TRATAMIENTO DEL DOLOR Y LA INFLAMACIN

ANTIINFLAMATORIOS ESTEROIDES ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES ANALGSICOS NO OPICEOS ASOCIACIONES Dr. CARLOS DERLIS ABATE
PROFESOR EXTRAORDINARIO DE LA UNIVERSIDAD NACIONAL DE CUYO CONSULTO EN FARMACOLOGIA PROFESOR TITULAR DE FARMACOLOGA FACULTAD DE CIENCIAS MDICAS UNIVERSIDAD DE MENDOZA

INFLAMACIN
REACCIN O CONJUNTO DE RESPUESTAS GENERADAS POR DISTINTOS MECANISMOS PATOGNICOS, UBICADAS PRINCIPALMENTE EN EL TEJIDO CONECTIVO E IRRIGACIN SANGUNEA. MECANISMO DEFENSIVO ELEMENTAL, GENERALMENTE BENEFICIOSO LA INFLAMACIN SOLO DEBE SER TRATADA CUANDO ES UN PROCESO DESPROPORCIONADO O CRNICO

SISTEMA PROINFLAMATORIO SECUNDARIO QUININOGENO KALICREINA QUININAS

ECA

BRADIQUININA

KALIDINA

CASCADA DEL CIDO ARAQUIDNICO

Fosfolpidos de membrana

Fosfolipasa A2

Acido Araquidnico
Va ciclooxigenasa Va Lipooxigenasa

Prostaglandinas

Tromboxanos

Leucotrienos

CICLOOXIGENASAS
COX - 1 Constitutiva en: COX - 2 Constitutiva en:

Mucosa gstrica Plaquetas Vasos sanguneos Rin

S.N.C.y Rin Inducible en: tej. con inflamacin

Needleman P, Science and Medicine Jan/Feb 1998

FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS
Antiinflamatorios esterides o corticoides
1. Hidrocortisona o cortisol 2. Dexametasona, betametasona, meprednisona

Antiinflamatorios no esterides: AINES

1. Convencionales, inespecficos o clsicos Indometacina, diclofenac, piroxican, ibuprofeno, ketorolac, aspirina. 2. Selectivos de COX 2 Meloxican 3. Especficos de COX 2 Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib

Corticoides, corticoesteroides o glucocorticoides

Indicaciones
Reaccin alrgica aguda

Edema de glotis
Shock anafilctico Crisis asmtica aguda

Corticoides, corticoesteroides o glucocorticoides

PREPARADOS FOSFATO SDICO DE DEXAMETASONA 4 mg
DECADRN FOSFATO DISDICO DE BETAMETASONA 4 mg CELESTONE FOSFATO SDICO DE DEXAMETASONA + ACETATO DE DEXAMETASONA 10 mg DUODECADRN FOSFATO DISDICO DE BETAMETASONA + ACETATO DE BETAMETASONA 7 mg CELESTONE CRONODOCE DEXAMETASONA 0,5 mg comprimidos DECADRN MEPREDNISONA 4 Y 40 mg comprimidos DELTISONA B

FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS
Antiinflamatorios esterides o corticoides
1. Hidrocortisona o cortisol 2. Dexametasona, betametasona, meprednisona

Antiinflamatorios no esterides: AINES

1. Convencionales, inespecficos o clsicos Indometacina, diclofenac, piroxican, ibuprofeno, ketorolac, aspirina. 2. Selectivos de COX 2 Meloxican 3. Especficos de COX 2 Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib

CUADROS CLINICOS REUMATOLOGICOS QUE REQUIEREN TRATAMIENTO CON ANTIINFLAMATORIOS

I) Cuadros clnicos agudos: ejemplo sndrome citico

Asociaciones farmacolgicas parenterales:

Antiinfl esteroide AINES Antineurticos dexametasona piroxican hidroxocobalamina piridoxina betametasona diclofenac hidroxocobalamina

FLEXICAMIN B12 FLOGIATRIN B12

OXA B12

CUADROS CLINICOS REUMATOLOGICOS QUE REQUIEREN TRATAMIENTO CON ANTIINFLAMATORIOS

II)

Cuadros clnicos subagudos:

Artritis, artrosis, fibromialgias, traumatismos.Asociaciones medicamentosas por va oral. AINES: diclofenac 50 mg 50 mg Analgsico no opiaceo: paracetamol 500 mg 300 mg Tafirol Artro Oxagesic Paracetamol Forte

CUADROS CLINICOS REUMATOLOGICOS QUE REQUIEREN TRATAMIENTO CON ANTIINFLAMATORIOS

III) Cuadros clnicos crnicos: Dolores osteo artro musculares persistentes Artritis, artrosis, fibromialgias,espondilitis Meloxican 7 15 mg Flexium Sidus

