Gentica y Neuroproteccin en Glaucoma

T.M. Miguel ngel Miranda Daz Universidad Santo Toms

Introduccin
Hay

predisposicin gentica a desarrollar glaucoma en ciertas familias Los glaucomas tienen una amplia heterogenecidad gentica Alteraciones en diversos genes pueden llevar al mismo fenotipo, mientras en otros casos variantes en el mismo gen pueden dar distintos fenotipos

Genes
de 20 LOCI han sido estudiado 3 genes ms importantes a) Myocilina (MYOC) b) Optineurina (OPTN) c) WDR 36 El gen MYOC seria una causa directa, el resto dependeria de otros factores e interaccin entre ellos. Estos 3 genes contribuyen a aprox. 5-6% de todos los casos de GPAA
Ms

 Sndrome

pseudoexfoliativo: gen LOXL1 Glaucoma Juvenil: gen MYOC Glaucoma congnito: gen CYP1B1 Glaucoma normotensional: gen OPTN Sndrome de Axenfeld-Rieger: gen PITX-2, FOXC1

Glaucoma Juvenil
a)

Myocilina (MYOC): Primer gen identificado, es una forma autosmica dominante de glaucoma Esta ubicado en el gen 1q25

Myocilina (MYOC): Este gen presenta una expresin especialmente abundante en el cuerpo ciliar del ojo, msculo esqueltico y corazn. Posee tres exones y codifica una protena de 504 aminocidos, llamada miocilina, presente en el humor acuoso y en la matriz extracelular de la red trabecular.

Codificado como GLC1A

Glaucoma Juvenil
Es de saber que GLC es el smbolo general para genes asociados al glaucoma, mientras que los nmeros arbigos simbolizan ngulo abierto, ngulo cerrado y congnito respectivamente; y las letras maysculas que siguen a los nmeros se refieren al primer, segundo y tercer gen encontrados en cada subgrupo.

Glaucoma Juvenil

El locus del GLC1A codifica una protena que se expresa en la malla trabecular, el sitio de mayor flujo de salida del humor acuoso. Esta protena ha sido encontrada en algunos otros sitios como el cuerpo ciliar y la retina. En la misma localizacin se encontr el gen TIGR, cuya mutacin altera la protena mencionada. Modificaciones en este gen se asocian al glaucoma de ngulo abierto primario juvenil y podran ser una causa del glaucoma pero no la ms frecuente

Glaucoma Juvenil
Tambin

tendra relacin con la respuesta a corticoides, al expresarse se aumenta esta respuesta Responsable del 3 al 5% del GPAA

GPAA
b) Optineurina: Relacionada con una forma autosmica dominante de glaucoma Ocurre en la mitad de la vida, asociada a glaucoma de presin normal. Localizada en el cromosoma 10q14 54 casos de GPAA 14% gen asociado 124 casos de GTN . 14% gen asociado

c) WDR36: en cromosoma 5q22, 7q35q36 Ligada a forma severa del glaucoma Ligado al cromosoma Casi el 50% de los casos desarrollan glaucoma pigmentario No esta claro el mecanismo
Localizado

Glaucoma Congnito
Herencia

autosmica recesiva, ms frecuente en matrimonios consanguneos 2 LOCI genticos GLC3A, GLC3B Gen CYP1B1 Tiene relacin con el metabolismo del estrgeno, lo que llevara a malformacin del ngulo iridocorneal

Glaucoma del desarrollo

Sindrome

de Axenfeld, Peters Disgenesia del segmento anterior Herencia autosmica dominante Gen PAX6, PITX2, FOXC1, LMX1B relacionados a factores de transcripcin La mutacin interfiere en las seales intercelulares que son necesarios para el normal desarrollo ocular

Neuroproteccin
Neuropata glaucomatosa esta caracterizada por muerte de las clulas ganglionares, perdiendo sus axones. La prdida de axones lleva a adelgazamiento de la capa de fibras nerviosas, atrofia ptica y alteracin del CV La prdida visual va de la mano con la prdida de las clulas ganglionares, por lo tanto, la restauracin visual depende de la neuroreparacin y neuroproteccin de estas clulas.

Neuroproteccin
En

el glaucoma, coexisten clulas ganglionares sanas, enfermas, en proceso de degeneracin y muertas. El desafio es rescatar estas clulas antes que mueran. Es la frontera en el tratamiento del glaucoma Se busca esta opcin en el tratamiento farmacolgico (neuroproteccin)

Fisiopatologa
Hay

una injuria axonal a nivel del disco ptico El proceso de muerte celular glaucomatosa implica un proceso denominado APOPTOSIS ?????

Apoptosis
Significa

cada de las hojas de un rbol Muerte celular programada, es una forma de suicidio celular genticamente preparada Ocurre de manera fisiolgica en la morfognesis, renovacin tisular y en la regulacin del sistema inmune Tambin se desencadena por estmulos exgenos ambientales

Diferencia Apoptosis v/s Necrosis

Neuroproteccin
Equilibrio

entre genes BAX estimulantes de apoptosis y genes BCL-2 protectores Se puede alterar por falta de neurotrofinas que son factores esenciales para la supervivencia de las neuronas BDNF(Factor neurotrfico derivado del cerebro) Es una neurotrofina producida por clulas cerebrales y transportada por flujo axonal retrgrado hacia la retina y estimulan la expresin de genes BCL-2 El aumento de la PIO interrumpe este flujo y determina la muerte de clulas ganglionares por falta de factores protectores

Neuroproteccin
Exitotoxinas:

Glutamato que estimula receptores de superficie los NMDA (NMethyl-D-aspartate ) que abren los canales de calcio y terminan en apoptosis

Neuroproteccin
Antagonista

de receptores de NMDA (memantina) Betaxolol: Bloquea los canales de calcio Brimonidina Sobreexpresa los genes BCL-2 Eliprodil (Inhibidor del glutamato)

 El

gingko biloba tiene un efecto positivo en la perfusin ocular y mejor el dao del campo visual en algunos pacientes con GBP. ste disminuye la viscosidad sangunea, es antioxidante e inhibe el factor de activacin plaquetaria, la apoptosis y la excitoxicidad Varios estudios, ninguno muy concluyente

Frmacos Experimentales

Recientemente, se habla del acetato de anecortave (Laboratorio Alcon). Sustancia en fase de prueba, con resultados de xito, ha sido reconocido por la Sociedad Americana de Glaucoma. Permite la disminucin de la PIO pero co efectos adversos an, como dolor ocular, aunque en muy bajo porcentaje. Mediante inyecciones en el ojo, despus de 3 meses los pacientes con glaucoma tratado presentan PIO normales (TAREA)

Frmacos Experimentales
Namenda:

Nombre comercial el cual contiene nemantina como el nico frmaco que acta directamente en la proteccin del nervio ptico

Neuroregeneracin
La

neuroproteccin impide la muerte neural, pero no reestablece la funcin visual La neuroregeneracin implica tener una nueva neurona Uso de STEM CELLS (clulas madres)