DISPLASIA BRONCOPULMONAR

DRA. ANA LINO SALAZAR SERVICIO DE NEONATOLOGIA HOSPITAL ALBERTO SABOGAL

DISPLASIA BRONCOPULMONAR (DBP)

DBP es una forma de enfermedad pulmonar crnica que ocurre en neonatos, usualmente pretrminos que reciben soporte ventilatorio con ventilacin mecnica o suplementacin prolongada de oxgeno.

DBP

Northway en 1967 public la descripcin clsica de injuria pulmonar caracterizada por injuria de la va area, inflamacin y fibrosis parenquimal en pretrminos que haban recibido ventilacin mecnica. Northway nombr a este cuadro como DBP y la defini como requerimiento de oxgeno ms all de los 28 das de edad con radiografa de trax anormal.

DBP

El uso esteroides prenatales, surfactante y mejor cuidado ventilatorio ha incrementado la sobrevida de neonatos de extremado bajo peso y ha cambiado la presentacin de la DBP descrita por Northway. Estos neonatos tienen problemas pulmonares crnicos ms leves que a menudo se resuelven al alta. Shenan en 1988, not que la necesidad de oxgeno a las 36 ss de edad post menstrual (EPM) de estos neonatos era mucho ms predictivo de enfermedad pulmonar posterior.

DBP
El, por tanto, recomend que la dependencia de oxgeno a las 36 ss EPM, en lugar de los 28 das despus del nacimiento, sea usado como una definicin clnica ms relevante para DBP Sin embargo, tampoco esta definicin era segura en predecir resultados pulmonares o de neurodesarrollo pobres a largo plazo (Davis et al, J Pediatr 2002; 140: 555-60)

DBP

En el 2000, un workshop sobre DBP, organizado por el NICHD, NHLBI, ORD propuso una definicin basada en la edad gestacional (EG) y severidad (Jobe and Bancalari, Am J Resp Crit Care Med 2001; 163: 1723-9)

CLASIFICACION DBP
Leve: O2 suplementario mayor o igual a 28 das y en aire ambiental a las 36 ss EPM al alta (para menores 32 ss al nacer) o a los 56 das al alta (para mayor o igual 32 ss al Nacer), cualquiera sea primero. Moderada: O2 suplem. mayor o igual a 28 das y recibiendo O2 suplem. efectivo menor 30% a las 36 ss EPM / alta (menor 32ss ) a 56 das/alta ( mayor o igual 32 ss)

CLASIFICIACION DBP

Severa: O2 suplementario mayor o igual 28 das y recibiendo O2 suplem. efectivo mayor o igual 30% en CPAP nasal o ventilacin mecnica a las 36 ss EPM/alta (menor 32 ss) a 56 das/alta (mayor o igual 32 ss)

DBP

Walsh en el 2003 propuso una definicin fisiolgica que puede ser til en mejorar la precisin del diagnstico de DBP y la comparacin entre centros. N. Ambalavanan and W. A. Carlo; Clin Perinatol 2004; 31: 613-628)

CLASIFICACION DBPWALSH
Leve: O2 suplementario mayor o igual a 28 das y con saturaciones documentadas mayor o igual a 90% en aire ambiental a las 36 ss EPM/alta (para menores 32 ss al nacer) o a los 56 das/al alta (para mayor o igual 32 ss al nacer).

CLASIFICACION DBP - WALSH

Moderada: O2 suplem. mayor o igual a 28 das con necesidad documentada de O2 suplem. efectivo menor 30% basado en la falla de mantener Sat O2 mayor o igual 90% en una prueba de destete formal a las 36 ss EPM / alta (menor 32ss) a 56 das/alta ( mayor o igual 32 ss).

CLASIFICACION DBP - WALSH Severa: O2 suplementario mayor o igual 28 das y en CPAP o ventilacin mecnica en O2 efectivo suplementario mayor o igual 30% basado en la falla en mantener saturacin mayor o igual 90% en una prueba de destete formal a las 36 ss EPM/alta (menor 32 ss) a 56 das/alta (mayor o igual 32 ss).

ETIOPATOGENIA DE DBP

Prematuridad. Ventilacin mecnica. Estrs oxidativo. Exposicin antenatal a citoquinas proinflamatorias. Infeccin postnatal. Ductus arterioso persistente.

