AINES

Dr. Johnny Castedo CARDIOLOGO

AINES - HISTORIA
1899 Felix Hoffmann sintetiz el AAS (Bayer alemania) 1938 Douthwaite y Lintott Daos de mucosa gastrica 1971 Sir John Vane demostro que los AINES inhiben sntesis de prostaglandinas Premio nobel de medicina 1982. 1999 F.D.A. Aprueba los AINES inhibidores de la ciclooxigenasa2 (Cox2) 2000 Nuevos inhibidores de la Cox2 selectivos. Colecoxib Rofecoxib. Con papel selectivo en la prevencin Tratamiento de la poliposis colonica familiar, cancer de colon y alzheimer

AINES EE.UU

13 millones consumen AINES regularmente. 103 mil son hospitalizados anualmente por complicaciones. 5 a 10% mortalidad por sangrado 20 a 50% dispepsia por consumo de AINES. 16.000 muertes por ao por AINES (= a VIH)

AINES INJURIA SISTEMICA

30 mg de AAS ya suprimen sintesis de PGS en mucosa gstrica. Las P.G.S. Derivan del Acido Araquidonico Este deriva de fosfolipidos de membrana celular Por accin de la fosfolipasa A2 El metabolismo del cido araquidnico en P.G.S. Y leucotrienos ocurre por la va de la Cox y la lipooxigenasa.

AINES

INJURIA SISTEMICA
COX1 ENZIMA CONSTITUTIVA DE: Mucosa gastrica Plaquetas Riones Efectos adversos de los aines Son mediados por inhibicin de la Cox1

AINES

INJURIA SISTEMICA
Cox2 Enzima inducible por estimulo inflamatorio. Macrfagos Clulas sinoviales Accin antiinflamatoria de AINES Por inhibicin de Cox2

AINES

Factores de Riesgo para las complicaciones Gastrointestinales

Edad avanzada Antecedentes de ulcera Uso concomitante de corticoides Altas dosis de AINES Uso concomitante de anticoagulantes Enfermedades sistmicas serias Factores de riesgo posible:
H. Pylori Cigarrillo Alcohol

AINES INJURIA SISTEMICA

FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA
FOSFOLIPASA A2

ACIDO ARAQUIDONICO
COX PGG2 PROSTACICLINAS TROMBOXANO LIPOOXIGENASA LEUCOTRIENOS LIPOXINA

AINES - FARMACODINAMICA
ACCION ANTIINFLAMATORIA
Por inhibicin de biosntesis de P.G.E. (Cox2) Accin antirreumtica Artritis reumatoide Disminuyen el dolor, tumefaccin. Rigidez articular

AINES FARMACODINAMIA Efectos Plaquetarios

Tienen accin antiagregante plaquetaria. Aumentando el tiempo de sangra y Tiempo de protrombina (dosis altas) Por inhibicin de sntesis de tromboxano Suspender AINES, 1 semana antes de las cirugas.

AINES MECANISMOS DE ACCION

Los AINES inhiben la Cox1 Que transforman el acido araquidonico en el endoperxido inestable prostaglandina y prostaciclinas. Las que desempean un papel esencial en la inflamacin. El mecanismo esencial de los AINES Es la inhibicin de la biosintesis de prostagandinas y prostaciclinas en los focos inflamatorios.

AINES FARMACODINAMIA
Inhibicin de la conversin del cido araquidonico. Al intermediario endoperxido inestable. Prostaglandina Reaccin que es catalizada por la ciclooxigenasa.

AINES FARMACODINAMIA
Accin analgsica Accin antiinflamatoria Accin antipirtica Accin antiagregante plaquetaria

AINES INFLAMACION (FASES)

Inflamacin Aguda Respuesta inmunitaria Inflamacin crnica

AINES INFLAMACION (FASES)

Inflamacin

Aguda

Respuesta inicial a lesin tisular Mediada por liberacin de Eutacoides

Histamina Serotonina Bradicinina Prostaglandinas Leucotrienos

AINES INFLAMACION (FASES)

Inflamacin Inmunitaria
Puede ser benfica Fagocitosis o neutralizacin Microorganismos invasores Puede ser perjudicial Pasa a inflamacin crnica Sin resolucin del proceso de fondo.