Mobic Boehringer
Diclofenac 50 mg Voltaren Novartis

Ibuprofeno - Farmacocintica
ABSORCIN ABSORCIN 85% RION METABOLISMO HEPTICO SANGRE VM 2 hs UPP 99 % B 75 % Pico C 1 2 hs barrera HE SISTEMA PORTA HGADO efecto 1ra P 15%

90 % metabolitos 10 % Ibuprofeno

90 % dosis
hidroxilacin conjugacin c. Glucurnico, sulfato, cisteina leche materna 1%

encfalo
placenta 1%

Clorzoxazona
Relajante muscular de accin central zonas subcorticales cerebro, medula espinal Inhibe arcos reflejos multisinpticos generan y mantienen el tono msculo esqueltico espasmos musculares y contracturas movilidad articular Buena absorcin GI inicia efecto 30` concentracin Mx 2 horas duracin del efecto 6 8 horas

Clorzoxazona + Ibuprofeno
250 MG 600 MG

INDICACIONES
Lesiones traumticas y no traumticas Luxaciones - Lumbago Tortcolis - Mialgias Crvicobraquialgias Sndrome Cervical Espondiloartrosis - Osteoartritis Cefalea tensional - Disminorrea

 CMO SE MANIFIESTAN LAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS ?

DOLOR CALOR, COLOR Y TUMEFACCIN MALAS POSTURAS LIMITACIN en las actividades cotidianas

DOLOR
Es una sensacin especfica y subjetiva, desagradable, que expresa lesin tisular actual o inminente. El dolor agudo es una seal de alarma para la integridad del organismo. Un mecanismo protector que aparece cada vez que se lesiona cualquier tejido y determina que el paciente reaccione eliminando el estmulo doloroso.El dolor crnico no posee ningn rol fisiolgico, se acompaa de destruccin de tejidos y puede provocar sufrimiento prolongado e intolerable.

TIPOS DE DOLOR
SOMTICO: se origina en estructuras:
huesos, articulaciones, msculos analgsicos no opiceos: paracetamol analgsicos opiceos: tramadol, nalbufina AINES: meloxican, diclofenac, ibuprofeno VISCERAL: origen vsceras huecas: esfago estmago, intestino, vas biliares, urteres vejiga, tero. antiespasmdicos: camilofina, propinoxato NEUROPTICO: lesiones nervios, ganglios coanalgsicos o coadyuvantes farmacolgicos anticonvulsivantes: c valproico, carbamazepina, DFH antidepresivos: amitriptilina, imipramina

o ARTROSIS o Osteoporosis o ARTRITIS o Fibromialgia

QU ES LO QUE TENGO ??

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO

Aliviar el dolor y los sntomas

asociados.

Aliviar la rigidez e inflamacin.

Mantener la funcin articular.

Reducir la discapacidad Mejorar la calidad de vida

ARTRITIS REUMATOIDEA

ARTROSIS

FRMACOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES Acciones farmacolgicas

Efecto analgsico.
Efecto antitrmico. Efecto antiinflamatorio.
Efecto antiagregante plaquetario.

Estudio comparativo de las acciones de los aines

Frmaco Analgesia Antipirsis Antiinflamatorio
Efectos adversos

Aspirina Diclofenac Dipirona

++ ++ +++ +++

++ ++ +++ +++

+++ +++ + +

+++ ++ + +

Paracetamol

Paracetamol - Farmacocintica
ABSORCIN ABSORCIN

SISTEMA PORTA

HGADO efecto 1ra P 25% VM 1 2 Hs UPP 20 50 % B 1 g 90 % 0,5 g 69 % barrera HE

100% RION METABOLISMO HEPTICO SANGRE

ac. dbil liposoluble

filtr. Glomerular
reabsorcin tubular 90 % metabolitos

90 % dosis
hidroxilacin conjugacin c. Glucurnico, sulfato, cisteina

encfalo
leche materna

Paracetamol o Acetaminofeno
Derivado de la anilina. Efecto analgsico y antipirtico significativos. Efecto antiinflamatorio dbil. Escasa accin sobre COX perifrica y activacin de neutrfilos. Buena absorcin intestinal concentracin mxima en 30 60 . VM 3 4 horas Metabolismo enzimas microsomales hepticas. Dosis 1 g. cuatro veces por da. Acetil benzoquinona glutation heptico y renal.

Diclofenac Farmacocintica
ABSORCIN SISTEMA PORTA HGADO

efecto 1ra P 50%

100% C.Mx 2-3 hs

BIOFASE SANGRE

V.M. 1 a 2 hs UPP 99% B 50%

35 % bilis 65 % rin

METABOLISMO HEPTICO

citocromo P 450 isoenzima CYP2C hidroxilacin conjugacin ac. glucurnico sulfato

FARMACOCINTICA: CONCENTRACIONES PLASMTICAS

PARACETAMOL mg/ml DICLOFENAC 2 mg/ml

1,5

0,5

TIEMPO - HORAS

PARACETAMOL DICLOFENAC
Potenciacin de acciones farmacolgicas

A nivel central:
paracetamol: analgsico y antitrmico efecto instantneo: 15 - 30 min duracin 4 - 6 hs.

