MANEJO ACTUAL DE

LA DM TIPO 2
DR. ALFONSO TORRES RUMI
MDICO ENDOCRINLOGO DIABETLOGO
HOSPITAL DE AGUDOS CARLOS G. DURAND SOCIEDAD ARGENTINA DE DIABETES ESCUELA DE GRADUADOS

14/08/2013

DM2: LA PUNTA DEL ICEBERG

Estadio III
DM2
Glucosa plasmtica post-alimentos

Estadio II
Tolerancia disminuida a la glucosa

Macroangiopata

Microangiopata

Produccin de glucosa Transporte de glucosa Deficiencia secrecin de insulina Lipognesis Obesidad Aterognesis Hiperinsulinemia Resistencia a la insulina

Estadio I
Tolerancia normal a la glucosa

TG HDL
Hipertensin arterial

Relacin cintura/cadera

Genes de la Diabetes
Matthaei S. et al. Endocrine Reviews 21:585-618, 2000, adaptado de Beck-Nielsen and Groop

DEFECTOS METABLICOS EN LA DM TIPO 2

SECRECIN DEFICIENTE DE INSULINA
PNCREAS

HIPERGLUCEMIA
HGADO TEJIDO ADIPOSO Y MUSCULAR

PRODUCCIN HEPTICA DE GLUCOSA AUMENTADA

CAPTACIN DE GLUCOSA DISMINUIDA

RESISTENCIA A LA INSULINA
Adaptado de De Fronzo. Diabetes 1988

GRASA VISCERAL Y RESISTENCIA A LA INSULINA

PATOGNESIS DE LA DM2 PAPEL DE LA TOXICIDAD DE LA GLUCOSA

Secrecin de insulina disminuida
Toxicidad de la glucosa

Resistencia a la insulina
Toxicidad de la glucosa

Tolerancia disminuida a la glucosa

Tolerancia disminuida a la glucosa

Hiperglucemia de la DM2

DeFronzo RA. Diabetes 37:667,1988 Idem Diabetes Reviews 5(3):1,1997

SNDROME METABLICO DE RESISTENCIA A LA INSULINA

Obesidad (abdominal) Intolerancia a la Glucosa Accidente Vascular Cerebral

Enfermedad Coronaria

Hipertensin arterial HDL y Triglic.

Aneurismas

Insuficiencia Vascular Perifrica

tratamiento farmacolgico debemos considerar algunas cuestiones: La educacin sobre la diabetes en general. La nutricin mdica. Actividad fsica. El monitoreo hogareo de la glucemia.

ALGORRITMO DE TRATAMIENTO EN LA DM2

Terapia no-farmacolgica
Sintomatologa amplia

Hiperglucemia severa
Cetosis

Monoterapia
Sulfonilureas/Glinidas Biguanidas Inhibidores de alfaglucosidasas Glitazonas Insulina

Diabetes auto-inmune latente Gestacin

Terapia de combinacin

Insulina

METAS EN EL TRATAMIENTO DE LA DM2

GLUCOSA PLASMTICA (mg/Dl) Ayunas 2 horas postprandial GLUCO-HEMOGLOBINA IDEAL 110 140 ACEPTA BLE 126 160 Hasta el lmite superior del mtodo < > < < 200 45 100 150

COLESTEROL (mg/dl) Total HDL LDL TRIGLICRIDOS (mg/dl) PRESIN ARTERIAL (mmHg) Sistlica Diastlica NDICE DE MASA 2 CORPORAL (kg/m )
Sociedade Brasileira de Diabetes 1999

< 135 < 80 20-25

CLASES DE AGENTES FARMACOLGICOS EN EL TRATAMIENTO DE LA DM2

Clase
Secretagogos de insulina: sulfonilureas (gliburida, gliclazida, glimepirida); repaglinida, nateglinida Biguanidas: metformina Inhibidor de alfaglicosidasa: acarbosa, miglitol Glitazonas: rosiglitazona, pioglitazona Insulina

Accin
Estimulan las clulas-beta del pancreas para aumentar la produccin de insulina

Acta en el hgado, disminuyendo la produccin heptica de glucosa Inhibe las enzimas intestinales que digieren los carbohidratos, retardando su absorcin Se unen al PPAR-gama en el msculo, tejido adiposo e hgado para disminuir la resistencia insulnica Acta sobre los tejidos insulino-sensibles, aumentando la captacin de la glucosa

DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999;131:281-303. Krenz et al. Drug Safety. 1994;11:223-241. Bloomgarden. Clinical Therapeutics. 1998;20:216-231. Spiegelman. Diabetes. 1998;47:507-514. Saltiel et al. Diabetes. 1998;445:1661-1669. American Diabetes Association. Consensus Statement on Pharmacological Treatment. Diabetes Care. 1995;18:1510-1518. Luna B, Feinglos MN.Am Fam Physician 2001;63:1747-56.

