Brenda Amarylys Cermeo Dvila 2006-10930

Las penicilinas son antibiticos del grupo de los betalactmicos empleados profusamente en el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias sensibles. La mayora de las penicilinas son derivados del cido 6-aminopenicilnico, difiriendo entre s segn la sustitucin en la cadena lateral de su grupo amino. La penicilina G o bencilpenicilina fue el primer antibitico empleado ampliamente en medicina; su descubrimiento ha sido atribuido a Alexander Fleming en 1928, quien junto con los cientficos Ernest Boris Chain y Howard Walter Florey que crearon un mtodo para producir en masa el frmaco obtuvo el Premio Nobel en Fisiologa o Medicina en1945.

Biosntesis y Semisntesis
La estrategia de produccin industrial de penicilina est ligada al tipo de penicilina a sintetizar. Bsicamente, esta variedad reside en la sustitucin del grupo acilo de la posicin 6 en el cido 6aminopenicilnico. Cuando la fermentacin se produce sin aadir ningn precursor se producen las penicilinas naturales. De entre ellas, slo la penicilina G es til teraputicamente y por tanto es el compuesto a purificar. Por otra parte, de aadir otros precursores para la cadena lateral, el control de la reaccin mejora y es posible producir el compuesto deseado con una alta especificidad. Esta estrategia da lugar a las penicilinas biosintticas, como la penicilina V o la penicilina O (en pequeas cantidades). La aproximacin al problema ms empleada, no obstante, pasa por la modificacin qumica del compuesto obtenido mediante fermentacin. De este modo es posible obtener una gran diversidad de penicilinas semisintticas.

Biosntesis y Semisntesis
La generacin de penicilinas semisintticas requiere la produccin, mediante fermentacin, de penicilina G (en algunos casos penicilina V), compuesto que se convierte en cido 6-aminopenicilnico mediante una transformacin qumica, o, ms frecuentemente, enzimtica. Este compuesto es luego modificado mediante la enzimapenicilina acilasa de modo que se aada la cadena lateral deseada a la posicin 6, lo que da lugar a la penicilina semisinttica final. De hecho, el 38% de las penicilinas producidas comercialmente se emplean en medicina humana, el 12 % en veterinaria y el 43% como precursores para el diseo de penicilinas semisintticas.

Regulacin de la Sntesis
El anillo tiazolidnico de la -lactama se genera mediante la unin de los aminocidos L-cistena, Lvalina y cido -aminoadpico. Este ltimo, aminocido no proteico, se une al residuo de cistena mediante una sntesis de pptidos no ribosomal, a cuyo producto se fusiona una valina mediante una epimerizacin, reaccin que da lugar a un tripptido. Este tripptido se cicla mediante un proceso an no descrito dando lugar al primer producto aislable, la isopenicilina N. La accin de la penicilina transacetilasa, que sustituye la cadena de -aminoadpico en el C6 por una molcula de cido fenilactico activada, produce la bencilpenicilina.

Regulacin de la Sntesis
La produccin de penicilina es un rea que requiere la colaboracin de cientficos e ingenieros para la efectiva produccin de cantidades industriales del antibitico. La penicilina es un metabolito secundario del hongo Penicillium, es decir, el hongo no produce el antibitico cuando crece bajo condiciones normales, slo cuando su crecimiento se encuentra inhibido por verse sometido a condiciones de estrs. Otros factores inhiben la produccin de penicilina, incluyendo su misma ruta de produccin. Por ejemplo, la lisina inhibe su sntesis debido a que inhibe a la homocitrato sintasa, enzima implicada en la sntesis de cido -aminoadpico. No obstante, la retroinhibicin por lisina no parece ser un factor limitante en la produccin industrial del compuesto. Otros elementos reguladores son: la concentracin de fosfato, de glucosa y de ion amonio.

Regulacin de la Sntesis
Las clulas de Penicillium son crecidas usando una tcnica conocida como fedbatch (cultivo de lote nutrido), en el que se ven continuamente sujetas a condiciones de estrs y, por ende, producen penicilina en abundancia. Las fuentes de carbono disponibles son tambin importantes porque la glucosa inhibe a la penicilina mientras que la lactosa no. El valor del pH, los niveles de nitrgeno,fosfato y oxgeno son tambin crticos en los lotes de produccin y deben controlarse automticamente.

Mecanismo de la Biosntesis

Microbiologa
La bencilpenicilina ejerce accin bactericida contra los microorganismos sensibles a la penicilina durante la etapa de multiplicacin activa. Acta mediante inhibicin de la biosntesis del mucopptido de la pared celular. No es activa contra bacterias productoras de penicilinasa, entre las cuales figuran muchas cepas de estafilococos. Se cuenta con los siguientes datos in vitro, sin embargo, su significado clnico se desconoce. La bencilpenicilina ejerce una intensa actividadin vitro contra estafilococos (excepto las cepas productoras de penicilinasa), estreptococos (grupos A, C, G, H, L y M) y neumococos.

Microbiologa
Otros microorganismos sensibles a la bencilpenicilina son:
Neisseria gonorrhoeae, Corynebacterium diphteriae, Bacillus anthracis, especies de Clostridium, Actinomyces bovis. Treponema pallidum es extremadamente sensible a la accin bactericida.

Prueba de Sensibilidad
Si se utilizan los discos de sensibilidad con el mtodo de Kirby-Bauer, un disco con 20 unidades de penicilina debe dar una zona mayor a 28 mm cuando se pruebe en contra de una cepa bacteriana sensible a penicilina.

Ventajas y Desventajas
Las ventajas de la penicilina G son su bajo costo, su fcil administracin, su excelente penetracin en los tejidos y su ndice teraputico favorable. En contraste, las desventajas son su degradacin por el cido gstrico, su destruccin por las -lactamasas bacterianas y su asociacin con el desarrollo de reaccin adversa en cerca del 10% de los pacientes.

Precauciones Generales
La penicilina debe emplearse con precaucin en individuos con historia de alergias significativas y/o asma. No debe administrarse por va intravenosa o intraarterial o en o cerca de trayecto nervioso, ya que dicha inyeccin puede producir dao neurovascular (vase Advertencias y Dosis y va de administracin). El uso prolongado de antibiticos puede promover un crecimiento excesivo de microorganismos no susceptibles, incluyendo hongos. Si se llega a presentar una superinfeccin, debern de tomarse las medidas apropiadas para su tratamiento. En las infecciones por estreptococos, el tratamiento debe ser suficiente para erradicar el microorganismo, de lo contrario podran presentarse las secuelas de la enfermedad estreptoccica. Para determinar si los estreptococos han sido erradicados debern tomarse cultivos despus de haber completado el tratamiento.

Advertencias
Anafilaxia: Se han reportado reacciones de hipersensibilidad (anafilactoides) graves y ocasionalmente mortales en pacientes bajo tratamiento con penicilina. Es ms probable que estas reacciones se presenten en individuos con historia de hipersensibilidad a la penicilina y/o con antecedente de sensibilidad a mltiples alergenos. Existen reportes de individuos con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a la penicilina que han experimentado reacciones graves de hipersensibilidad cuando son tratados con una cefalosporina.

Advertencias
Las reacciones anafilcticas serias requieren de tratamiento inmediato de urgencia, administrado segn est indicado, epinefrina, oxgeno, esteroides intravenosos y manejo de la va erea, incluyendo intubacin. Colitis seudomembranosa: La colitis seudomembranosa se ha reportado con el uso de todos los agentes antibacterianos, incluyendo la penicilina, y pueden variar en severidad desde la forma leve hasta una presentacin que ponga en peligro la vida. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora del colon y puede permitir el sobrecrecimiento de clostridia. Existen estudios que indican que una toxina producida por Clostridium difficile es la causa primaria de la colitis asociada a antibitico.

Advertencias
Una vez que se ha establecido el diagnstico de colitis seudomembranosa se debe iniciar el manejo teraputico apropiado. Los casos leves de colitis seudomembranosa usualmente responden a la descontinuacin de la administracin del medicamento. Los casos moderados a severos debern manejarse a base de reposicin de lquidos y electrlitos, suplementos de protenas y recibir un tratamiento con frmacos antibacterianos clnicamente efectivos contra colitis, por C. difficile. No inyectar cerca o en una arteria o nervio ya que esto puede resultar en un dao neurolgico permanente. La administracin intravascular inadvertida, incluyendo la inyeccin intra-arterial directa inadvertida o la inyeccin inmediatamente adyacente a las arterias, de PENICILINA G BENZATNICA y otras preparaciones de penicilina ha producido lesin neurovascular seria.

Advertencias
Otras compilaciones serias de la presunta administracin intravascular que han sido reportadas son: Palidez inmediata, moteado o cianosis de la extremidad tanto distal como proximal a sitio de inyeccin, seguido por formacin de flictenas, edema severo que requiere fasciotoma del comportamiento anterior y/o posterior de la extremidad inferior. Los efectos graves y las complicaciones mencionados antes se han presentado ms frecuentemente en lactantes y nios pequeos. Se ha reportado fibrosis y atrofia de cudriceps crural despus de inyecciones intramusculares repetidas de preparaciones de penicilina en la regin anterolateral del muslo. No se debe inyectar por va intravenosa o mezclar con otras soluciones.