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Universit degli Studi di Modena e Reggio Emilia

Il trattamento combinato per Rinite ed Asma


Dr. Lorenzo Corbetta
www.pneumologia.unimo.it
Modena 07/05/2004

In collaborazione con l Organizzazione Mondiale della Sanit

Raccomandazioni
I pazienti con rinite persistente dovrebbero essere sempre studiati dal punto di vista asma

Nei pazienti con asma persistente dovrebbe essere valutata la eventuale rinite concomitante
La strategia ottimale dovrebbe associare il trattamento delle vie aeree superiori e inferiori anche in termini di efficacia e sicurezza

Le linee guida ARIA Impatto della rinite sullasma -Il trattamento della
sindrome rinite/asma

Il trattamento dellasma dovrebbe seguire le linee-guida della Global Initiative for Asthma Alcuni trattamenti sono efficaci sia nella rinite che nelasma (es. steroidi e antileucotrieni) Altri farmaci sono efficaci piu nella rinite che nellasma (es: antistaminici) Il trattamento della rinite puo migliorare lasma concomitante I farmaci per via orale possono migliorare sia i sintomi nasali che bronchiali

Nose

a - LTs

Bronchi

a - H1s
NCSs specific immunotherapy

ICSs L.A. b2s

allergen avoidance-education

Il trattamento della Rinite

Allontanamento dellallergene
indicato quando possibile

Farmacoterapia

Immunoterapia

sicurezza efficacia facilit di somministrazione

costi

efficacia prescrizione specialistica pu modificare la storia naturale

Educazione del paziente


Sempre indicata

I farmaci per la Rinite

GRADO DI EVIDENZA DEI TRATTAMENTI PER LA RINITE ALLERGICA


TRATTAMENTO RINITE STAGIONALE ADULTO BAMBINO
A A A A A A

RINITE PERENNE ADULTO BAMBINO


A A A A A A

ANTISTAMINICI ORALI ANTISTAMINICI NASALI STEROIDI NASALI

CROMONI NASALI
ANTILEUKOTRIENI IMMUNOTERAPIA S.C. IMMUNOTERAPIA S.L. A

A
A A A

A
A A A A

A
A A

IMMUNOTERAPIA NASALE A

ALLONTANAM. ALLERGENE D

I farmaci per la Rinite

EFFETTI DEI FARMACI PER LA RINITE -ARIA


Starnuti Rinorrea Ostruzione Prurito Congiuntivite

Antistaminici

orali nasali collirio

+++ ++ 0

+++ +++ 0

0 a + + 0

+++ ++ 0

++ 0 +++

Steroidi nasali
Cromoni nasali collirio
Decongestionanti

+++
+ 0 0 0 0 0

+++
+ 0 0 0 +++ +

++
+ 0 ++ + 0 ++

++
+ 0 0 0 0 0

+
0 ++ 0 0 0 0

nasali orali Anticolinergici Antileucotrieni

Classificazione ARIA
Intermittente
. < 4 giorni/settimana . o < 4 settimane

Persistente
. > 4 giorni/settimana . e > 4 settimane

Lieve
sonno conservato & nessuna limitazione nelle attivit quotidiane & normale attivit lavorativa o scolastica & non sintomi fastidiosi Nei pazienti non trattati

Moderata-grave
uno o pi dei seguenti . Alterazioni del sonno . Limitazioni delle attivit quotidiane . Riduzione prestazioni lavorative/scolastiche . Sintomi gravi

Trattamento della rinite allergica ARIA -Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma

Lieve intermittente

Moderatagrave intermittente

Lieve persistente

Moderatagrave persistente

Steroide nasale cromone nasale Antistaminico non sedativo orale o locale


Decongestionante nasale (<10 giorni) o decongestionante orale

Allontanamento di allergeni e irritanti

Immunoterapia

I farmaci per la Rinite

STEP 1: RINITE LIEVE INTERMITTENTE

Scelta opzionale fra: - Antistaminici orali o intranasali - Decongestionanti nasali (per meno di 10 giorni, da non ripetere piu di 2 volte/mese) - Decongestionanti orali (non nei bambini)

Rinite intermittente moderata-grave Rinite persistente lieve ARIA

Opzioni (non necessariamente nellordine): - antistaminici orali o nasali

- associazione antistaminico orale+decongestionante


- corticosteroidi nasali - (cromoni)