A nivel central y perifrico:

diclofenac: analgsico, antitrmico, antiinflamatorio. efecto mximo 2 hs. duracin 8 10 hs.

FARMACODINAMIA - MECANISMO DE ACCIN

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Paracetamol
Inhibicin no competitiva reversible

COX 2

diclofenac
inhibicin competitiva reversible

PGE 2
Neuronas termosensibles Centro termoregulador centros subcorticales del dolor ncleos talmicos tubrculos cuadrigminos ncleos periacueductales ncleos periventriculares

Efecto antipirtico

efecto analgsico

FARMACODINAMIA - MECANISMO DE ACCIN

TEJIDOS PERIFRICOS
paracetamol
altas concentraciones de perxidos leve efecto antiinflamatorio

diclofenac
Inhibicin COX 2 produccin de PG sensibilidad receptores

efecto analgsico efecto antiinflamatorio

PARACETAMOL DICLOFENAC
Potenciacin de acciones farmacolgicas
Potenciacin del efecto analgsico: - paracetamol: efecto analgsico central - diclofenac: efecto analgsico central y perifrico. Potenciacin del efecto antitrmico: - paracetamol: efecto centro termoregulador - diclofenac: efecto centro termoregulador Efecto antiinflamatorio: - paracetamol: leve efecto perifrico - diclofenac: potente efecto perifrico

PARACETAMOL DICLOFENAC
INDICACIONES Dolores seos, articulares y musculares. Artritis en general artritis reumatoide. Artrosis. Espondilitis anquilosante. Fibromialgia. Migraa. Dismenorrea. Anexitis. Dolores post quirrgicos. Dolor dental. Fiebre

PARACETAMOL DICLOFENAC
POSOLOGIA 1 comprimido cada 8 hs (3 por da) 1 comprimido cada 12 hs (2 por da) dosis mxima: 1 comprimido cada 6 hs (4 por da). administrar perodos de 20 das como mximo. Suspender una semana y reiniciar el ciclo.

FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS
Antiinflamatorios esterides o corticoides
1. Hidrocortisona o cortisol 2. Dexametasona, betametasona, meprednisona

Antiinflamatorios no esterides: AINES

1. Convencionales, inespecficos o clsicos Indometacina, diclofenac, piroxican, ibuprofeno, ketorolac, aspirina. 2. Selectivos de COX 2 Meloxican 3. Especficos de COX 2 Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib

Mecanismo de Accin de los AINEs del Grupo Coxib

Acido Araquidnico
COX-1 Constitutiva
COX-2 Inducible

PG

Celecoxib Rofecoxib Valdecoxib

PG

Citoproteccin gstrica Rin Hemostasia

Mediadores del dolor,

inflamacin y fiebre
Tromboxano A2 Prostaciclina

Mecanismo de Accin de los AINEs

Acido Araquidnico
COX-1 Constitutiva PG TX
AINES INESPECIFICOS AINES SELECTIVOS AINES ESPECFICOS

COX-2 Inducible PG TX

Hemostasis

Proteccin de la mucosa gstrica

Funcin Renal

Mediadora del dolor, inflamacin y fiebre

Bakhle et al. Med Inflamm. 1996;5:305-323. Vane et al. Inflamm Res. 1995;44:1-10. Klippel. Primer on Rheum Diseases1997; 422-426.

ANTIINFLAMATORIOS 2007

POR QU

MELOXICAM?

ACTIVIDAD DE AINES SOBRE COX-2

100 90 Promedio ponderado de inhibicin (PPI%) 80 70 60 50 40 30 20 10 0
placebo* rofecoxib* meloxicam diclofenac ibuprofeno
naproxeno sdico

- 10

Actividad de AINEs* sobre la COX-1

(Generacin de tromboxano B2)

10 0 Promedio ponderado de inhibicin (PPI%) 80

60
40 20

0
20
placebo* rofecoxib* rofecoxib* meloxicam diclofenac ibuprofeno naproxeno (n=15) 12,5 mg qd 25 mg qd 15 mg qd 50 mg tid 800 mg tid sdico (n=12) (n=12) (n=12) (n=8) 550 mg bid (n=8) (n=8)

qd = una vez por da; tid = tres veces por da; bid = dos veces por da

Aines: xitos teraputicos en osteoartritis

Estudio IMPROVE impact of Meloxicam on Prescriptions Regimens in Osteoarthritis vs everyday care. ( multicntrico en 1309 pacientes con OA). Gamier P., Singh G., Reed J.I., Arnold P., Hwang E., The effect of meloxicam vs usual care. NSAIDS for the treatment of osteoarthritis in a usual care setting. IMPROVE trial. EULAR 2001

