Medios de contraste en Resonancia Magntica

Definicin
Substancias que poseen propiedades paramagnticas.

Mecanismo de accin.Interactan con el campo magntico de los protones vecinos para intensificar la apariencia de los ellos. Refuerzan la relajacin de los protones, acortando los tiempos de relajacin de los alrededores, en T1

USO DE SUSTANCIAS PARAMAGNTICAS

Los contrastes paramagnticos aumentan la seal T1, mejorando notablemente la imagen obtenida y en consecuencia el diagnstico final.

Mecanismo de accin
Los metales paramagnticos presentan un momento magntico mucho ms fuerte (680 veces) que el momento magntico del protn.

Esto se produce por efecto de electrones no pareados en la rbita exterior del In.
La capacidad del in paramagntico para disminuir los tiempos de relajacin de los protones, depende directamente del nmero ellos.

Paramagnetismo de diferentes Iones minerales

Clasificacin de los medios de contraste en Resonancia Magntica Propiedades magnticas

Paramagnticos v/s superparamagnticos

Segn su biodistribucin
Extracelulares, intracelulares, blood pool y mixtos

Segn su ionicidad
Inicos y no-inicos

Segn su tipo de ligando

Lineares y macrocclicos

Segn su excreccin
Renal, biliar, mixta

Clasificacin de los medios de contraste Medios de contraste

PARAMAGNETICOS Extracelulares Intracelulares Blood pool Mixtos

OMNISCAN
MAGNEVIST

TESLASCAN
RESOVIST

VASOVIST

MULTIHANCE
PRIMOVIST

PROHANCE OPTIMARK DOTAREM

GADOVIST

ENDOREM SYNEREM

Medios de contraste extracelulares

Inyectados en el torrente sanguneo Molculas pequeas; se filtran a travs de las paredes de los capilares al lquido extracelular (LEC) en los espacios extracelulares. Tambin se filtran de nuevo en sentido contrario Pasado un tiempo se produce un equilibrio (estado de equilibrio) cuando la tasa de salida = tasa de entrada
El 20% aprox. de la sustancia en el LEC est en el torrente sanguneo en estado de equilibrio El 80% aprox. de la sustancia en el LEC est en el espacio extracelular en estado de equilibrio Capilar sanguneo
Espacio extracelular

TIPOS DE AGENTES:
Iones metlicos.-

GADOLINEO (GD3 +)
Son muy estables en el organismo y no son significativamente txicos a las concentraciones necesarias para lograr una intensificacin de la relajacin de los protones.

Tipos de ligandos
HOOC

COOH N
N N COOH COOH

H3CNOC N OOC N N

CONCH3 COO COO

HOOC

DTPA (Magnevist)
HOOC N N COOH

DTPA-BMA (OMNISCAN)
HOOC N N COOH

N COOH

N COOH

N COOH

N OH

DOTA (Dotarem)

HP-DO3A (ProHance)

Unin del Gd3 a un ligando

Gd3+ DTPA-BMA QUELATO DE GADODIAMIDA

DTPA-BMA: CIDO DIETILENOTRIAMINO PENTACTICO BISMETILAMIDA

Agentes de contraste a base de Gadolneo

que se han utilizado en Chile
Gadopentetato Dimeglumine MAGNEVIST Bayer

Gadodiamida Healthcare) Gadoterato Meglumine

Godoversetamida

OMNISCAN (GE
DOTAREM (Guerbet) OPTIMARK ( Covidien )

 Todos estn compuestos por Gadolneo. Todos tienen un ligando que impide la liberacin del Gadolneo en el organismo. Todos acortan T1 permitiendo mejorar los diagnsticos en resonancia. Los resultados de realce en estudios clnicos son muy similares.

Similitudes

DIFERENCIAS

IONICIDAD

Magnevist

Dotarem

IONICO

IONICO

Optimark

Omniscan

NO IONICO

NO IONICO

OSMOLARIDAD

Magnevist

Dotarem

1960 mOsm/kg H20

1350 mOsm/kg H20

Optimark

Omniscan

1110 mOsm/kg H20

789 mOsm/kg H20

1/A GENERACION:
Contrastes Inicos de alta osmolaridad. En solucin, los quelatos Inicos se disocian. 2/A GENERACION: Contrastes no Inicos de baja osmolaridad. En solucin, los quelatos no Inicos no se disocian. Se han reemplazado 2 grupos carboxilos por amidas.

La carga de Gd3 (+3) est exactamente balanceada con la carga del ligando (-3).

