MIELOMA MULTIPLE

Dr Fernando Cauvi Roedel Servicio de Hematologa Clnica HNERM

Introduccin
Proliferacin clonal de clulas plasmticas con secrecin de una protena monoclonal anormal DX basado en una combinacin de caractersticas patolgicas, clnicas y radiolgicas Sinnimos(OMS 2001): Mielomatosis, plasmocitoma medular, enfermedad de Kahler (sin embargo uso correcto es MM)

Incidencia
MM: 1 % del cncer en poblacin blanca y 2% en pob negra (13 y 33% de las NM hematolgicas respect). Forma global Incidencia: 4/100 000 por ao(EE UU). Edad media al Dx: 68 aos.(65-68) d edad avanzada (frecuentemente) Remisin con Tto actual: 20-59%. Sobrevida total: 4.4-7.1 aos. EFS: 24-43 meses.(libre d enf)

Sarah Newbury, the first reported patient with multiple myeloma.

Sarah Newbury , primer caso reportado de mieloma multiple. (A)Destruccin sea del esternn. (B)La paciente muestra fractura de ambos femur y humero derecho. (C)Destruccin sea del fmur.
(D) 08;111:2962-2972
2008 by American Society of Hematology

Timeline depicting the history and treatment of multiple myeloma from 1844 to the present.

Kyle R A , Rajkumar S V Blood 2008;111:2962-2972

2008 by American Society of Hematology

Desarrollo de la Clula B

Neoplasias de Clulas plasmticas

Mieloma
MM no secretor MM indolente Mieloma smoldering Mieloma Multiple Leucemia de C. plasmticas

Enfermedad de depsito de Igs

Amiloidosis Primaria Depsito de CP y CL

Mieloma osteoclortico
Sindrome POEMS

Plasmocitoma
Plasmocitoma seo solitario Plasmocitoma extramedular

Enfermedad de Cadenas Pesadas

PATOGENESIS: mltiples pasos

Anormalidad citogentica Oncogenes (formacion d proteinas) asociados a progresin de enfermedad Anormalidades epigenticas Estroma de la mdula sea (micro ambiente)

Citogentica
Translocacin del gen del IgH del locus del 14q32. Presente en 50% de MUGS, 60-75% de MM y > 80% de la leucemia de CP. (cel. Plasmtica) Pares:
11q13(15%): Sobreexpresin Ciclina D1. Buen Px 4p16.3(15%): FGFR3 y MMSET: proliferacin y prevencin de apoptosis. Mal pronstico 16q23(5%): Expresin de c-MAF. Mal pronstico

Pares no conocidos: en 40% de los casos. Delecin del cromosoma 13q

Oncogenes asociados
Mutaciones puntuales en oncogenes K-RAS y N-RAS en 10 a 40% de los MM Mutaciones en el p53 es raro y est asociado a la leucemia de cels plasmticas. Translocaciones con el gen c-MYC.

Microambiente del Mieloma

Presencia de cels MM clonales, proteinas de la matriz extracelular y cels accesorias(osteoclastos, osteoblastos y cels estromales). Determinan:
Proliferacin y migracin Sobrevida de cels de MM y resistencia al tto Enfermedad sea.

Insuficiencia Renal
50% algn grado de insuficiencia renal Nefropata por cilindros. Exceso de la capacidad del TCP para reabsorber cadenas ligeras.(k se producen en grands cantidades), tubulo contorneado es insuficiente pa reabsorber x lo tanto va eliminar cadenas ligeras x orina Unin a la Prot Tamm-Horsfall y precipitacin en cilindros obstructivos

Ca+2 Cadenas ligeras Deshidratacin Injuria Tubular Disminucin TFG Cilindros

TPH

DIAGNOSTICO

Cuadro Clnico
Anemia, dolor seo(fractura patolgica), insuficiencia renal (triada, 99% MM) Suceptibilidad a infecciones a repeticion Ocasionalmente: Neuropata perifrica, trast del estado de conciencia Raramente: fiebre (asociada a infeccion), visceromegalia (raro)