Rivalutare il paziente dopo 2 - 4 settimane

Rinite persistente moderata-grave ARIA Approccio per gradi

- steroide nasale come trattamento di prima linea


- se persiste ostruzione importante: aggiungere un breve ciclo di steroide sistemico o di decongestionante per via orale Rivalutare dopo 2-4 settimane

- Se persistono ancora sintomi aggiungere:


- antistaminico orale ( decongestionanti)

- ipratropio

I farmaci per la rinite

GLI ANTISTAMINICI
Gli antistaminici furono scoperti da Bovet e Staub nel 1937: i primi composti erano poco potenti e troppo tossici per un impiego clinico.

Oggi si distinguono gli antistaminici di I e II generazione.

The mast cell in allergic disease


Antihistamines
Swelling Oedema Histamine Mast cell TNF-a Endothelial activation: adhesion molecule expression

Secretion

Prostaglandins

IL-4 IL-5

Th2-lymphocyte stimulation IgE synthesis

Irritation Sneezing

Leukotrienes

IL-6 Eosinophil/ basophil priming

Acute allergic symptoms

Antihistamines

Inflammation Hyperreactivity Chronic symptoms

Histamine and H1-Antihistamines in Allergic Disease

F.E.R.Simons 2002

Repka-Ramirez & Baraniuk 2002

History of antihistamines
levocetirizine

desloratadine
Staub Bovet terfenadine chlorphenyramine fexofenadine cetirizine loratadine astemizole mizolastine

azelastine

phenbenzamine

ebastine

1937

1942

1979

1988

1996

2001

Anti-histaminic effect

Anti-cholinergic effect
Sedative effect

Antihistamines: CLASSIFICATION
First generation antihistamines Ethylenediamines (pirilamine, antazoline, tripelennamine) Ethanolamines (diphenhydramine,clemastine) Alkylamines (chlorpheniramine, triprolidine) Phenothiazines (promethazine, mequitazine) Piperazines (hydroxyzine, cyclizine) Piperidines (azatadine, cyproheptadine) Second generation antihistamines Acrivastine Astemizole Cetirizine (levocetirizine) Ebastine (carebastine) Levocabastine Loratadine (desloratadine) Terfenadine Mizolastine

Fexofenadine
Intermediate Antihistamines Ketotifen Oxatomide

Farmacocinetica antistaminici

I farmaci per la rinite

EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTISTAMINICI


Gli antistaminici di I generazione hanno un rapporto rischio/beneficio sfavorevole: spiccati effetti sedativi potenziati dallalcool (nellanziano c maggiore effetto), anticolinergici (dosedipendente > xerostomia e ritenzione urinaria), aumento dellappetito e del peso (ciproeptadina e ketotifene) e scarsa selettivit per i recettori.

AVAILABLE 2ND GENERATION ANTIHISTAMINES


DOSE META BOLISM NONE CYP450 NONE CYP450 NONE CYP450 CYP450A4 CYP450D6 Glucuron. none CARDIOTOXICITY NA NA NO no NO NA NO NO no ANTIALLERGIC NA NA YES yes
VITRO ex vivo

ACRIVASTINE AZELASTINE CETIRIZINE EBASTINE FEXOFENADINE LEVOCABASTINE LORATADINE MIZOLASTINE DESLORATADINE

8 mg t.i.d. 2 mg b.i.d. 10 MG OD 10-20 mg OD 180 mg OD 2 mg bid 10 mg OD 10 mg OD 5 mg. OD

NOT OD TOPICAL SLIGHT SED TOPICAL

YES YES YES vitro

I farmaci per la rinite

EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTISTAMINICI DI II GENERAZIONE


MENO NUMEROSI:

modesta sonnolenza (PRECAUZIONI: attenzione alla guida di autoveicoli) potenziati dallalcool

nellanziano c maggiore effetto sedativo

EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTISTAMINICI DI II GENERAZIONE


Dal 1990 sono stati riportate segnalazioni di effetti cardiotossici relativi ad alti livelli plasmatici di astemizolo e di terfenadina (allungamento dellintervallo Q-T per inibizione di canali del potassio, associato al rischio di torsione di punta, in grado di determinare episodi sincopali o anche fibrillazione ventricolare).

EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTISTAMINICI DI II GENERAZIONE


Tali effetti si sono verificati nei seguenti casi: nel caso di assunzioni di dosi molto pi elevate di quelle indicate; in pazienti con grave insufficienza epatica; per interazioni farmacologiche con macrolidi, antimicotici (itraconazolo, ketoconazolo) e cimetidina, che vengono metabolizzati dallo stesso sistema del citocromo P-450, portando ad accumolo dellantistaminico.

INTERFERRING DRUGS (azolic antifungals, macrolides)

LIVER IMPAIRMENT

H1 ANTIHISTAMINE

DECREASED METABOLISM

P450
OVERDOSE

INCREASED PLASMA LEVEL


QUI NIDINE-LIKE DRUGS

LONG QT ISCHEMIA DISHYONIA

CARDIOTOXICITY

MAIN SAFETY TOPICS


Central nervous system effects sedation, anticholinergic effects

Cardiac side effects arrhythmogenicity

Cardiac safety
QT interval Concept
R

T P U

Q S

Q-T

REQUIREMENTS FOR AN OPTIMAL ANTIHISTAMINE


Clinical efficacy: Prompt onset of action Once daily administration Symptoms relief Effect on nasal obstruction Effect on the quality of life Absence of sedative effect Absence of anticholinergic effects No arrhythmogenic effects High selectivity Long half life No liver metabolism/ drug interaction

Clinical safety:
Pharmacological: Profile

Some of the antinflammatory actions of 2nd generation antihistamines Inhibition of leukocyte adhesion and migration Inhibition of mediator release: TXs, LTRs, PGs Inhibition of cytokine synthesis and release: IL-4, IL-6, IL-8, IL-13 Downregulation of adhesion molecules: ICAM-1, VCAM-1

METHODS USED TO STUDY THE ANTINFLAMMATORY ACTIONS OF ANTIHISTAMINES

Parameters: Mediator release (histamine, LTC4, PG, TX) citokyne secretion cell adhesion / adhesion molecules migration / chemotaxis Samples: Mast cells, basophils, PBMC blood and biological fluids nasal/conjunctival scrapings, biopsies Systems: Dispersed cells, monolayers, skin chamber, cultured lines (skin, lung, connectival) Models: In vitro, in vitro ex vivo, in vivo animal or human

Stimuli: Allergen challenge/exposure anti-IgE, ionophores, IL-1, IFN, TNF, PMA, fMLP.

CONCLUSIONS

BSACI-Consensus Clin.Exp.All. 1999

No antihistamine antinflammatory effect should be claimed until demonstrated :


In vivo In humans At therapeutic doses Under natural exposure to the offending allergen

DESLORATADINA
Efficacia anti-istaminica e anti-allergica
Scomparsa dei sintomi nella rinite allergica stagionale Efficacia nella rinite allergica stagionale e contribuisce al controllo dellasma stagionale concomitante Efficacia nellorticaria cronica idiopatica

LEVOCETIRIZINA
Farmaco antistaminico di nuova generazione, enantiomero attivo della cetirizina utilizzato in pazienti con rinite allergica stagionale e perenne con dosaggi di 5 mg-d che equivalgono a 10 mg di cetirizina Ha dimostrato significativa superiorit rispetto a placebo nel ridurre la severit dei sintomi ( starnuti, lacrimazione, rinorrea) (Leynadier F. Acta Otorhinolaryngol Belg. 2001;55(4):30512. ) Eefficace e ben tollerata, nel trattamento della rinite allergica perenne in pazienti sensibilizzati a dermatophagoides si dimostrata in grado di ridurre la congestione nasale (Potter PC. Allergy. 2003 Sep;58(9):893-9 )

Ebastine - Summary
Main Properties (1)

Second generation antihistamine Highly selective Rapid onset of action Long acting (once daily): 24 hour coverage Effective in SAR , PAR and ICU Well tolerated: safe and non sedating Cardiac safety extensively investigated

Ebastine - Summary
Main Properties (2)

At a dose of 10 mg at least as effective as loratadine 10 mg and cetirizine 10 mg


