HIPERCOLESTEROLEMIA

FAMILIAR
Stephanie Moulin
med.stephanie@hotmail.com

EPIDEMIOLOGIA

Frequncia de heterozigotos: 1 em 200 a 1 em 1000. Mais prevalente em algumas populaes, tais como libaneses,ndios do sudeste da frica, judeus Ashkenazi do sudeste da frica, francocanadenses e africnderes. Na espanha 1 em 500: 80.000 espanhis afetados. Frequncia de homogizotos: 1 em 1 milho. Contribui com cerca de 5% das hipercolesterolemias.

ETIOLOGIA

LDL: miscela formada de colesterol, triglicerideos e protenas Apo B-100 e Apo E.

Receptores de LDL: lipoprotena transmembranar, predominantemente expressa no fgado e no crtex adrenal.

Apo B-100

Apo E
Endocitose depurao de 66 a 80% das LDL circulantes

Heterozigoto p/ HF: um gen normal e um com mutao no LDL-R

LDL-R
50% dos LDL-R normais e o resto ausentes ou no funcionantes Aumento dos nveis de LDL-colesterol Favorecimento de seu depsito nas artrias Aumento da probabilidade de apresentar um IAM.

Gen LDLR : brao pequeno do cromosomo 19 (19p13.1-13.3) 18 exones

Codificao de 5 domnios funcionais:

pptido seal domnio de unio do ligando fator tipo precursor de crescimento epidermal (EGF) domnio transmembrana domnio citoplasmtico

As mutaes podem estar distribudas por toda a extenso do gen, mas predominam nos xons 3, 4 e 9, que codificam o domnio de unio do ligando 10,14.
2 a 10 % das mutaes so grandes inseres, delees ou rearranjos mediados por recombinao entre as repeties Alu dentro do LDLR.

A correlao gentipo/fentipo da maioria das mutaes no est completamente disponvel, devido a insuficientes dados clnicos.

PADRO DE HERANA

Autosmica dominante:

Indivduo heterozigoto para a mutao tem 50% de probabilidades de transmitir o gen anormal a sua descendncia. Aproximadamente metade dos filhos padecer tambm de HF.

A variante homozigota muito pouco frequente e mais grave, na qual o indivduo herda o gen defeituoso de ambos os pais. Se o adulto ou criana de progenitor afetado no tem concentraes normais de colesterol, no deve preocupar-se j que isso quer dizer que foi herdado o gen normal,e no desenvolver a doena nem a transmitir a sua descendncia. No entanto, aqueles que tm um colesterol elevado devem ser estudados.

Nveis de LDL - colesterol recomendados pela AMERICAN HEART ASSOCIATION

ADULTOS

Ideal abaixo de 130 mg/dl Aceitvel entre 130 e 160 mg/dl Alta acima de 160 mg/dl
CRIANAS E ADOLESCENTES Ideal menor do que 110 mg/dl Aceitvel entre 110 a 129 mg/dl Alta acima de 130 mg/dl

CASO CLNICO

Homem franco-canadense com 45 anos, internado em decorrncia de um infarto do miocrdio. Ao exame fsico foi observado pequeno xantoma no tendo de Aquiles direito. Seu irmo tambm tinha doena cardaca coronariana (CHD). Sua me e av materna e dois tios maternos haviam morrido de CHD. Alm do sexo e de sua histria familiar, seus fatores de risco de CHD e aterosclerose incluam um nvel elevado de LDL-colesterol, obesidade leve, inatividade fsica e tabagismo. Baseado em sua histria foi tido como tendo uma forma autossmica dominante de Hipercolesterolemia Familiar (HF). Confirmando esta suspeita, a anlise molecular relevou que ele era heterozigoto para uma deleo na ponta 5 do gene de receptor de LDL, uma mutao encontrada em 59% dos francocanadenses com HF. A triagem de seus 3 filhos revelou que 2 deles tinham nveis elevados de LDL-colesterol. Apesar das orientaes do cardiologista, ele no seguiu o tratamento e morreu 1 ano depois de novo IAM.

APRESENTAO CLNICA

Aumento do Colesterol Total e do LDL-c.

heterogigotos homogigotos

350 a 550 mg/ dl

650 a 1000 ml/dl

Em geral se manifesta ao nascimento e o nico achado clnico na primeira dcada de vida. O nvel de colesterol maior que o 95.0 percentil em mais de 95% dos pacientes.

Xantomas tendinosos Xantelasmas

Arcos na Crnea
40% dos pacientes tm poliartrite no-progressiva recorrente e tenossinovite

Doena Cardaca Coronariana (CHD) prematura

30 40 50 60 70

PROCESSO ATEROSCLERTICO
eficincia de endocitose de LDL e IDL acmulo de IDL transformao em LDL

aumento do nvel de LDL

endocitose de LDL oxidadopor mastcitos que infiltram a ntima arterial

formao de clulas espumosas e liberao de citocinas

proliferao de clulas musculares lisas produtoras de colgeno formao de capa fibrosa, eventualmente rompida por clulas espumosas Ativao de formao de trombos

IAM e AVC

Crianas homozigotas manifestam cardiopatia isqumica grave . Os heterozigotos desenvolvem aterosclerose severa entre 30 e 50 anos e IAM precoce. Os valores de triglicerdeos e VLDL so normais ou ligeiramente elevados e diminue a concentrao de HDL-c.