SITIOS DE ACCIN DE LOS FRMACOS ORALES

Retardan la absorcin de los carbohidratos Reducen la excesiva produccin de glucosa heptica Glitazonas Metformina Estimulan la secrecin defectuosa de insulina

Reduce Hiperglucemia Repaglinida

Nateglinida Metformina

Acarbosa Miglitol Sulfonilureas

Glitazonas

DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303

Reducen la resistencia perifrica a la insulina

SU MECANISMO DE SECRECIN DE INSULINA

K+ SULFONILUREAS despolarizacin Ca++ K+ cierra
(ATP) (ADP)

METABOLISMO

GLUCOSA

(Ca++ )

AMINOCIDOS

PROINSULINA

Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslins Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998.

INSULINA & PEPTIDO - C

LAS GENERACIONES DE SULFONILUREAS

GENERACIN PRINCIPIO ACTIVO Clorpropamida Acetohexamida Tolazamida Tolbutamida Glibenclamida (Gliburida) Glipizida Gliclazida LTIMA GENERACIN*
*Goldberg et al. (Diabetes Care 19:849-56,1996)

NOMBRE COMERCIAL Diabinese Dymelor Tolinase Rastinon Daonil Minodiab , Glucotrol Diamicron Amaryl

PRIMERA GENERACIN

SEGUNDA GENERACIN

Glimepirida

PERFIL TERAPUTICO DIFERENCIAL DE LA SULFONILUREA DE LTIMA GENERACIN (GLIMEPIRIDA)

Dosis nica diaria: niveles teraputicos adecuados por 24 horas. Menor incidencia de hipoglicemia: ofrece mayor seguridad Patrn de secrecin de insulina ms fisiolgico: las necesidades de insulina se reducen frente a un mismo grado de control glicmico. (Efecto ahorrador de insulina) Doble mecanismo de accin: efecto pancretico y extrapancretico (accin sobre la deficiencia y la resistencia insulnicas). Neutralidad ponderal: no promueve aumento de peso, pudiendo llevar incluso a una reduccin ponderal. Menor interaccin cardiovascular: conserva el preacondicionamiento isqumico
Riddle Mschneider J.Beginning Insulin Treatment of Obese Patients with evening 70/30 Insulin plus glimepiride vs Insulin aline. Diabetes care 1998, 7 (21): 1052-1057. Buse J. Draeger KE et al. Long-Term Treatment of Type 2 Diabetic Patients with New Oral Antidiabetic Agent Glimepiride: A Double Blind Comparison wih Glibenclamide. Horm Metab Res 1996;28: 419-25 Klepzig H et al. Sulphonylureas and ischaemic preconditioning. Eur Heart J 1999; 20: 439-46

POTENCIAL DE REDUCCIN DE HbA1c DE LAS SULFONILUREAS Y OTROS ANTIDIABTICOS ORALES

ACCIN SOBRE RESISTENCIA INSULNICA ACCIN SOBRE LA SECRECIN DE INSULINA REDUCCIN DEL NIVEL DE HbA1c

CLASE TERAPUTICA

SULFONILUREAS Tradicionales Glimepirida GLINIDAS METFORMINAS GLITAZONAS INHIBIDORES DE -GLUCOSIDASA

0/+ ++ 0 +++ ++++ 0

++++ +++ ++ 0 0 0

1% a 2% 1% a 2% 0,9% a 1,7% 1% a 2% 0,5% a 1,3% 0,5% a 1%

Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573 - Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38 - Neuschwander-Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41 Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139 - Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176 Data from Bell & Hadden. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:523-537 - De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549 - Bailey & Turner. N Engl J Med. 1996;334:574-579 Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139 - Goldberg, et al. Diabetes Care 21:1897-1903

