Rodrigo Sandoval, Ph.D.

Procesos Bioloógicos I
Carrera de Medicina, 1er año.
Algunos tejidos, como
Cerebro, RBCs, médula renal, gónadas (testículos), tejidos
embrionarios y músculos durante el ejercicio requieren de
un suplemento constante de glucosa como fuente de
energía metabólica.

El cerebro humano requiere de más de 120 gm de glucosa

por día. Las células de mamífero producen glucosa desde
precursores más simples.. El glicógeno hepático puede
cubrir dichas necesidades solamente durante 10 a 18 horas
sin carbohidratos en la dieta
Los depósitos hepáticos de glucosa se depletan y la glucosa
es formada desde otras moléculas como

Lactato
Piruvato
Glicerol
Alfacetoácidos

La formación de glucosa desde precursores no hexosas se

denomina gluconeogenesis (formación de nuevos azúcares).
Glicolisis y Gluconeogenesis en el hígado
 La gluconeogénesis ocurre en menor medida en
el riñón y en el intestino delgado bajo algunas
condiciones. 
Lasíntesis de glucosa desde piruvato utiliza
muchas de las enzimas utilizadas en la Glicolisis.
Tres reacciones glicolíticas son esencialmente
irreversibles.
Hexoquinasa (o Glucoquinasa)
fosfofructoquinasa

Piruvato Quinasa.
Estos pasos deben ser bypaseados en la
Gluconeogenesis. Dos de estas reacciones de
bypass involucran reacciones de hidrólisis.
 Glucose-6-phosphatase
6 CH OPO 2− CH2OH
2 3
5 O O
H H H H
H H2O H
4
OH H 1
OH H + Pi
OH OH OH OH
3 2
H OH H OH
glucose-6-phosphate glucose

Hexoquinasa o Glucoquinasa (Glicolisis)

cataliza:
glucosa + ATP  glucosa-6-
fosfato + ADP
Glucosa-6-Fosfatasa (Gluconeogenesis)
cataliza:
 Glucose-6-phosphatase
6 CH OPO 2− CH2OH
2 3
5 O O
H H H H
H H2O H
4
OH H 1
OH H + Pi
OH OH OH OH
3 2
H OH H OH
glucose-6-phosphate glucose

Glucosa-6-fosfatasa se encuentra embebida

en la membrana del RE de las células
hepáticas.
El sitio catalítico se encuentra expuesto al
lumen del RE. Otra subunidad funciona como
traslocasa, proveyendo acceso del sustrato al
 Phosphofructokinase →
6 CH OPO 2− 1CH2OH 6 CH OPO 2− 1CH2OPO32−
2 3 2 3
O ATP ADP O
5 H HO 2 5 H HO 2

H 4 3 OH H 4 3 OH
Pi H2O
OH H OH H
fructose-6-phosphate fructose-1,6-bisphosphate
←
Fructose-1,6-biosphosphatase

Fosfofructoquinasa (Glicolisis) cataliza:

fructosa-6-P + ATP  fructosa-1,6-
bisP + ADP
Fructosa-1,6-bisfosfatasa (Gluconeogenesis)
cataliza:
Bypass de la Piruvato Quinasa:
Piruvato Quinasa (último paso de la
Glicolisis) cataliza:
fosfoenolpiruvato + ADP  piruvato
+ ATP
Para realizar el bypass de la reacción de la
Piruvato Quinasa, se requiere del corte de 2
enlaces ~P.
 Pyruvate Carboxylase PEP Carboxykinase
O O−
O− C O−
O O
C ATP ADP + Pi C O GTP GDP C
C O CH2 C OPO32−
HCO3− C CO2
CH3 CH2
O O−
pyruvate oxaloacetate PEP

Bypass de la Piruvato Quinasa (2 enzimas):

Piruvato Carboxilasa (Gluconeogenesis)
cataliza:
piruvato + HCO3− + ATP  oxaloacetato
+ ADP + Pi
PEP Carboxiquinasa (Gluconeogenesis)
 N subject to O
carboxylation
Piruvato C
Carboxilasa HN NH
lysine
usa biotina CH CH residue
como grupo O O C
H2C CH
prostético. S (CH2)4 C NH (CH2)4 CH

biotin NH
lysine
H

H3N+ C COO−
Biotina tiene una cadena lateral de
5-C cuyo carboxilo terminal esta
CH2 unida covalentemente al grupo
amino-ε de una lisina.
CH2
La biotina, y la cadena lateral de la
CH2 lisina forman un largo brazo
CH2 giratorio que permite al anillo de
biotina girar de ida y vuelta entre los
+ NH3 2 sitios activos.
 O
-O C
C N NH lysine
O
CH CH residue
O O
O O C
− H2C CH
O P O C O−
S (CH2)4 C NH (CH2)4 CH
OH
carboxyphosphate carboxybiotin NH