No caso de no seguir um tratamento adequado, 75% destes pacientes sofrero um infarto do miocrdio ou outro episdio cardiovascular antes dos 60 anos e alguns inclusive antes dos 30 anos. Isso supe uma mortalidade similar a dos pacientes com AIDS.

Mutao no gen do receptor de LDL Aumento do nvel de LDL-colesterol no sangue

Aterosclerose

Doena Cardaca Coronariana e Outros acidentes vasculares PREMATUROS

DIAGNSTICO
Histria Familiar de Hipercolesterolemia

LDL-Colesterol elevado

Doena Cardaca Coronariana prematura

Xantomas

Confirmao por: Quantificao do funcionamento de LDL-R nos fibroblastos da pele Identificao da mutao gentica no LDL-R Existem mais de 750 mutaciones asociadas HF, o que impede a anlise direta do DNA, a menos que uma determinada mutao seja fortemente suspeita.

DIAGNSTICO

Grupo de Investigacin del Departamento de Bioqumica y Biologa Molecular de la Universidad de Zaragoza en colaboracin Fundacin Hipercolesterolemia Familiar est desenvolvendo um biochip que facilitar o diagnstico de la enfermedade e diminuir seu custo e tempo de espera. Alm do que, esta tcnica poder permitir um tratamento mais individualizado dos pacientes com HF. O sistema consiste me depositar sondas de DNA normais e mutadas, em microespaos sobre um cristal. O material gentico do paciente, amplificado pela tcnica de PCR multiplex (Polymerase Chain Reaction) na zona onde esta o gen do receptor de LDL e marcado com um fluorforo, depositado sobre o biochip e depois de sucessivos lavados se detecta a fluorescencia excitando com um laser. Este sistema permite detectar centenas de mutaces de una s vez.

Atualmente este biochip est em perodo de validao em vistas a conhecer sua utilidade clnica.

ACONSELHAMENTO GENTICO

O padro de herana Autossmico Dominante: 50% dos filhos de indivduo afetado poderam apresentar a doena. O fentipo varia com o estilo de vida que o filho levar. Para casais concordantes na mutao, todos os filhos tero a mutao. Os indivduos com gen mutado podero no expressar a doena de acordo com outros fatores genticos e ambientais.

MANEJO Suprime a sntese

de LDL-R

Potencializa o efeito supressor do colesterol

Dieta podre em gordura saturada e baixa em colesterol

Aumento da atividade fsica Perda de peso Parar de fumar Acompanhamento regular por um cardiologista

Acima dos 10 anos quando: LDL > 190, se HFam -

LDL > 160, se HFam +

Terapia com anti-lipidmicos:

sequestradores de cidos biliares inibidores de HMG CoA (estatinas) cido nicotnico

OBSTCULOS

O maiores obstculos para reduzir a carga da doena cardiovascular prematura nestes pacientes so: A deteco precoce da maioria destas pessoas Um tratamento eficaz e continuado dos pacientes adultos A maioria no diagnosticada nem tratada: menos de 30% dos afetados conhece sua doena (dado espanhol). Muchos pacientes diagnosticados no seguem o tratamento adequado.

PARA PENSAR...

Conceito de fenocpia
A apo B-100 defeituosa familiar uma fenocpia da FH? Fatores Alimentares - Fentipo Os leos vegetais so hidrogenados para fazer margarina. Que efeito o consumo de margarina tem na expresso do receptor de LDL em comparao ao leo vegetal? Suscebilidade Gentica O heterogizoto para FH teria potencial vantagem no contexto do receptor de LDL na suscebilidade gentica infeco por hepatite C?

1)

2)

3)

CONCLUSO

As doenas cardiovasculares ocupam o primeiro lugar entre as causas de morbidade e mortalidade a nvel mundial. A observao bem documentada da predisposio familiar em padecer dessas doenas, junto ao avano vertiginoso das tcnicas de anlises de DNA e a disponibilidade de sequncias do genoma humano, tem orientado a investigao de alteraes genticas relacionadas comn o desenvolviento destas. Como elas esto diretamente relacionadas com alteraes nos nveis plasmticos de lpdos, o principal esforo na investigao gentica est dirigido identificao de mutaes ou polimorfismos en genes envolvidos na sntese, transporte e metabolismo de lipoprotenas, na inteno de melhorar a compreno de sua fisiopatologa e definir novas alternativas de tratamento atravs da identificao de novas molculas e possveis bancos teraputicos.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

Thompson. Gentica Mdica. Sexta Edio. C:\Documents and Settings\zg9v\Desktop\hispercolesterolemia familiar\veri.htm Mejorar la calidad de vida de las personas con altos niveles de colesterol www.aragoninvestiga.com/investigacion/temas_t... Colesterol. www.clinicabiopace.com.br/cb_colesterol.html Nailet Arriz Rodrguez. Alteraciones en genes del metabolismo lipdico y enfermedad cardiovascular. Archivos Venezolanos de Farmacologa y Teraputica www.scielo.org.ve/scielo.php?script=sci_artte...