No Inico, baja osmolaridad

Diferencias entre el quelato Inico GdDTPA y el quelato no-Inico GdDTPA- BMA (8,9)

VISCOSIDAD

Magnevist

Dotarem

20: 4,9

37: 2,9

20: 3,2

37: 2,0

Optimark

Omniscan

20: 3,1

37: 2,0

20: 2,0

37: 1,4

DOSIS APROBADAS
Magnevist Dotarem

0,1 mmol/kg
0,2 ml x kilo de peso

0,1 mmol/kg
0,2 ml x kilo de peso

Optimark

Omniscan

0,1 mmol/kg
0,2 ml x kilo de peso

0,1 mmol/kg a 0,3 mmol/kg

0,2 ml a 0,6 ml x kilo de peso

Uso de bomba inyectora

Magnevist

Dotarem

Con limitaciones de dosis y velocidad

Con limitaciones de dosis y velocidad

Optimark

Omniscan

Con limitaciones de dosis y velocidad

Hasta triple dosis y sin limitaciones de velocidad

Indicaciones aprobadas
Indic.
cerebro

Omniscan

Magnevist

Dotarem Optimark

Columna

cuerpo

NO
NO NO

SNS pediatra Cuerpo pediatra

Toxicidad a dosis simple de diferentes gadolneos

LD50 intravenosa estimada para gadodiamida (3) ,gadopentato dimeglumine (9), gadoteridol (10) y gadoterato de meglumine (11)

Comparison of the Safety of the Standard and a Higher Dose of Gadodiamide Injection for MR Imaging of the Central Nervous System Ref. Svaland M.G. JMRI 1994;4:419-423

Objetivo
Comparacin de la seguridad y tolerabilidad de la dosis habitual frente a la dosis alta de Omniscan en pacientes con lesiones del SNC

Mtodos
289 pacientes adultos con sospecha de lesiones del sistema nervioso central Estudio europeo aleatorizado, doble ciego y de grupos paralelos Comparacin de grupos paralelos: Omniscan a dosis de 0,1 mmol/kg 144 pts. Omniscan a dosis de 0,3 mmol/kg 145 pts.

Summary of Adverse Events Reported for Standard and Higher Dose Groups and Relationship to Contrast Agent
Intensity Event
CNS Headache Dizziness Visual disturbance Drowsiness Gastrointestinal system Nausea Vomiting Others Cardiovascular system Palpitations Injection-associated discomfort Coldness Warmth

Relationship
Yes No Uncertain

Number

Mild

Moderate Severe

3/4 0/1 1/0 1/0 2/1 2/0 1/0 0/1 1/2 2/3

2/1 0/1 1/0 1/0 0/0 0/0 1/0 0/1 0/2 2/1

0/3 0/0 0/0 0/0 2/1 2/0 0/0 0/0 1/0 0/2

1/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0

0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 ... ...

2/2 0/0 0/0 1/0 1/0 1/0 0/0 0/0 ... ...

1/2 0/1 1/0 0/0 1/1 1/0 1/0 0/1 ... ...

Note: Numbers are no. of adverse events for standard dose (0.1 mmol/kg) / no. of adverse events for higher dose (0.3 mmol/kg)

Resultados
Volmenes de Omniscan empleados: Dosis estndar: 13,8-15,4 ml Dosis alta: 41,0-45,1 ml 5 pacientes (3,5%) de cada grupo posolgico comunicaron AAF de dudosa relacin con el MC No hubo ningn acontecimiento adverso grave o inesperado La cefalea (2 %) fue el AAF comunicado con ms frecuencia No se produjeron cambios importantes relacionados con la inyeccin en el estado neurolgico, los parmetros de laboratorio, ni las constantes vitales en ninguno de los dos grupos de dosis.

Conclusin
Los datos obtenidos indican que la dosis ms alta de Omniscan se tolera igual de bien que la dosis estndar

Local Tissue Toxicity in Response to Extravascular Extravasation of Magnetic Resonance Contrast Media
Ref. Runge V.M. et al.

Investigative Radiology 2002;7:393-398

Objetivos:
Comparacin de la toxicidad relativa de los quelatos de gadolinio cuando se extravasan en los tejidos blandos
Antecedentes: el uso creciente de MC en volmenes mayores y velocidades de inyeccin ms rpidas (p. ej., con inyector a motor) puede originar una incidencia de extravasacin ms alta.