Bancalari et al, Semin Neonatol. 2003 Feb;8(1):63-71

ETIOPATOGENIA DBP

Prematuridad. Ventilacin mecnica. Estress oxidativo. Exposicin antenatal a citoquinas proinflamatorias. Infeccin postnatal. Ductus arterioso persistente.

PREMATURIDAD

DBP es inversamente proporcional a la edad gestacional y al peso al nacer. La incidencia es ms alta entre los neonatos ms inmaduros y de menos peso al nacer. La susceptibilidad del neonato pretrmino refleja la inmadurez anatmica y reparadora del pulmn neonatal al momento de la injuria pulmonar. El pulmn del prematuro est expuesto, a menudo, a oxgeno suplementario y ventilacin mecnica a causa del dficit de surfactante.

La defensa antioxidante y su capacidad para ser inducida durante un evento hiperxico, estn disminuidas en el prematuro.

La concentracin de hierro libre intraeritrocitario es mayor a menor edad gestacional. Hierro libre cataliza la formacin de radical hidrxilo txico.
Alveolarizacin empieza recin a las 32 semanas de gestacin. Parto prematuro altera esta programacin del desarrollo pulmonar fetal y contribuye a la simplificacin alveolar caracterstico de DBP.

ETIOPATOGENIA DE DBP

Prematuridad. Ventilacin mecnica. Estrs oxidativo. Exposicin antenatal a citoquinas proinflamatorias. Infeccin postnatal. Ductus arterioso persistente.

VENTILACION MECANICA

Intubacin reduce flujo mucociliar, ocasiona injuria de la mucosa e introduce patgenos y gases exgenos directamente a la va area
Ventilacin mecnica a volmenes pulmonares altos o bajos puede ocasionar injuria pulmonar inducida por ventilador (VILI) Sobredistensin pulmonar provoca incremento de la resistencia vascular pulmonar con retencin de neutrfilos en la circulacin pulmonar y liberacin de mediadores inflamatorios. Adems volutrauma aumenta permeabilidad microvascular pulmonar y edema pulmonar (VILI)

VENTILACION MECANICA

Un nivel alto de pCO2 ha demostrado minimizar la injuria pulmonar inducida por el ventilador en corderos pretrminos tratados con surfactante indicando que un PCO2 alto puede atenuar injuria pulmonar independiente de un volumen tidal menor y una reduccin en volutrauma. (Strand et al, Pediatr Res 2003; 53. 468-72)

ETIOPATOGENIA DE DBP

Prematuridad. Ventilacin mecnica. Estrs oxidativo. Exposicin antenatal a citoquinas proinflamatorias. Infeccin postnatal. Ductus arterioso persistente.

ESTRS OXIDATIVO

El oxgeno es txico mediante la produccin de especies reactivas de oxgeno con poder citotxico (radicales superxido de O2, perxido de Hidrgeno H2 y xido de Nitrgeno NO)
El NO reacciona con el radical superxido y forma el peroxynitrito, que es un fuerte oxidante. Estas especies reactivas generan liberacin mitocondrial de factores apoptsicos al citosol: pueden disminuir la sntesis de protenas o DNA, disminuir la sntesis o inactivar el surfactante y producir peroxidacin de lpidos de membrana

ESTRS OXIDATIVO

La produccin de radicales txicos est ligada a la activacin de macrfagos y neutrfilos. La activacin de macrfagos lleva a una mayor produccin de radicales como perxido de hidrgeno.

Adems los prematuros presentan deficiencia en la sntesis de enzimas antioxidantes pulmonares y renales: la produccin de enzimas antioxidantes se incrementa dramticamente durante el ltimo 40% de la gestacin.
Sntesis de glutathion que es un antioxidante mayor, en el hgado, est limitada durante la vida

ETIOPATOGENIA DE LA DBP

Prematuridad. Ventilacin mecnica. Estrs oxidativo. Exposicin antenatal a citoquinas proinflamatorias. Infeccin postnatal. Ductus arterioso persistente.