La carboxilación de la Biotina es catalizada

en uno se los sitios activos de la Piruvato
Carboxilasa.
ATP reacciona con HCO3− para obtener
carboxifosfato.
El carboxilo es transferido desde
estemintermediario ~P a un N del anillo de
En el otro O
O−
sitio activo O
C -O C
de la Piruvato C N NH
Carboxilasa, el C O O carboxybiotin
CH CH
CO2 activado CH3
H2C CH O
es transferido pyruvate
S (CH2)4 C NH R
desde la
biotina al O O− O
piruvato: C
C
carboxybioti C O HN NH
biotin
na CH2 CH CH

+ piruvato C H2C CH O

O− S (CH2)4 C
O NH R
oxaloacetate

biotina +
Piruvato Glucose-6-phosphatase
Carboxilasa glucose-6-P glucose
(piruvato  Gluconeogenesis Glycolysis
oxaloacetato) es pyruvate
alostéricamente fatty acids
activada por acetyl CoA ketone bodies
Acetil CoA.
[Oxaloacetato] oxaloacetate citrate
tende a estar
limitada por el Krebs Cycle
ciclo de Krebs.

Cuando la gluconeogenesis está activa en el hígado,

oxaloacetato es desviado para formar glucosa. La
depleción de oxaloacetato obstaculiza la entrada de
acetyl CoA en el ciclo de Krebs. El incremento en
[acetyl CoA] activa la Piruvato Carboxilasa para
Avidina, una proteína presente en la
clara de huevo, se une fuertemente a la
biotina.
Un exceso en el consumo de huevos
crudos pueden causar una deficiencia
nutricional de biotina. avidin
with bound biotin
 O O−
PEP Carboxykinase Reaction
C O−
O GTP GDP O O−
C O C C
CH2 C O− C OPO32−
CO2
C CH2 CH2
O O−
oxaloacetate PEP

PEP Carboxiquinasa cataliza oxaloacetato

→ PEP dependiente de GTP. Esta reacción
sucede en 2 pasos:
 Oxaloacetato es primeramente
decarboxilado obteniendo el anion
intermediario piruvato enolato.
La fuente de piruvato y oxaloacetato
para la gluconeogenesis durante ayuno o
inanición se obtiene prinicipalmente del
catabolismo de aminoácidos.
Algunos aminoácidos son catalizados a
piruvato, oxaloacetato, o precursores de
éstos.
Las proteinas Musculares se degradan
para obtener el suplemento de aminoácidos
necesario. Éstos son transportados hacia el
hígado donde son desaminados y convertidos
en sustratos para la gluconeogénesis. 
Glicerol, derivado de la hidrólisis de
 glyceraldehyde-3-phosphate
NAD+ + Pi Glyceraldehyde-3-phosphate
NADH + H+ Dehydrogenase
1,3-bisphosphoglycerate
ADP
Resumen de la Phosphoglycerate Kinase
ATP
Gluconeogénesis: 3-phosphoglycerate
Phosphoglycerate Mutase
Enzimas
2-phosphoglycerate
Gluconeogénicas.
H2O Enolase
Enzimas phosphoenolpyruvate
Glicolíticas. CO2 + GDP
PEP Carboxykinase
GTP
oxaloacetate
Pi + ADP
Pyruvate Carboxylase
HCO3− + ATP
pyruvate Gluconeogenesis
 glucose Gluconeogenesis
Pi
Glucose-6-phosphatase
H2O
glucose-6-phosphate
Phosphoglucose Isomerase
fructose-6-phosphate
Pi
Fructose-1,6-bisphosphatase
H2O
fructose-1,6-bisphosphate
Aldolase

glyceraldehyde-3-phosphate + dihydroxyacetone-phosphate
Triosephosphate
Isomerase
(continued)
Tanto la Glicolisis como la
Gluconeogenesis son espontáneas.
Si ambas vías fueran activadas en forma
simultánea, generarían los llamados "ciclos
fútiles " lo que produciría un desperdicio de
energía.
Glicolisis:
glucosa + 2 NAD+ + 2 ADP + 2 Pi 
2 piruvato + 2
NADH + 2 ATP
Gluconeogenesis:
2 piruvato + 2 NADH + 4 ATP + 2 GTP

glucosa + 2 NAD+ + 4 ADP
+ 2 GDP + 6 Pi
 Phosphofructokinase →
6 CH OPO 2− 1CH2OH 6 CH OPO 2− 1CH2OPO32−
2 3 2 3
O ATP ADP O
5 H HO 2 5 H HO 2

H 4 3 OH H 4 3 OH
Pi H2O
OH H OH H
fructose-6-phosphate fructose-1,6-bisphosphate
←
Fructose-1,6-biosphosphatase