Mtodos I
Comparacin de 6 grupos con concentraciones habituales de Gadodiamida (Omniscan) Gadoteridol (ProHance) Gadopentetato de dimeglumina (Magnevist) Gadoversetamida (Optimark) suero fisiolgico salino Meglumina diatrizoato (Renografn, un MC radiolgico hiperosmolar inico)

Mtodos II
Inyeccin subcutnea de MC o suero salino en la pata trasera de un ratn por una persona a ciegas respecto a la sustancia inyectada 15 animales en cada grupo Al cabo de 48 h se sacrificaron los ratones y se obtuvieron muestras de tejido para anatoma patolgica Cuantificacin del grado de dao tisular (necrosis, edema e inflamacin) por un antomo patlogo veterinario tambin a ciegas respecto al agente inyectado

Resultados
Minimal tissue damage with Omniscan
p=0,006

2,0
p=0,031

Average rank score

1,5 1,0 0,5 0,0

p=ns

1,6 1,3
p=ns

0,7 0,3 0,4

Inflammation
Gadopentetate dimeglumine (Magnevist)

Necrosis
Saline Omniscan

Resultados II
Magnevist caus el mayor dao tisular y los agentes de menor osmolaridad, Omniscan y ProHance, el menor. Diferencia estadsticamente significativa en cuanto a inflamacin y necrosis. No hubo ninguna diferencia estadsticamente significativa entre los resultados con Omniscan y con suero salino El grado de dao tisular correspondi a la osmolalidad del agente Renografn > Magnevist > Optimark > ProHance u Omniscan

Conclusiones
Basndose en estos estudios en animales, cabe esperar que las reacciones adversas sean ms frecuentes e intensas tras la extravasacin de los dos MC para RM de osmolalidad ms alta, Magnevist y Optimark.

Occurrence of Adverse Reactions to Gadolinium-based Contrast Material and Management of Patients at Increased Risk
Ref. Murphy K.P.J. et al.

Acad Radiol 1999;6:656-664

Objetivos
Determinacin de la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas por MC de RM basados en Gd Identificar estrategias para pacientes de mayor riesgo

Mtodos II
Clasificacin de los AAF comunicados en cuatro grupos: Reacciones leves no alrgicas (nuseas o vmitos o ambos) Reacciones leves similares a alergias (urticaria, eritema difuso, irritacin cutnea o las tres cosas) Reacciones moderadas similares a la alergia (sntomas respiratorios) Reacciones potencialmente mortales similares a la alergia (dificultad respiratoria y edema facial o de vas respiratorias)

Resultados
Resultados de una encuesta representativa de la experiencia acumulada de 105 centros durante 8 aos:
687.255 dosis de gadopentetato dimeglumina (Magnevist) 74.247 dosis de Omniscan y 64.005 dosis de gadoteriol (ProHance)

Gadoteridol (Prohance) Gadopentetate dimeglumine (Magnevist) Gadodiamide (OMNISCAN)

0,5

0,406
0,4

0,3

0,267

0,2

0,1

0,066 0,031 0,046 0,017 0,001 0 0,004 0

0,077 0,046 0,016 0,016 0,015

0,0

Total Total

SevereSevere allergic reaction

Moderate Moderate allergic reaction allergic reaction

Mild Mild allergic reaction allergic reaction

Non-allergic Non-allergic reaction reaction

allergic reaction

Conclusin
Omniscan posee una tasa baja de acontecimientos adversos

No podemos alegar ningn perfil superior frente a los dems agentes, ya que el artculo no muestra ninguna significacin estadstica

Experiencia clnica, estudios comparativos Cinco estudios fase III doble ciego.
3 estudios comparativos de Gadodiamida (Omniscan) vs Gadopentetato de meglumina (Magnevist) 2 estudios comparativos de Gadodiamida (Omniscan) vs Gadoterato de meglumina (Dotarem) Total 314 pacientes con lesiones SNC conocidas bajo sospecha 99 pacientes con gadopentetato de Meglumina. Magnevistan 60 pacientes con gadoretato de Meglumina. Dotarem 155 pacientes con Gadodiamida.