INFLAMACION

Factores proinflamatorios como neutrfilos y macrfagos y factores quimiotcticos estn presentes en los espacios areos de pretrminos ventilados y estn en mayores concentraciones en los que a continuacin desarrollaron DBP. Citoquinas como: Anaphylotoxina C5a, Factor de necrosis tumoral alfa, interleuquina 6 IL-6, interleuquina-8 IL8, factor activador plaquetario, molcula-1 de adhesin intracelular (ICAM 1) y fibronectina estn presentes en las vas areas de neonatos con

Fibronectina es liberada por macrfagos alveolares, clulas epiteliales y endoteliales y est asociada con el desarrollo de fibrosis pulmonar.

Un nivel elevado de IL-6 e IL-8 en las secreciones bronquioalveolares de neonatos con DBP precede el influjo marcado de neutrfilos que se observa en estos pacientes. Las citoquinas contrarregulatorias como IL-10 estn disminuidas, lo que resulta en inflamacin persistente y no regulada, producindose alteracin en la integridad celular y apoptosis.

Estudios epidemiolgicos sugieren fuerte asociacin entre corioaminionitis y DBP. Niveles elevados de citoquinas proinflamatorias en lquido amnitico fetal han sido claramente identificados como factor de riesgo para DBP Niveles elevados de IL-1 e IL-6 en sangre fetal indican una respuesta inflamatoria sistmica durante corioamnionitis y son un factor de riesgo independiente para DBP (Gomez et al, Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 194-202)

La colonizacin bacteriana provoca en el feto la liberacin de citoquinas, quimoquinas y prostaglandinas, lo que se conoce como respuesta inflamatoria fetal. Corioamnionitis histolgica y aislamiento de Ureaplasma urealyticum tambin estn asociados con mayores concentraciones de MIP-1 alfa y beta (protenas inflamatorias de macrfagos) Infeccin pulmonar persistente con Ureaplasma urealyticum puede contribuir a la inflamacin crnica y fibrosis temprana en el pulmn del pretrmino.

ETIOPATOGENIA DE LA DBP

Prematuridad. Ventilacin mecnica. Estrs oxidativo. Exposicin antenatal a citoquinas proinflamatorias. Infeccin postnatal. Ductus arterioso persistente.

INFECCION POSTNATAL

Est bien establecida la relacin entre sepsis temprana y DBP en pretrmino MBPN (Groneck et al, Pediatr Pulmonol 2001;31: 3318) Corioamnionitis es un factor de riesgo para DBP si la ventilacin mecnica duraba ms de 7 das o si el prematuro desarrollaba sepsis postnatal (Van Marter LJ et al, J Pediatr 2002; 140:171-6)

ETIOPATOGENIA DE LA DBP

Prematuridad. Ventilacin mecnica. Estrs oxidativo. Exposicin antenatal a citoquinas proinflamatorias. Infeccin postnatal. Ductus arterioso persistente.

DUCTUS ARTERIOSO PERSISTENTE

La apertura del ductus es un factor de riesgo para DBP. El shunt de izquierda a derecha conduce a un aumento de flujo sanguneo en el lquido pulmonar, afectando negativamente el intercambio gaseoso y la funcin pulmonar, incrementando el riesgo de DBP. La infeccin postnatal favorecera la apertura tarda del ductus en relacin con la liberacin de prostanglandina 6 ceto-F1alfa, sustancia vasoactiva que impide el cierre del ductus.

La presencia de DAP est relacionada a concentraciones altas de mieloperoxidasa en el fluido traqueobronquial, sugiriendo que el flujo sanguneo incrementado puede resultar en dao al endotelio pulmonar y adhesin y migracin de neutrfilos dentro del tejido pulmonar

FISIOPATOLOGIA DE LA DBP

El incremento de la permeabilidad de la membrana alveolo capilar es patognomnico del estadio temprano de la DBP Inflamacin altera el desarrollo normal alveolar y vascular: clulas inflamatorias, citoquinas, radicales txicos de oxgeno y mediadores lpidos producindose liberacin y secrecin aumentada de enzimas proteolticas.

El pulmn del prematuro con DBP sufre injuria pulmonar aguda resultando en interferencia con o inhibicin del desarrollo alveolar y vascular normal.

Alvolos aparecen solo despus de las 32 semanas de gestacin. Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) est involucrado en angiogenesis y vasculogenesis. Sealamiento disminuido de VEGF tiene un rol en el desarrollo de DBP

Lassus et al, Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1429-33: Neonatos que desarrollaron DBP tenan menores niveles de VEGF en aspirados traqueales durante das 4 a 7. Adems de disminucin de sustancias proangiognicas como VEGF, hay incremento de factores anti-angiognicos como EMAP II (polipptido activador monocito-endotelial), el cual tambin tiene una distiribucin anormal.

La matriz extracelular sufre remodelacin por DBP: Metaloproteinasas de la matriz (MMPs) degradan las protenas de la matriz extracelular y colgeno fibrilar. A nivel local, la accin de las MMPs puede ser inhibida por las TIMPs (inhibidores tisulares de las MMPs) En neonatos que desarrollan DBP hay un disbalance entre MMPs y TIMPs

El acino pulmonar distal simplificado caracterizado por alveolos grandes y disminucin en la formacin de cresta secundaria es un hallazgo primario en la nueva DBP. La patologa de DBP se caracteriza por: Alveolos simplificados, grandes y disminuidos. Capilares dismrficos y disminuidos. Fibroproliferacin intersticial variable. Lesiones arteriolares/ arteriales no muy severas como en la antigua DBP. Hiperplasia del msculo liso de la va area variable.

SISTEMA NEUROENDOCRINO

Clulas neuroendocrinas pulmonares que secretan pptidos tipo bombesina estn incrementadas en DBP Niveles elevados urinarios de este pptido en los das 1 al 4 post natales en pretrminos menores 28 semanas estuvieron asociados a un riesgo de 10 veces para DBP Este pptido puede mediar la inflamacin a travs de estimulacin de la proliferacin de clulas cebadas y quimotaxis.

CUADRO CLINICO

A pesar de los considerables avances en la prevencin y tratamiento del fallo respiratorio del recin nacido, DBP se mantiene como una de las mayores complicaciones en prematuros que necesitan ventilacin mecnica durante un periodo prolongado. Es ms, el aumento de la supervivencia en bebs con alto grado de inmadurez ha producido un aumento en el nmero de bebs con DBP.

TIPO "CLSICO" O SEVERO DE DBP

El tipo clsico de DBP era ms comn antes de la introduccin de esteroides prenatales y terapia con surfactante

Estos nios necesitan ventilacin mecnica con altas presiones y concentraciones de oxigeno durante la primera semana de vida, inspirado, lo que conlleva a injuria pulmonar con inflamacin y fibrosis.

Frecuentemente, estos nios dependen de la ventilacin asistida durante ms de 14 das y en este estado comienzan a aparecer los cambios radiogrficos crnicos tales como densidades, opacidad lineal-reticular, y, en algunos casos, cambios csticos. Estos nios, normalmente, dependen del oxigeno y contraen cambios pulmonares radiogrficos que se caracterizan por la hiperinflacin y atelectasia.

TIPO "NUEVO" O SUAVE DE DBP Con el advenimiento de los corticoides prenatales, surfactante y ventilacin gentil, la forma tpica de DBP ha sido reemplazada por una forma clnica ms leve que se presenta en neonatos de muy bajo peso al nacer que tienen o no SDR Estos bebes necesitan ventilacin mecnica para la apnea y por pobre esfuerzo respiratorio. En contraste con los nios con DBP severa, estos bebs necesitan ventilacin mecnica con bajas presiones y concentracin de oxigeno.

Una vez que el dao pulmonar ha ocurrido, estos neonatos pueden requerir ventilacin mecnica e incremento en la concentracin de oxgeno por largos periodos de tiempo con destete gradual del ventilador y del oxgeno suplementario despus de varias semanas o meses.
Exacerbaciones clnicas ocurren en relacin a infeccin sobreimpuesta o insuficiencia cardiaca derecha.

Broncoespasmo, episodios de cianosis e hipoxemia crnica a menudo acompaan a DBP

Anormalidades de la funcin pulmonar tempranas que ocurren en lactantes con DBP, incluyen disminucin de la compliance, volumen pulmonar y resistencia de la va area incrementadas, atrapamiento areo.