Gamier P., Singh G., Reed J.I., Arnold P., Hwang E., The effect of meloxicam vs usual care. NSAIDS for the treatment of osteoarthritis in a usual care setting. IMPROVE trial. EULAR

Singh G., Triadafilopoulos G., Meloxicam has a low risk of serious gastrointestinal complications. Standford University

Corticoides, corticoesteroides o glucocorticoides

Indicaciones
Reaccin alrgica aguda

Edema de glotis
Shock anafilctico Crisis asmtica aguda

Corticoides, corticoesteroides o glucocorticoides

PREPARADOS FOSFATO SDICO DE DEXAMETASONA 4 mg
DECADRN FOSFATO DISDICO DE BETAMETASONA 4 mg CELESTONE FOSFATO SDICO DE DEXAMETASONA + ACETATO DE DEXAMETASONA 10 mg DUODECADRN FOSFATO DISDICO DE BETAMETASONA + ACETATO DE BETAMETASONA 7 mg CELESTONE CRONODOCE DEXAMETASONA 0,5 mg comprimidos DECADRN MEPREDNISONA 4 Y 40 mg comprimidos DELTISONA B

Mecanismo de Accin de los AINEs: La Teora de VANE

COOH

1971

Acido araquidnico

COX
Aines
Prostaglandinas
Dolor, inflamacin y fiebre pero tambin afectan la hemostasis, la proteccin gastrointestinal y renal

Prostaglandinas

Opciones para el Manejo Farmacolgico

Analgsicos no opiceos: paracetamol, dipirona AINES: meloxicn, diclofenac, ibuprofeno, aspirina Asociaciones: paracetamol - diclofenac Coxibs: rofecoxib, valdecoxib, celecoxib, etoricoxib Analgsicos opiceos: tramadol, morfina, nalbufina
Adaptado de Hochberg MC y col. Arthritis Rheum 1995;38(11):1535-1540; Hochberg MC y col. Arthritis Rheum 1999;38(11):1541-1546; Lane NE J Rheumatol 1999;24(supl 49):20-24.

PARACETAMOL DICLOFENAC
CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad al paracetamol o diclofenac. lcera pptica. Hemorragia gastrointestinal. Insuficiencia renal grave. Embarazo: tercer trimestre, ductus arterioso. Nios

COX-1 y COX-2 en el Rin Humano

Glomrulo:
COX-1, COX-2

Podocitos: COX-2

Cel.granulares secretoras renina

Arteriola aferente: COX-1, COX-2

Tbulo distal

Tbulo Contorneado Proximal Rama ascendente: COX-2 Asa de Henle

Mcula densa: COX-2

Arteriola eferente: COX-1, COX-2

Nantel et al. FEBS Letters. 1999;457:475-477. Schnermann et al. J Clin Invest. 1999;104:1007-1009.

PROSTAGLANDINAS Y FUNCIN RENAL

COX 1 COX 2 PGE PGI 2

Flujo plasmtico renal Diursis Natriursis y caliursis Excrecin Cl Na y H2O

PROSTAGLANDINAS ------ SISTEMA ADRENRGICO SISTEMA RAA

FPR FG Diuresis Urea K Cl Na H2O Volemia, Hipertensin arterial, edemas.

TRATAMIENTO CRNICO CON AINES

Nefritis intersticial crnica. lesin vasa recta isquemia medular atrofia tubular - fibrosis peritobular concentracin y acidificacin de orina Necrosis tubular y glomerular Ruptura papilar hidro o pionefrsis Insuficiencia renal terminal Carcinoma uroepitelial

Mecanismo de Toxicidad Gastrointestinal Asociada con AINES

AINES Dao epitelial Inhibicin COX-1 Efectos mediados por la prostaglandina
Efectos directos

HCl

Mucina Fosfolpidos activos de superficie Secrecin HCO3

Proliferacin de la mucosa

Dao microvascular

Expresin incrementada de la adhesin molecular Erosin Adherencia de neutrfilos Estasis Isquemia microvascular Formacin de radicales libres

HCl

Ulcera crnica

Adaptado de Scheiman JM Gastroenterol Clin North Am 2002;25(2):279-298.

FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS
Antiinflamatorios esterides o corticoides
1. Hidrocortisona o cortisol 2. Dexametasona, betametasona, meprednisona

Antiinflamatorios no esterides: AINES

1. Convencionales, inespecficos o clsicos Indometacina, diclofenac, piroxican, ibuprofeno, ketorolac, aspirina. 2. Selectivos de COX 2 Meloxican 3. Especficos de COX 2 Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib