase, L-dopa e 5hidroxitriptofano.
Fenilcetonria Materna
Filhos heterozigotos de mes com PKU: Retardo mental, Microcefalia, Prejuzo de crescimento e malformaes Causas: Efeito altamente teratognico dos nveis elevados de fenilalanina na circulao materna.
Mulheres PKU com pretenso de engravidar, necessitam impreterivelmente de uma dieta pobre em fenilalanina antes de engravidar.
Galactosemia
Afeta 1 a cada 55.000 neonatos GALACTOSEMIA CLSSICA: Mutao no gene que codifica a galactose-1-fosfatouridil transferase (GAL-1-P uridil transferase)
Sinais Clnicos
Falha no desenvolvimento, insuficincia heptica, cataratas e atraso no crescimento (habilidades motoras ou retardo mental). Diagnosticada atravs da medida da atividade da GAL-1P uridil transferase no plasma de uma gota de sangue. Eliminao da galactose na dieta (precocemente),reduz substancialmente a morbidade associada com efeitos agudos do altos nveis de metabolitos da galactose.
Outra causa para a Galactosemia: Mutao no gene que codifica Galactocinase ou Uridina Difosfato Galactose-4-Epimerase (UDP-Galactose-4-Epimerase). Limitada s hemcias e leuccitos No causa efeitos prejudiciais. Sistmica Sintomas similares a Galactosemia Clssica, formao de catarata. Tratamento: restrio diettica da galactose.
GRUPO III
DEFEITOS DECORRENTES NA PRODUO OU UTILIZAO DE ENERGIA POR ERROS INATOS DO METABOLISMO
Esse erros decorrem de erros do metabolismo intermedirio no fgado, miocrdio ou crebro. O grupo dividido em dois subtipos:
III. 1)Doenas de Deposito de Glicognio
III. 2)Doenas do Metabolismo Energtico das Mitocndrias
Distrbios mitocondriais
Os sintomas surgem de tecidos cujas clulas possuem muitas mitocndrias, como msculos esquelticos; Miopatias mitocondriais: msculos flcidos e intolerncia ao exerccio; fibras dos msculos esquelticos apresentam-se vermelhas e anfractuosas, com muitas mitocndrias anormais prximas membrana celular.
Distrbios mitocondriais
Neuropatia ptica hereditria de Leber (LHON): prejudica a viso; Mutao em gene mitocondrial que codifica tRNA ou rRNA pode ser devastadora, pois prejudica a capacidade da clula produzir protenas; MELAS: sndrome da acidose ltica com miopatia e encefalopatia.
Referncias
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