Superior inhibition of wheal response at 20 mg compared to all currently marketed antiH1 at 24 hours post-dose Dose flexibility: Additional benefits of ebastine 20 mg in SAR compared to ebastine 10 mg and cetirizine 10 mg (more severe symptoms) More efficacious at 20 mg than loratadine 10 mg in SAR and PAR (comparable safety profiles)

Ebastine Cardiac Safety


Overall Conclusions
The cardiac safety of ebastine has been extensively investigated Based on preclinical and clinical data ebastine has a low potential for causing adverse cardiovascular effects Ebastine has a similar cardiac safety profile to placebo Ebastine is clearly different from terfenadine

Anti-inflammatory profile
Ebastine has Various Anti-inflammatory Effects
LTC4 - induced guinea pig ileum contraction Ebastine > loratadine = cetirizine = control PAF-induced bronchoconstriction in humans

Ebastine = loratadine > cetirizine = control


Effect on mediator release from human dispersed nasal polyp cells Ebastine inhibits release of PGD2, LTC4, LTD4, TNFa, IL-4, GM-CSF

I farmaci per la rinite

ANTISTAMINICI: CONCLUSIONI
1. Gli antistaminici di II generazione dovrebbero essere di prima scelta
2. Somministrazione continua e non solo sintomatica 3. Nella rinite con blocco nasale consigliabile associare un cortisonico topico

I farmaci per la rinite

ANTISTAMINICI: CONCLUSIONI

GAZZETTA UFFICIALE N.49 DEL 28 FEBBRAIO 2004 MINISTERO DELLA SALUTE ORDINANZA 24 Febbraio 2004 Rimborsabilita' e modalita' di prescrizione dei medicinali antistaminici Art. 1. 1. I medicinali antistaminici ammessi al rimborso sono quelli elencati nell'allegato 1 della presente ordinanza, di cui costituisce parte integrante ad ogni effetto. 2. La prescrizione, in base alla nota CUF n. 89, e' limitata alla seguente condizione: .pazienti affetti da patologie su base allergica di grado medio e grave (rinocongiuntivite allergica stagionale, orticaria persistente non vasculitica) per trattamenti prolungati (superiori a sessanta giorni).

Art. 2. 1. La presente ordinanza entra in vigore all'atto della sua pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana ed ha la durata di quattro mesi.

I farmaci per la rinite

CORTISONICI TOPICI
EFFETTI COLLATERALI: Occasionalmente croste, secchezza della mucosa nasale e lieve epistassi, transitori e lievi

Scarso assorbimento sistemico

I farmaci per la rinite

CROMONI
DISODIO CROMOGLICATO (DSCG) e SODIO NEDOCROMILE (SN) Stabilizzano la parete cellulare dei mastociti. Efficaci su rinorrea e prurito. Non efficaci sullostruzione nasale. Non indicati nella rinite non allergica e infettiva. Il DSCG va somministrato 4 volte/die. Sono raccomandati in gravidanza per lottimo profilo di sicurezza.

I farmaci per la rinite

DECONGESTIONANTI TOPICI

Agiscono sui recettori alfa-adrenergici.

Molto efficaci sullostruzione nasale, sia nella rinite allergica, sia non allergica.
Scarso effetto sul prurito e rinorrea.

Agiscono in 10 minuti e durano 1 ora.


Possono essere impiegati solo per 10 giorni. Possono essere somministrati prima di altri farmaci per migliorare la perviet nasale. Luso prolungato causa: tachifilassi, ostruzione di rimbalzo, e rinite medicamentosa.

I farmaci per la rinite

DECONGESTIONANTI ORALI

I pi usati sono: efedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina e pseudoefedrina

Impiegabili sia a breve, sia a lungo termine Effetto inferiore ai decongestionanti topici, ma non hanno effetto di rimbalzo Non agiscono sugli altri sintomi della rinite Inizio dazione in 30 min, durata dazione:6 ore Impiegati sia nella rinite allergica sia nella rinite infettiva.