Criterios Diagnsticos
Criterios Mayores:
Plasmocitosis medular(> 30%) Plasmocitoma en Bx Componente M:
Suero: IgG > 3.5 g/dl o IgA > 2 g/dl Orina: Prot Bence Jones > 1g/24h

Criterios Menores:
Plasmocitosis 10 30% Proteina M Lesiones seas lticas Igs normales reducidas(<50%):
IgG < 600 mg/dl IgA < 100 mg/dl IgM < 50 mg/dl

Definiciones
MUGS: Proteina M Plasmocitosis < 10% No lesiones lticas No Sx relac MM Mieloma smoldering: Protena M a nivel de MM Plasmocitosis 10-30%

Mieloma Indolente: similar a MM

Componente M:
IgG <7 IgA <5

Lesiones lticas raras: < de 3 lesiones Hb, Ca y Cr normales No infecciones

Morfologa
SP: Rouleaux (forma d anillo cadeneta d G.R) Es variable desde formas normales hasta pleomrficas, inmaduras o anaplsicas Plasmablastos(10%): ncleo laxo, alta rel N/C y nuclelo prominente. Mal pronstico.

Estudio de Inmunoglobulinas
Electroforesis en gel de agarosa o celulosa acetato. Inmunofijacin y dosaje de Igs IgG: 53%, IgA: 25%, IgD 1%. Slo cadenas ligeras en 20%( o ). Mieloma no secretor: 1% de los casos.

Otros estudios
Proteina de Bence Jones: presente en 75% Viscosidad srica: tb apoyo importante como criterio auxiliar

Myeloma deposits are identified by PET-CT in a relapsing patient in the left femur, ribs, thoracic and lumbar spine, and left iliac crest, and a previously unsuspected extramedullary lesion is identified behind the left orbit.

de mieloma identificados por PET-CT en un paciente con recada en fmur izquierdo, costillas, columna torcica y lumbar y cresta ilaca izquierda. Adems se aprecia una lesin extramedular detrs de la rbita izquierda. et al. 2009 by American Society of Hematology
Blood 2009;114:5436-5443

StDepsitos

Estadiaje y Pronstico

Durie-Salmon; Cancer 1975

Estadio Criterio Masa Cels plasmticas

Hb > 10g/dl Ca++ < 12mg/dl Hueso Nl o Plasmocitoma Prot M bajo nivel: IgG < 5, IgA<3, BJ<4/24h
Intermedio
Hb < 8.5 10g/dl Ca++ > 12mg/dl Lesiones lticas mtiples Prot M alto nivel: IgG>7, IgA>5, BJ>12g/24h

< 0.6 *1012/m2

II III

0.6 1.2 *1012/m2 > 1.2*1012/m2

Subclasificain: A:. Si Cr < 2mg/dl; B: Si Cr > 2mg/dl

Estadiaje-IPI: International Myeloma Working

Group(Hematol J: 2003)
Estado I
2 M <3.5; Alb(s)<3.5 Sobrevida baja: 12-24 meses(Estado III) Sobrevida prolongada: ms de 5 aos(Estado I). Factores Mal Pronstico:
Edad < 65 LDH elevado Trombocitopenia B2 M elevado 13q-, t(4;14) y t(14;16)

Estado II
Alb(s) >3.5 2 M:3.5-5.5

Estado III
2 M > 5.5

MANEJO DEL MIELOMA MULTIPLE

Melfaln(Alkeran)
Primera vez usado en 1958. Actualmente usado en combinacin con prednisona. Buena tolerancia en adultos mayores. Respuesta inicial: 40-60%. No RC Sobrevida media: 20-40 meses. RC 53% vs 60% con QTx combinacin(p<0.0001). No diferencias en sobrevida.