EFECTO DE GLIMEPIRIDA SOBRE LA EVOLUCIN PONDERAL DURANTE EL TRATAMIENTO

Las SUs generalmente promueven ganancia de peso. La glimepirida, por el contrario, presenta efecto nulo o de reduccin del peso corporal
Variacin ponderal -1 -2 -3 - 2 kg - 3.1 kg - 3.6 kg Prdida de peso (kg)
Lechleitner M et al. Improvement of glycemic control and weightgain in patients with type 2 DM during long-term treatment with glimepiride. Acta Med Austriaca 1999; 26 (suppl 50): 16. 20

12

18

Meses de tratamiento

(n = 431)

MEGLITINIDAS

Ref. Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001

EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS SU Y LAS GLINIDAS

Hipoglucemia

Aumento de peso
Reacciones Alrgicas Manifestaciones Gastrointestinales

Raras

Muy raras

Trastornos hematolgicos

Efecto de tipo antabuse e hiponatremia (clorpropamida)

Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86

INHIBIDORES DE LA ALFAGLUCOSIDASA: EFECTO EN LA GLUCEMIA POST-PRANDIAL

Absorcin normal de carbohidratos Sin acarbosa Acarbosa bloquea la absorcin proximal Con acarbosa Duodeno
140

Yeyuno
*

Ilen Placebo Acarbosa

Alimentacin

Glucemia plasmtica (mg/dl)

120 100 80 *

30 * P <.05

60

120

180

240

Tiempo (min)

Dimitriadis, et al. Metabolism. 1982;31:841-843.

INHIBIDORES DE ALFA-GLUCOSIDASA (ACARBOSA Y MIGLITOL)

Mejores candidatos No recomendados en Hiperglucemia post-prandial importante Enfermedad heptica o intestinal 25 mg 1x por 2 a 4 semanas Dosis inicial 25 mg 2x por 2 a 4 semanas 25 mg 3x por 2 a 4 semanas 50 mg 3x, si es necesario Semanal, si es necesario o tolerado Automonitorizacin, incluyendo post-prandial

Ajuste de dosis
Mtodo de monitorizacin
1999;131:281-303

Efectos adversos: Alteraciones gastrointestinales Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139, DeFronzo RA. Ann Intern Med

GLITAZONAS CARACTERSTICAS BSICAS

Mecanismo de accin Depende de Potencia Dosis Efectos adversos Aumenta la respuesta tisular a la insulina (msculo y grasa) Presencia de insulina y resistencia a su accin Disminuye HbA1c 0,5% a 1,3% 1x/da

Edema, aumento de peso, anemia, ICC Falla heptica

Riesgo principal

Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573; Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38; Neuschwander-Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41; Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139; Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176.

Tiazolidinedionas: Mecanismo de Sensibilizacin a la Insulina

TZD
INSULINA RECEPTOR

PPAR

RXR

Protena

Seal Eventos desencadenados

TZD PPAR
RXR

ARN

FT
ADN

TZD - tiazolidinediona PPAR RXR - receptores nucleares FT - factores de transcripcin

Saltiel AR, Olefsky JM. Diabetes. 1996;45:1661-1669.

TIAZOLIDINEDIONAS: RAZONAMIENTO PARA LA TERAPIA DE LA DIABETES TIPO 2 Caractersticas comprobadas

Se dirige a la resistencia a la insulina, un defecto central Mejora el control de la glicemia No causa hipoglicemia Mejora el perfil de lpidos Beneficios potenciales con base en los datos preclnicos Preserva la funcin pancretica de la clula b Previene la progresin de la intolerancia a la glucosa a la diabetes tipo 2 Saltiel AR, Olefsky JM. Diabetes. 1996;45:1661-1669. Mejora los desenlaces cardiovasculares Sonnenberg GE, Kotchen TA. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1998;7(5):551-555.

BIGUANIDAS: CARACTERSTICAS BSICAS DE LA METFORMINA

Mecanismo de accin Dependiente de Potencia Dosis Efectos adversos

Disminuye la produccin de glucosa heptica Presencia de insulina Disminuye HbA1c 1% a 2% 1 a 3x/da Nausea, epigastralgia, diarrea

Riesgo principal
Contra-indicaciones

Acidosis lctica (rara)

Falla renal, heptica, hipoxia

Nota: En monoterapia no se produce hipoglucemia

Data from Bell & Hadden. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:523-537; De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1995; 333:541-549; Bailey & Turner. N Engl J Med. 1996;334:574-579; Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.

METFORMINA
Mejores candidatos

Todos los pacientes con hiperglucemia leve

Creatinina seriada elevada
1,5 mg/dl (hombres)

No recomendada en

1,4 mg/dl (mujeres)

ICC Enfermedad heptica

Dosis inicial
Ajuste de la dosis Mtodo de monitorizacin

500 mg QD
Semanal, si es necesaria y tolerada Automonitorizacin glucmica

Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.

RESPUESTA INADECUADA AL TRATAMIENTO ORAL (FRACASO SECUNDARIO)

Seales
Glucemia de ayuno > 140 mg/dl HbA1c > 8% Disminucin de la funcin de la clula beta Causas

No adhesin al tratamiento
Obesidad Ejercicio insuficiente Enfermedad intercurrente

Incidencia

5% a 10% anualmente (UKPDS: 7%)

Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslins Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529; Lancet 352:837-853,1998; Lancet 352:854-865,1998

TERAPIA
COMBINADA

SITIOS DE ACCIN DE LOS FRMACOS ORALES

Retardan la absorci absorcin de los carbohidratos Reducen la excesiva producci produccin de glucosa hep heptica Acarbosa Glitazonas Metformina Miglitol Sulfonilureas Estimulan la secreci secrecin defectuosa de insulina

Reduce Hiperglucemia

Repaglinida Nateglinida

Glitazonas

Metformina

DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303

Reducen la resistencia perif perifrica a la insulina

TERAPIA COMBINADA MEJORA EN RELACIN CON EL CONTROL GLUCMICO

Esquema HbA1c ~1.7% ~1.3% ~1.4% ~1.4% ~1.2% ~1.3% No definido Glucemia de ayuno ~65 mg/dl ~45 mg/dl ~50 mg/dl ~50 mg/dl ~40 mg/dl ~45mg/dl No definido Sulfonilurea + metformina Sulfonilurea + acarbosa Repaglinida + metformina Nateglinida + metformina Metformina + Rosiglitazona Pioglitazona+sulfonilurea Insulina

DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549; Horton, et al. Diabetes Care. 1998;21:1462-1469; Coniff, et al. Diabetes Care. 1995;18:817824; Moses, et al. Diabetes Care. 1999;22:119-124, Horton, et al. Diabetes Care 2000;23:1660-65, Fonseca, et al. JAMA 2000;183:1695-1702. Takeda Pharmaceuticals America,Inc.Data on file

TERAPIA COMBINADA SULFONILUREA + METFORMINA: EFECTO SOBRE LA HbA 1C

1
Variacin en el promedio de HbA1c (%)

+0.2% * 0.4% * * *

-1

-2

-1.7%
n = 632

-3
0
9 13 17 21 25 29

Gliburida Metformina Metformina + gliburida

Tratamiento (semanas)

*P<.01; P<.001, vs gliburida monoterapia DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549, com permisso.

TERAPIA COMBINADA METFORMINA + ROSIGLITAZONA

10.5 10.0 Metformina Metformina Metformina y y y placebo 4 mg/d mg/d de Rosiglitazona 8 mg/d mg/d de Rosiglitazona

Promedio de Hba1c %

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 -7 -6 -5 -4 -2 0 4 8 12 18

-1.0% -1.2%
n = 348

Tratamiento (semanas)
Fonseca V et al. JAMA April 5, 2000-283(13):1695-1702

TERAPIA COMBINADA METFORMINA + REPAGLINIDA: EFECTO EN LA HbA1C

10

Promedio de HbA1c (%)

9 0.3% 0.4%

1.4%
n = 83

6 Titulacin

Mantenimiento Tratamiento (meses)

Metformina Repaglinida Repaglinida + metformina

Moses, et al. Diabetes Care. 1999;22:119-124, com permisso.

TERAPIA COMBINADA SULFONILUREA + INSULINA: RACIONAL

Puede mejorar la toxicidad glucmica en las clulas-beta, aumentando la respuesta a las sulfonilureas. Puede mejorar el resultado entre las acciones hepticas y perifricas de la insulina. Disminuye la produccin nocturna de glucosa heptica (insulina). Se adeca a las necesidades de posteriores a las comidas (sulfonilureas)
Riddle, et al. Diabetes Care. 1998;21:1052-1057.

insulina

REDUCCIN DE RIESGO DE COMPLICACIONES MICROVASCULARES

30

UKPDS

% de pacientes con un evento

Convencional Intensivo 20 Grupo de tratamiento intensivo 25% de reduccin total de riesgo P =.0099

10

0 0 3 6 9 Tiempo de estudio (aos) 12 15

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853, con permiso.

UKPDS SUBESTUDIO METFORMINA MUERTES RELACIONADAS A LA DIABETES

30

Proporcin con evento (%)

20

M vsC P =.017

Convencional (411) Intensivo (951) Metformina (342)

10 M vsI P =.11 0 0 16 23 28 61

3 6 9 12 Tiempo de estudio (aos) Pacientes con riesgo 404 378 304 132 Convencional 339 321 267 123 Metformina 930 870 701 319 Intensivo

Adaptado do UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:854-865, com permisso.

INSULINIZACIN EN LA DIABETES TIPO 2:

CUNDO Y CMO?

DIABETES MELITUS TIPO 2

RESISTENCIA INSULNICA DEFICIENCIA INSULNICA

DIABETES Los objetivos de la prevencin y tratamiento de la DM2 se basan en la correccin de ambos defectos.

DM TIPO 2: HISTORIA NATURAL

El UKPDS demostr que la mayora de los pacientes con DM2 presenta un deterioro progresivo del control glucmico, en relacin con el tiempo de evolucin ...
Y en su mayora, los pacientes van a necesitar insulina, aisladamente o en combinacin con ADO, para conseguir un control glucmico satisfactorio.
UKPDS 24. Ann Intern Md 1998; 128:165-175.

TRATAMIENTO DE LA DM2
Comprender la fisiopatologa y la historia natural de la DM2: de la resistencia insulnica a la deficiencia insulnica. Reconocer la realidad tica de intentar tratar la DM2, buscando el objetivo del UKPDS: HbA1c = <7%. Implantar combinaciones teraputicas: agentes orales (ADO) o de ADO + insulina que hagan posible alcanzar los objetivos del UKPDS. Desarrollar estrategias que permitan la evaluacin y modificacin del tratamiento, destinadas a la obtencin de un control glucmico adecuado y constante.

DINMICA DEL TRATAMIENTO DE LA DM2

DIAGNOSTICO DE LA DM2
Dieta + Ejercicios A.D.O. Monoterapia

A.D.O. Combinaciones
ADO + Insulina

INSULINOTERAPIA PLENA

CUNDO UTILIZAR INSULINA EN LA DM2 ?

Hiperglucemia (con catabolismo) Hiperglucemia (sin catabolismo) A.D.O.

Sin respuesta
INSULINOTERAPIA

NECESIDAD DE INSULINA EN LA DM2

Anticuerpos contra la descarboxilasa del cido glutmico (GAD) constituyen un factor de prediccin de una alta probabilidad de necesidad de insulina

en pacientes diabticos

Turner R, Stratton I, Holman R et al. UKPDS 25 Lancet 1997; 350:1288-93

UNA ADVERTENCIA
El tratamiento de la DM2 ha sido, muchas

veces, insuficiente y subptimo debido a

un temor al uso de insulina o a

modalidades farmacolgicas inadecuadas.

INSULINOTERAPIA EN LA DM2: RIESGOS POTENCIALES Y BARRERAS PARA SU IMPLANTACIN

Aumento de Peso

Hipoglucemias ms frecuentes
Hiperinsulinismo exgeno

DM2 Y SNDROME
METABLICO

Es necesario tratar no slo la hiperglucemia, sino tambin, y con igual nfasis y decisin, los otros factores de riesgo presentes en la DM2.

Ambos, pacientes y mdicos, necesitamos reconocer que el tratamiento de la diabetes tipo 2 es como un largo viaje. Un viaje que generalmente comienza con modificaciones en el estilo de vida y termina en tratamiento con insulina, bien sea sola o en combinacin con frmacos orales
Charles M. Clark, Jr. MD.

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