I farmaci per la rinite

DECONGESTIONANTI ORALI
Le controindicazioni della pseudoefedrina sono le cardiopatie e lipertensione,il glaucoma.
Effetti collaterali pi comuni: secchezza delle fauci, insonnia, cefalea, sonnolenza, astenia e nervosismo. La pseudoefedrina e in uso terapeutico da oltre 50 anni; pertanto la sua efficacia e sicurezza e sostenuta da numerosi studi clinici

I farmaci per la rinite

CORTISONICI TOPICI
1973: fu commercializzato il beclometasone dipropionato (bdp), che presenta elevata affinit per il rec (gr) e viene inattivato dal primo passaggio epatico. Negli anni successivi: budesonide (bud), flunisolide (flu), fluticasone propionato (fp), mometasone furoato (mf) e triamcinolone acetonide (ta). 1. Sono i farmaci pi potenti nel trattamento della rinite. 2. Effetto strettamente locale. 3. Agiscono su molti stadi e componenti cellulari dellinfiammazione. 4. Pi efficaci degli antistaminici topici e orali. 5. Agiscono soprattutto sullostruzione nasale. 6. Maggiore rapidit dazione

I farmaci per la rinite

ANTICOLINERGICI TOPICI: IPRATROPIO BROMURO


Bloccano i rec. Muscarinici, con riduzione della rinorrea. 3-6 somministrazioni/die. Agiscono in 15-30 min e durano 3 ore. Non c tachifilassi. Effetti collaterali: Infrequenti, dose-dipendenti: secchezza delle mucose, bruciore e irritazione.

ANTILEUCOTRIENI
Montelukast has been approved by FDA for Allergic Rhinitis on the 4th of January 2003

Le linee guida ARIA Impatto della rinite sullasma Il trattamento della sindrome rinite/asma

Gli antistaminici orali rappresentano il trattamento di prima linea della rinite allergica e si sono dimostrati effiaci in associazione alla pseudoefedrina nel trattamento della rinite allergica stagionale con associata asma lieve. Gli antistaminici orali in associazione con gli antileucotrieni si sono dimostrati efficaci nellinibire lostruzione bronchiale immediata e ritardata indotta dallallergene suggerendo un maggior effetto degli antileucotrieni nel trattamento dellasma quando associati agli antistaminici

I farmaci per la rinite

ANTILEUCOTRIENI
Comparison of the combinations of fexofenadinepseudoephedrine and loratadine-montelukast in the treatment of seasonal allergic rhinitis.

Lassociazione fexofenadina-pseudoefedrina e lassociazione loratadina-montelukast hanno uguale efficacia nel migliorare i sintomi, la qualit di vita, e lostruzione nasale nella rinite stagionale .
Ann Allergy Asthma Immunol. 2004 Jan;92(1):73-9.

Concomitant montelukast and loratadine as treatment for seasonal allergic rhinitis: A randomized, placebo-controlled clinical trial Eli O. Meltzer et al.

May 2000 Volume 105 Number 5

Montelukast, a leukotriene Receptor antagonist in combination with Loratadine, a Histamine Receptor Antagonist, in the treatment of chronic asthma
A. Reicin, R. White for the Montelukast/Loratadine Study Group

Montelukast/Loratadine significantly improved end points of asthma control during 2-week treatment period
Arch Intern Med 2000; 160:2481

Montelukast has been approved by FDA for Allergic Rhinitis on the 4th of January 2003

Nose

AntiLTs

Bronchi

a - H1s
NCSs specific immunotherapy

ICSs L.A. b2s

allergen avoidance-education

J Allergy Clin Immunol. 2002 Apr;109(4):636-42

J Allergy Clin Immunol. 2002 Apr;109(4):636-42

Conclusions: Treatment of nasal conditions, particularly with intranasal steroids, confers significant protection against exac-erbations of asthma leading to ED visits for asthma. These results support the use of intranasal steroids by individuals with asthma and upper airways conditions.
J Allergy Clin Immunol. 2002 Apr;109(4):636-42

Assessment of chronic sinusitis

Definition of severe asthma

Failure to achieve asthma control when maximally recommended doses of inhaled therapy are prescribed for at least 6 - 12 months
Eur Respir J. 1999;13:1198-6

Analysis of a cohort of patients with severe asthma


135 patients with difficult asthma (pulmonologist) recruited from outpatient clinics of 10 hospitals age 18-75 yr high dose ICS and long-acting bronchodilators 1 yr uncontrolled disease:
chronic oral corticosteroids 5 mg/day symptomatic, 1 exacerbation during past yr

non-smoking (smoking history 10 packyrs.)

Coexistence of chronic sinusitis and severe asthma


84% of patients had abnormal sinus CT-scan 60 % had limited sinus disease (CT-scan scores 111) 24 % had severe sinus disease (CT-scan scores 1230) 35% had a history of nasal polyposis and 17% had current polyposis 37% had indication for acute sinus surgery as assessed by ENT specialist

Risk factors of frequent (3) exacerbations in severe asthma

Adjusted OR Psychopathology Rec. respiratory infections Gastro-esophageal reflux Severe sinus disease Sleep-apnea 10.8 (11.7) 6.9 4.9 3.7 (5.5) 3.4

95% CI 1.1-108.4 1.9-24.7 1.4-17.8 1.2-11.9 1.2-10.4

ten Brinke, 2002, J Allergy Clin Immunol. 2002 Apr;109(4):621-6.

Effect of local treatment of chronic rhinosinusitis on asthma severity

1. Topical corticosteroid treatment is associated with less asthma exacerbations (adjusted OR 0.5-0.7) (Adams et al, JACI 2002;
109: 636-42)

2. Surgery in steroid-unresponsive rhinosinusitis reduces asthma exacerbations and hospitalizations

(Nakamura, Acta Otolaryngol 1999; uncontrolled study)

Promising new therapies for chronic sinusitis and severe asthma

1. long-term anti-leukotriene therapy (Borish, AAACI 2002) 2. long-term macrolide treatment (Cervin, Acta Otolaryngol 2001) 3. topical aspirin desensitization (Sousa, NEJM 2002)

Clinical implications
1. Patients with severe asthma should be screened for sinus disease with CT-sinus and nasendoscopy Patients with combined sinus-disease and severe asthma may benefit from systemic anti-inflammatory therapy on top of topical treatment Opening up of the sinus cavities with surgery together with polyp removal might be necessary for better access of topical steroids Studies investigating effect of (novel) therapies for chronic sinusitis on severe asthma are urgently needed

2.

3.

4.

Nose

AntiLTs

Bronchi

a - H1s
NCSs

ICSs L.A. b2s

specific immunotherapy
allergen avoidance-education

Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis

(the PAT-Study)

MOLLER C. et al - J.A.C.I. 2002

"2 Corso ECM per Farmacisti

G lobal INitiative for A Sthma 2002


Linee-Guida Italiane Aggiornamento 2003 www.ginasma.it

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO
FARMACI PER IL CONTROLLO DELLASMA:
GLUCOCORTICOSTEROIDI INALATORI

-AGONISTI A LUNGA DURATA DAZIONE


ANTAGONISTI RECETTORIALI DEI LEUCOTRIENI GLUCOCORTICOSTEROIDI ORALI METILXANTINE A LENTO RILASCIO

TERAPIA FARMACOLOGICA
FARMACI PER IL SOLLIEVO DEI SINTOMI:
2-AGONISTI INALATORI A RAPIDA AZIONE GLUCOCORTICOSTEROIDI SISTEMICI ANTICOLINERGICI METILXANTINE AD AZIONE RAPIDA

APPROCCIO PROGRESSIVO ALLA TERAPIA DELLASMA NELLADULTO


Obiettivo: controllo dellasma
Obiettivo: il miglior risultato possibile

Farmaci di controllo:

Farmaci di Farmaci di controllo: Corticosteroidi controllo: Corticosteroidi inalatori


Nessuno Inalatori giornalieri

Farmaci di controllo:

giornalieri 2-agonisti a lunga durata dazione giornalieri

Corticosteroidi inalatori regolari 2-agonisti a lunga durata dazione regolari pi (se occorre)

Quando lasma controllata, redurre la terapia Monitoraggio

-Teofillina-LR -Antileucotrieni -2- agonisti orali a lunga durata dazione -Corticosteroidi orali

Al bisogno: : 2-agonisti a rapida azione q.o.


STEP 1: Intermittente STEP 2: Lieve Persistente STEP 3: Moderato Persistente STEP 4: Grave Persistente Riduzione

Farmaci alternativi per il controllo ed il sollievo dei sintomi possono essere considerati (vedi testo).

Dalla Rinite allAsma


Il trattamento combinato per Rinite ed Asma
Dr. Lorenzo Corbetta http://www.pneumologia.unimo.it corbetta.lorenzo@unimo.it
Modena, 07/05/2004