Para prevenir el desperdicio de un ciclo fútil,

ambas vías son reguladas en forma
recíproca
Control local incluye regulación alostérica
recíproca por nucleótidos de adenina.
 Fosfofructoquinasa (Glicolisis) es
inhibida por ATP y estimulada por AMP.
 Fructosa-1,6-bisfosfatasa
Los efectos opuestos de nucleótidos de
adenina en
 fosfofructoquinasa (Glicolisis)

 Fructosa-1,6-bisfosfatasa
(Gluconeogenesis)
Aseguran que cuando el ATP es alto (y por
tanto el AMP será bajo), la glucosa no es
degradada para producir ATP.
Cuando el ATP es alto, es más útil para la
célula almacenar la glucosa como glucógeno.
Cuando el ATP es bajo (y por tanto el AMP
Control global en las células hepáticas
incluye efectos recíprocos de una cascada
activada por AMP cíclico, gatillada por la
hormona glucagón cuando la glucosa es
baja.
Fosforilación de enzimas y proteínas
regulatorias en el hígado por Proteína
Quinasa A (Proteína quinasa dependiente de
cAMP) resulta en
 inhibición de la glicolisis
 estimulacion de la gluconeogenesis,
Las enzimas relevantes de estas vías que
son fosforiladas por PKA incluyen:
 Piruvato Quinas, enzima glicolítica que
es inhibida cuando se fosforila.
 CREB (cAMP response element binding
protein) la cual activa la transcripción del
gen para PEP Carboxiquinasa,
logrando un incremento en la
gluconeogenesis.
 Una enzima bifuncional que produce y
degrada a un regulador alostérico,
fructosa-2,6-bisfosfato.
Regulacion recíproca por fructosa-2,6-
bisfosfato:
 Fructosa-2,6-bisfosfato estimula la
Glicolisis.
Fructosa-2,6-bisfosfato activa
alostéricamente la enzima glicolítica
fosfofructoquinasa.
Fructosa-2,6-bisfosfato también activa la
transcripción del gen para la
Glucoquinasa.
 Fructosa-2,6-bisfosfato inhibe
alostéricamente la enzima de la
PFK2/FBPase2 homodimer PDB
2BIF

PFK-2
domain

FBPase-2
domain
with bound
fructose-6-P
in active site
 (active as Phosphofructokinase-2)
Enz-OH
ATP ADP

fructose-6-P fructose-2,6-bisP

Pi
Enz-O-PO32−
(active as Fructose-Bisphosphatase-2)

Fosforilación dependiente de cAMP de la

enzima bifuncional activa FBPasa2 e inhibe
PFK2.
[Fructosa-2,6-bisfosfato] por tanto
decrece en células hepáticas en respuesta a
una señal de cAMP activada por gl glucagon
 (active as Phosphofructokinase-2)
Enz-OH
ATP ADP

fructose-6-P fructose-2,6-bisP
Efectos Río
abajo de la Pi
cascada de Enz-O-PO32−
cAMP : (active as Fructose-Bisphosphatase-2)

Glicolisis se enlentece debido a que

fructosa-2,6-bisfosfato no está disponible
para activar a la fosfofructoquinasa.
Gluconeogenesis se incrementa debido a
la disminución de fructosa-2,6-bisfosfato.
 Cori Cycle
Liver Blood Muscle

Glucose Glucose
2 NAD+ 2 NAD+
2 NADH 2 NADH
6 ~P 2 ~P

2 Pyruvate 2 Pyruvate
2 NADH 2 NADH
2 NAD+ 2 NAD+
2 Lactate 2 Lactate
 Cori Cycle
Liver Blood Muscle

Glucose Glucose
2 NAD+ 2 NAD+
2 NADH 2 NADH
6 ~P 2 ~P

2 Pyruvate 2 Pyruvate
2 NADH 2 NADH
2 NAD+ 2 NAD+
2 Lactate 2 Lactate

The Cori cycle costs 6 ~P in liver for every 2

~P made available in muscle. The net cost
is 4 ~P.
Although costly in ~P bonds, the Cori Cycle
allows the organism to accommodate to large
The equivalent of the Cori Cycle also
operates during cancer.
If blood vessel development does not keep
pace with growth of a solid tumor,
decreased O2 concentration within the
tumor leads to activation of signal processes
that result in a shift to anaerobic
metabolism.
 Liver Blood Cancer Cell

Glucose Glucose
2 NAD+ 2 NAD+
2 NADH 2 NADH
6 ~P 2 ~P

2 Pyruvate 2 Pyruvate
2 NADH 2 NADH
2 NAD+ 2 NAD+
2 Lactate 2 Lactate

Energy dissipation by the Cori Cycle,

which expends 6 ~P in liver for every 2 ~P
produced via Glycolysis for utilization within
the tumor, is thought to contribute to the
weight loss that typically occurs in late-
stage cancer even when food intake remains