Conclusin: no se encontr diferencias en la eficacia de los contrastes para producir realce y diagnosticar lesiones del SNC en estos estudios. El 75% de los pacientes tuvo realce y se encontraron estructuras anormales lesiones.
Haugen I, Bach-Gansmo T, Oksendal A. et al, comparison of gadodiamide inyection, a new non-ionic gadolinium complex, with Dotarem and Magnevist in mR imaging in lesions in the nervous central system. J Magn Reson imaging 1991 1(P) (suppl):186.SMRI Annual meeting 1991 (Abstract paper #239)

Estudio multicntrico con 439 pacientes con lesiones conocidas sospechosas en el sistema nervioso central (5)

Tolerancia clnica

De 439 pacientes investigados: 393 sin efectos adversos 46 pacientes reportaron 66 eventos, de los cuales en 27 pacientes no hubo relacin con el medio de contraste y en 19 posiblemente s la hubo. (Dolor de cabeza, mareo y nuseas)

FSN
Fibrosis Sistmica Nefrognica

Qu es la FSN?
La FSN es una enfermedad sistmica adquirida, infrecuente pero grave La FSN se ha observado en pacientes con insuficiencia renal grave
Tasa de filtracin glomerular estimada (TFGe) < 30 ml/min/1.73m2, la mayora en o prximos a la dilisis

Actualmente no hay indicios de que los pacientes sin insuficiencia renal tengan riesgo de FSN Al principio se pens que la FSN se limitaba a la piel y se llam dermatopata fibrosante nefrognica (DFN). Sin embargo, en algunos casos hay afectacin clnica de otros tejidos, por ejemplo, pulmn, msculo estriado, corazn, diafragma, esfago, etc.,y el cuadro se suele denominar ahora FSN

Cul es la prevalencia de la FSN?

Segn los datos publicados, el 95%-97% de los pacientes con insuficiencia renal terminal que se someten a RM con contraste no presentan FSN1,2 Se cree que alrededor del 0,4% de la poblacin de EEUU tiene una nefropata en estado 4 5 La prevalencia de la FSN en la bibliografa vara entre el 3% a 5% en pacientes con nefropata en estado 4 5, o entre el 0,012% y el 0,02% de la poblacin total1,2,3 An no se sabe por qu algunos pacientes con insuficiencia renal presentan la enfermedad y otros no

Adaptado de la referencia 3

Cules son los factores de riesgo?

Insuficiencia renal grave: nefropata en estado 4 5 (TFG < 30 ml/min/1,73 m2)

No se ha observado predileccin por ningn sexo, edad o raza

Exposicin previa a los MCBG (posible relacin con la dosis) Estado proinflamatorio,- como:
Lesin tisular Activacin de la va inflamatoria Dao endotelial

Cules son las posibles causas?

La causa definitiva se desconoce actualmente
no se ha identificado ningn factor que por s solo explique todos los casos de FSN podra ocurrir que jams se encuentre ningn factor individual6

Por el momento no existe ningn modelo animal o in vitro de FSN Algunos de los desencadenantes/cofactores exgenos que se han propuesto para la FSN son:
MCBG eritropoyetina mtodos o materiales de dilisis tratamiento con hierro

Lesin inicial: Placa eritematosa indurada

reas de eritema, edema e induracin y otras con placas induradas y ppulas en antebrazo.

E. Sadowski, et al. Radiology 2007;243:148-157

Lesiones tardas: Marcado engrosamiento de la piel

Lesiones tardas: marcado engrosamiento de la piel

D Broome. AJR 2007; 188:586-592

Dedos mximamente extendidos

Descripcin
Adems de la piel, se pueden comprometer pulmones, pleura, pericardio, miocardio, riones, msculos esquelticos, diafragma, testculos y otros Hallazgos histolgicos: Fibras engrosadas de colgeno, depsito de mucina e incremento en el nmero de fibroblastos y fibras elsticas Identificacin de clulas CD34+ y pro-colgeno 1+: Fibrocitos

Imgenes axiales T1 y T2 que muestran Engrosamiento cutneo y edema medial de muslos, adems de Edema marcado en subcutneo, fascia y msculos.

AJR 2007; 188:586-592

Cuadro Clnico
Compromiso primario de extremidades, piel y articulaciones Limitacin de movimientos Contracturas en flexin Parestesias Piel: edema marcado, induracin y dolor constante Compromiso rganos internos (autopsia)

El dao de gravedad variable de rganos internos puede llevar a la muerte (+30%)

MMWR, February 23, 2007 / 56(07);137-141

Todos eran pacientes en Dilisis

MMWR, February 23, 2007 / 56(07);137-141

Y haban recibido gadolneo

MMWR, February 23, 2007 / 56(07);137-141

Todos los Medios de Contraste Estn Involucrados

Magnevist (Gadopentetate Dimeglumine), Berlex, Ger MultiHance (Gadobenate Dimeglumine), Bracco, Ger Omniscan ** (Gadodiamide) GE, Amersham, NJ, USA OptiMARK (Gadoversetamide), Malinckrodt St. Louis, USA ProHance (Gadoteridol), Bracco, Germany