Esquema VAD
Terapia ideal previo a colecta de progenitores hematopoyticos. Tasa de respuesta: 60-70%. Desventaja: Toxicidad(neurotoxicidad, cardiotoxicidad) Dosis: combina con
Vincristina 0.4mg/dia infusin 24h dias 1-4 Doxorrubicina: 9mg/m2/dia infusin 24h dias 1-4 Dexametasona: 40mg/dia dias 1-4, 9-12, 17-20

Alternativas a doxorrubicina: Mitoxantrona, Idarrubicina, Doxil.

Talidomida
Reporte de efectividad en MM avanzado y refractario(NEJM 1999, BJH 2000) Tasa de respuesta: 64% en combinacin con dexametasona. Previo a colecta de progenitores hematopoyticos. Dosis recomendada: 100 a 800 mg/d(si toxicidad: 50-100 mg). Relacin dosis respuesta

Talidomida: Mecanismos
Detencin del crecimiento de cells de MM(G1). Induccin de cels T CD3: IL-2 + IFN g. Supresin de actividad de TNF e IL-6. Inhibicin de la adhesin intercelular en intervascular.

Talidomida: Efectos adversos

Tromboembolismo: < 5% en MM avanzado y como monoterapia. 28% en combinacin. Profilaxis TEP en pacientes nuevos. Otros: Neuropata perifrica, sedacin, constipacin, hipotiroidismo. Teratognico

Inhibidor de Proteosoma: Bortezomib

Dipptido bornico inhibidor de proteosoma Proteosoma s26: degradacin del NFkB: activacin y traslocacin al ncleo. Inhibicin de la apoptosis. 35% de rpta en pacientes refractarios a Tx convencional (Richardson;NEJM 2003)

Bifosfonatos
Potentes inhbidores de la actividad osteclstica(inhib reclutamiento y maduracin) Toxicidad renal: > 65, Cr>2mg/dl, enf subyacente(HTA, DM), AINES, B-J(+). Drogas:
Pamidronato: 90 mg en 4h EV (+ utilisada c/d 28d) Zoledronato: 4 mg en 30 a 45 min

 Si el paciente es menor de 65 aos y con buen status performance, iniciar terapia como probable candidato a auto-TMO. CTD Ciclofosfamida: 750-1000 mg/m2/EV 1/da o 250-300 mg/m2/da por 4 das cada 28 das. Talidomida: 200 mg/da/VO, contino. Dexametasona: 40mg/da/VO o EV, da 1-4, 9-12 y 17-20, el primer curso y los siguientes solo del 1-4.

 Se programara un promedio de 6 a 8 ciclos como terapia de induccin, debiendo al 3 o 4 ciclo haber alcanzado cierto grado de respuesta o respuesta parcial; de no alcanzar respuesta completa o una muy buena respuesta parcial con este esquema al final de los 6 a 8 ciclos se pasara a un esquema con bortezomib.

BD Categora 1 Bortezomib: 1.3 mg/m2/dia EV push das 1,4,8,11. Dexametasona: 20mg/dia EV o VO das 1-2,4-5,8-9,11-12.
BCD (categora 1) Bortezomib: 1.3 mg/m2/dia EV push das 1,4,8,11. Ciclofosfamida: 750-1000 mg/m2/EV 1/da 4. Dexametasona: 20mg/dia EV o VO das 1-2,4-5,8-9,11-12.

BdD (categora 1) Bortezomib: 1.3 mg/m2/dia EV push das 1,4,8,11. Doxorubicina: 50 mg/m2/dia EV solo da 4. Dexametasona: 20mg/dia EV o VO das 1-2,4-5,8-9,11-12.
BTD (categora 1) Bortezomib: 1.3 mg/m2/dia EV push das 1,4,8,11. Talidomida: 100-200 mg/da/ VO contino. Dexametasona: 20mg/dia EV o VO das 1-2,4-5,8-9,1

1-12.

 Esquemas con Bortezomib en primera lnea estar indicado en pacientes con factores de mal pronstico, a definir. Del 13q, del 17p, traslocacin 4; 14 o 14;16, hipodiploidias. Mieloma plasmablastico. Esquemas con Bortezomib se programaran por un mnimo de 3 ciclos, segn la respuesta se completara de 6 a 8 ciclos

Esquemas alternativos 1ra lnea

1. Tacidex (intenso) (categora 2a) Talidomida: 100-200 mg/da/VO continuo. Ciclofosfamida: 150-300 mg/VO por semana (50 mg/da). Dexametasona: 20-40 mg/da/ por 4 das cada 2 a 3 semanas (segn tolerancia). 2. Lenalidomida-Dexametasona (RD) (categora 1) Lenalidomida: 25 mg/da por 21 das. Dexametasona:40 mg/dia , das del 1-4, de cada ciclo.
3. VCMP/VBAD (categora 1) VCMP Vincristina: 1.0 mg/m2 bolo da 1. Melfaln: 5 mg/m2/da VO por 4 das. Ciclofosfamida: 100 mg/m2/da VO por 4 das. Prednisona: 100 mg/da por 4 das.

Esquemas alternativos 1ra lnea

VBAD Vincristina: 1 mg/da EV. BCNU: 25 mg/m2/da EV 1 da. Adriamicina (doxorubicina): 25 mg/m2/dia EV 1 da. Dexametasona: 40 mg VO (25 mg/m2 VO) o EV por 4 dias, dias 1-4, 9-12 y 17-20 en primer ciclo.

VAD (categora 2b) Vincristina 0.4 mg / infusin 24 horas * 4 das. Doxorrubicina 9 mg/mt2 infusin 24 horas * 4 das Dexametasona 20 mg / EV bid * 4 das, VO das 9-12, 17-21.

Ciclos c /28 das * 3-6 y luego evaluar

Si el paciente es mayor de 65 aos y con buen status performance, no candidato a auto-TMO, iniciar terapia como sigue:

1. CTD: (Categoria 2 a) Ciclofosfamida: 750 mg/m2/EV 1/da o 150-200 mg/m2/da por 4 das cada 28 das. Talidomida: 200 mg/dia/VO, continuo. Prednisona: 60 mg/m2 o 1mg/kg/da VO por 5 das o Dexametasona: 20mg/da/VO o EV, da 1-4. 2. VMP: (Categoria 1) Bortezomib: 1.3 mg/m2/da EV push das 1,4,8,11-1,4,8,11 (4 cursos dobles) y luego pasara por 8 ciclos mas, los das 1, 8 -1,8 (ciclos dobles). Prednisona: 60 mg/m2 o 1mg/kg/da VO por 5 das. Melfaln: 9 mg/m2 o 0.1-0.15 mg/kg VO por 4 das (podr ser reemplazado con ciclofosfamida 150200 mg/da VO por 4 das)

En pacientes con zubrod inadecuados o pobre tolerancia al tratamiento

se podrn usar los siguientes esquemas.

TD: (Categoria 2 b) Talidomida: 200 mg/dia/VO, continuo. Prednisona: 60 mg/m2 o 1mg/kg/dia VO por 5 das o Dexametasona: 20mg/da/VO o EV, da 1-4.

CP: (Categoria 2 b) Ciclofosfamida 150-200 mg/da VO por 4 das. Prednisona: 60 mg/m2 o 1mg/kg/da VO por 5 das Ciclos c /28 das por 9 a 12 ciclos y luego evaluar. MP: (Categoria 2 b) Melfaln: 9 mg/m2 o 0.1-0.15 mg/kg VO por 4 das Prednisona: 60 mg/m2 o 1mg/kg/da VO por 5 das Ciclos c /28 das por 9 a 12 ciclos y luego evaluar.

Terapias de segunda lnea

En los pacientes refractarios no candidatos a TMO: Esquema TACIDEX (categora 1) Esquema Melfaln Prednisona (MP). (categora 2b) Pulsos de Corticoides altas dosis. (categora 2b) Prednisona: 200 mg VO/ dia, das alternos. Dexametasona: 40 mg/dia das 1-4, 9-12 y 17-20 o 20 mg/m2 mismos das o cada 14 das.
Prednisolona: 60 mg/m2 da, das 1-5 cada 2 semanas.

En los pacientes refractarios a terapias de primera lnea con o sin enfermedad extramedular y candidatos a Trasplante de Medula Osea:

DTPACE:

(categora 1)

Dexametasona 40 mg/VO por 4 das. Talidomida 400 mg VO noche. Cisplatino 10 mg/m2/ da por 4 das infusin continua. Doxorubicina 10 mg/m2/ da por 4 das infusin continua. Ciclofosfamida 400 mg/m2/ da por 4 das infusin continua. Etoposido 40 mg/m2/ da por 4 das infusin contina

TRASPLANTE DE MEDULA SEA (TMO): Son candidatos a Auto-TMO: Pacientes < 65 aos. ECOG o ZUBROD adecuado. Pacientes que han alcanzado remisin completa o muy buena remisin completa. Pacientes candidatos para TMO autologo se evalan despus del 6al 8 curso de quimioterapia de induccin. En control de la enfermedad se realiza movilizacin y colecta de los Stem Cells Perifricos (SCP) para posterior Auto-TMO, segn el nmero de clulas obtenidas se planteara un doble trasplante (TANDEM).

Pacientes que logren RC o muy buena remisin completa. Bortezomib: 1.3 mg/m2 dia EV push das 1,4,8,11 mas Dexametasona: 20mg/dia EV o VO das 1-2,4-5,8-9,11-12, cada 35 dias por 2 ciclos (consolidacin post TMO).(categora 2b) Talidomida: 100-200 mg/da continuo (dosis mnima efectiva). (categora 2b) Interfern alfa 2-b: a razn de 3 mIU mt/2 3 veces por semana por espacio de 2 aos, con evaluacin trimestral. (Categora 3) Esteroides: 50 mg de prednisona interdiario. (Categora 3) En Post TMO considerar (pacientes con riesgo de recada): Bortezomib: dia 1 y 15 mas dexametasona 20 MG dias 1- 2 y 15-16. (categora 1) Lenalidomida 25 mg VO por 21 das mas dexametasona 40 mg das 1-4 VO, segn tolerancia. (categora 1)

Terapia de Mantenimiento

INDICACIONES DE RADIOTERAPIA (categora 1) 1. Plasmocitoma seo solitario y extraseo. 2. Fracturas patolgicas (10-20 das tras la fijacin quirrgica). 3. Grandes lesiones osteolticas con riesgo de fractura. 4. Compresin medular establecida. 5. Grandes masas paravertebrales con riesgo de compresin. 6. Lesiones seas dolorosas que no responden a analgesia ni a quimioterapia

Efectos secundarios
Talidomida: neuropata perifrica sensitiva, constipacin, rash maculo popular, urticaria, piel seca, tromboembolismo, sedacin. Bortezomib: fatiga, malestar general, naseas, vmitos, diarrea, trombocitopenia, neuropatia perifrica sensitiva, fiebre ( hasta um 40%), hipotensin ortosttica Lenalidomida: teratogenicidad, mielosupresin reversible, naseas, vmitos, constipacin, sedacin Ciclotromboembolismo, fosfamida: naseas, vmitos, mielotoxicidad, cistitis hemorrgica, alopecia, inmunosupresin

Bibliografa
Sirohi, B; Powles, R: Multiple Myeloma. Lancet 2004;363:875-87 Durie, B; Kyle, R, Belch, A; et al: Myeloma Management guidelines: a consensus report from the Scientific Advisors of the International Myeloma Foundation. The Hematology Journal 2003(4): 379-98 Seidi, S; Kaufmann, H: New Insights into the pathophysiology of multiple myeloma. Lancet Oncol 2003; 4:557-64 Bruno, B; Rotta, M; et al: New drugs for treatment of multiple myeloma. Lancet Oncol 2004; 5:430-42