Tiempo de exposicin hasta inicio de FSN: Promedio: 25 das (rango 2-75)

Latest communication: all US vendors

FSN: Patogenia
El Gadolinio fue introducido como un agente de contraste paramagntico para ser usado en RMN considerndoselo seguro en pacientes con insuficiencia renal

Debido a su pobre solubilidad, el Gd+3 libre, que es altamente txico, puede precipitar con aniones como el fosfato
En modelos en roedores, el Gd precipita con el fosfato clcico dando origen a iones libres de Gd+3
Medio Contraste de RMN con Gd+3 + Fosfato Clcico Iones libres Gd+3 Alta Toxicidad

El depsito de gadolinio se restringe a reas con depsito concomitante de fosfato de calcio en biopsias de piel de pacientes con Fibrosis Sistmica Nefrognica.

Son frecuentes los depsitos de fosfato de calcio cutneos en pacientes en dilisis.

FSN: Patogenia
El gadolinio es retenido en cuerpos celulares de los tejidos comprometidos
Este gadolinio intracelular llevara a un aumento de citokinas profibrticas y/o factores de crecimiento que, a su vez produciran fibrosis drmica o sistmica El medio de contraste con gadolinio permanecera largo tiempo en pacientes con insuficiencia renal

Resultado final: Fibrosis Sistmica Nefrognica

Estimacin de Incidencia
Pacientes sometidos a RMN 2005-2006 n=4236 VFGe <60 ml/min n=393 Ambulatorios n=139 VFGe >60 ml/min n=3843

Hospitalizados n=254

No Pro-inflamatorio n=123

Evento Pro-inflamatorio n=131

FSN = 0/139

FSN = 0/123

FSN = 6/131

FSN = 0/3843

E. Sadowski, et al. Radiology 2007;243:148-157

Farmacocintica del Gd+3

Vida media: 2 hrs

Sin metabolizacin
Se excreta inalterado por la orina Aproximadamente el 95% de la dosis administrada es eliminada despus de 24 hrs.

Menos del 3% eliminado por las heces

Riesgo de FSN es claramente mayor en pacientes que usaron dosis de 0,2-0,3 mmol/kg (MRA)

Vida Media Gd+3 en Insuficiencia Renal

Funcin renal normal: 2 hrs. IRC Moderada: (31-60 ml/min) 5,6 hrs.
Excrecin en heces 6%

IRC Severa: (15-30 ml/min) 9,2 hrs.

Excrecin en heces 8%

IRC Etapa 5: (< 15 ml/min) 34,3 hrs.

Hemodilisis logra disminuir a 2,6 hrs Peritonodialisis no es efectiva

Remocin de Gd+3 por Hemodilisis

13 paciente anricos en hemodilisis Gadodiamida 0,1 mmol/kg

Dilisis 3-4 hrs entre 1-4,5 hrs post infusin

Promedio de eliminacin 73,8% con una dilisis 92,4% con dos dilisis 98,7% con tres dilisis

Seminars in Dialysis 2007; 20: 14

Recomendaciones
De los casos reportados de FSN, el 90% han sido pacientes en dilisis, pero un 10% tenan VFG 16-30 ml/min En todos estos pacientes debe evitarse el uso de Gd+3, especialmente para angiografas Qu preferir? Medios yodados: Toxicidad cierta pero reversible? o Gadolinio: Toxicidad incierta pero irreversible? Utilidad potencial de la hemodilisis (3) posterior a la exposicin a Gd+3

Recomendaciones FDA
Para pacientes con VFG<60 ml/min hasta ESRD, si se recomienda MRI o MRA debe ponderarse cuidadosamente riesgos y beneficios asociados al uso de gadolinio. De ser posible, elija otro medio de diagnstico o de contraste. Agentes que contengan gadolinio, en especial en altas dosis, slo deben ser usados en casos estrictamente necesarios en pacientes con falla renal avanzada (Pacientes en HD o con VFG<15 ml/min) Parece prudente realizar una dilisis precoz, en pacientes con insuficiencia renal avanzada que recibieron gadolinio como contraste para MRA.

Mensajes para Recordar

Una nueva complicacin ha venido a afectar a quienes padecen insuficiencia renal avanzada: Fibrosis Sistmica Nefrognica
Afecta a quienes se someten a RMN (resonancia magntica nuclear) con Gadolinio Debe preferirse otros mtodos diagnsticos Si se emplea gadolinio, el dializar tres das seguidos al enfermo podra evitarle el riesgo.