AINES INFLAMACION (FASES)

Inflamacin

Crnica

Implica liberacin de mediadores Interleucinas Interferones Factor de necrosis tumoral Como en la artritis reumatoidea

AINES - CLASIFICACION

Derivados del cido salicilico

Salicilato de sodio AAS Salicilamida

Derivados del para aminofenol

Paracetamol Fenacetina

D. Fenilpirazolona
Aminopirina Dipirona Fenilbutazona Oxifenbutazona

AINES - CLASIFICACION

D. Acido anilantranilico
Acido mefenamico Acido flufenamico

D. Acido aril propionico

Ibuprofeno Ketoprofeno Diclofenaco sdico Naproxano

D. Indoles
Indometacina (Indocid)

D. Oxicanos
Piroxican

CLASIFICACION DE LOS INHIBIDORES DE LA COX1

Inhibidores de la cox1 especficos:

Aspirina

AINES INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS

Alcohol Aumento de hemorragia Fenitoina > la toxicidad de los AINES por desplazamiento de P.P. Espironolactona Antagonizan su accin. Cloruro de Amonio aumenta la salicilemia por mayor absorcin tubular. Bicarbonato de Na+ < la salicilemia Hipoglucemiantes orales > sus efectos por desplazamiento de las P.P.

AINES INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS
Heparina y anticoagulantes orales Peligro de hemorragias. Metotrexate > Su toxicidad por desplazamiento de su unin a las P.P. Paracetamol - > + AINES, hay riesgo de toxicidad renal Corticoides - > riesgo de ulceras y hemorragia. Diureticos - < el efecto diurtico Acido valproico, dipiridamol, azlocilina, carbenicilina, mezlocilina, dextrano, piperacilina, ticarcilina.

Inhiben la agregacin plaquetaria Peligro de hemorragias

AINES INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS

Cefamandol, cefoperazona
Producen hipoprotrombinemia e Inhibicin de agregacin palquetaria Aumentan riesgo de hemorragias Compuestos de oro Efectos renales adversos Litio - > su concentracin plasmtica Nifedipino Verapamilo > en concentracin plasmtica.

AINES - DICLOFENACO

Derivado del acido arilactico Inhibidor potente de la COX Propiedades antiinflamatorias Analgesicas y antipirticas Dolores musculo esqueleticas agudas. Inflamaciones crnicas Artritis reumatoidea y osteoartritis

AINES - DICLOFENACO
Toxicidad 20% Malestares Gastro intestinales Hemorragia G I oculta Ulceracin Gastrica

AINES - PIROXICAN

De novedosa estructura Derivado del Oxicam V. Media: x2 a 76 horas 1 x da Absorcin gastro intestinal Toxicidad:
M. Gastrointestinales (20%) Ulcera gastroduodenal Desvanecimiento, tiniuts Exantomas y cefaleas Trat. De artritis reumatoidea Espondilitis anquilosante Osteoartritis

AINES - IBUPROFENO

Derivado del acido fenilpropionico Efecto antiinflamatorio: 2.400 mg = 4 gr de AAS Efecto analgsico Dosis bajas U.P.P. 99% Metabolismo heptico CONTRAINDICACIONES Plipos nasales Angioedema Broncoespasmo a AAS

AINES - IBUPROFENO

Toxicidad M. Gastrointestinales Exantemas, prurito, tinitus, mareos, Cefaleas,, meningitis aseptica en L.E.S. Anemia aplastica y agranulocitosis I.R.A, nefritis intersticial Sindrome nefrtico Hepatitis

AINES - KETOPROFENO

Derivado del acido propionico Inhibe la ciclooxigenasa y lipooxigenasa V.M: 1 a 3 horas U.P.P: 99% Metaboliza en hgado Efecto sobre prostaglandinas y leucotrienos Efectos adversos sobre S.N.C. Y G.I.

AINES - TOXICIDAD
INTOXICACION LEVE Mareos, zumbidos de odos. Visin borrosa, cefaleas Ex. Psiquica, ardor epigastrico Nauseas y vmitos diarreas Erosiones gstricas Hemorragia anemia aguda Hematoemesis y melena (con AAS)

AINES - TOXICIDAD
INTOXICACION GRAVE Dosis elevadas Semejante a coma diabtico Estupor,convulsiones, inconciencia (coma) Respiracin Kusmane Acidosis metablica y respiratoria Cuerpos cetanicos en orina Fiebre colapso- anuria PA baja Depresin y paro respiratorio mortal 20 a 30 gr ingeridos de una sola vez Dosis mortal.

AINES - TOXICIDAD
INTOXICACION HIPERSENSIBILIDAD ALERGICA Urticaria, eritema escarlatiniforme Purpura, edema angioneurtico cara, lengua y laringe Ataque de asma que puede ser mortal

AINES
EFECTOS HEPATICOS Y RENALES

Dosis dependiente

AINES FARMACOCINETICA
ABSORCIN Va bucal, en estomago e intestino delgado C.P.M. a las 2 horas U.P.P. 70 a 80% (albmina) V.A.D. Extracelular BIOTRANSFORMACION En el retculo endoplasmtico Mitocondrias hepaticas Productos metablicos con:
Acido salicilurico Gluconmida fenlico Acilglocrnico Acido gentisico Acido gentisurico

AINES FARMACOCINETICA
EXCRESIN Urinaria como: 10% acido salicilicolibre 75% cido salicilurico 10% salicilico fenlico 5% acilico 1% cido gentisico

AINES - TOXICIDAD
Medicacin con dosis excedivas Accidente (nios) Tentativas de suicidios FORMAS Intoxicacin leve (salicilismo) Intoxicacin grave (aguda) Hipersensibilidad alrgica

AINES CUIDADO NO AINES

Con hepatopatia grave Hipoprotrombinemia Deficiencia de Vit. K Hemofilia Producen hemorragia Por inhibicin de hemostasis plaquetaria

AINES INHIBIDORES COX2

INTRODUCCION
La enzima Cox Dos zonas cataliticas:
Ciclooxigenasa Peroxidasa

Los Aines
Inhiben la Cox No la peroxidasa

AINES INHIBIDORES COX2

Tres Isoformas distintas De ciclooxigenasa

Cox1 Cox2 Cox3

catalizan Las sintesis de prostaglandinas A partir del Acido Araquidonico

AINES INHIBIDORES COX2

La Cox1 (constitutiva)
Se expresa en la mayoria de los tejidos

La Cox 2 (Inducible)
Se expresa en los focos inflamatorios Neoplasias

La Cox 3 es constitutiva y no inducida

AINES INHIBIDORES COX1

La Cox1
Se expresa constitutivamente en:
Plaquetas Celulas endoteliales Tracto gastrointestinal Microvasculatura renal Glomerulos Tubulos colectores

Es responsable de regulacion:
Flujo sanguneo renal Excresin de sodio Proteccin de mucosa gastrica

AINES INHIBIDORES COX2

La Cox2
Es indetectable basalmente Participa en la inflamacin Aparece en rion y cerebro Mucosa colnica Neoplasias y osteoclastos

AINES INHIBIDORES COX2

Efectos sobre el rin:

Disminuye en el filtrado glomerular Promueven retencin de Na+ y K+ Deterioro de funcin renal En insufiencia cardiaca Deplesin de volumen

AINES INHIBIDORES COX2

Efectos gastrointestinales:
Menor toxicidad gastrointestinal La Cox2 no se expresa en la mucosa gastrica habitualmente. Si en la fase cicatrizal de la U. peptica Hay niveles elevados de Cox2 en:
Seno de ulcera gastrica Por Helicobacter Pylori Retrazan la cicatrizacion

AINES INHIBIDORES COX2

Efectos en cancer colorectal:

La Cox2 aumenta en las neoplasias colonicas. Contribuyendo al crecimiento tumoral

AINES INHIBIDORES COX2

Eficacia: De colecoxib y rofecoxib en:

Artrosis Artritis reumatoidea Dolor Dental Dolor menstrual

AINES INHIBIDORES COX2

Interacciones
No con anticoagulantes No con digitalicos No alteran la agregacin plaquetaria No alteran concentracion plasmatica de esteroides No alteran anticonceptivos orales

AINES INHIBIDORES COX2

Efectos adversos
Edemas retencion de lquidos Dolor abdominal Hipertensin arterial Pirosis epigastralgias diarreas Cefaleas prurito Astenia ulceras bucales Depresin Tinitus Calambres insomnios Dermatitis

AINES INHIBIDORES COX2

Uso clnico
Colecoxib:
Artrosis Artritis reumatoidea

Rofecoxib:
Artrosis

AINES INHIBIDORES COX3

Fue identificada en el 2002. Su papel es:

A nivel de produccin de fiebre Del dolor a nivel central. No a nivel de la inflamacin. Propiedades:
Es constitutiva como la Cox1 Y es no inducida como la Cox2

AINES INHIBIDORES COX3

La Cox 3:
Distribucin:
Su mayor concentracin es:
A nivel vascular del sistema nervioso central Ms especficamente en el endotelio de los plexos coroideos.

En el encfalo:
Est en los astrocitos, oligodendrocitos, pericitos, hipotlamo, hipocampo, cerebelo y mdula espinal.

Tambin hay Cox 3 en:

Corazn, aorta y tracto gastrointestinal

CLASIFICACION AINES

Dr. Johnny Castedo CARDIOLOGO

 SALICILATOS
Aspirina Diflunisal

I. PARA AMINOFENOL
Acetaminofen

D. ACIDO ACETICO
Indometacina Sulindac Etodolac Acido mefenmico Acido flufenamico Tolmetin Diclofenaco

D. ACIDO PROPIONICO
Ibuprofen Naproxen Fenoprofen Cetoprofen Flurbiprofen

D. ACIDO ENOLICO
Piroxicam Meloxicam Nabumetona

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX2

Colecoxib Valdecoxib Parecoxib Etonicoxib Lumaricoxib

AINES ACTUALES

INHIBIDORES DE LA COX 2 (Coxibicos)

Colecoxib 1998 (celebrex) Rofecoxib 1999 (vioxx) Valdecoxib (bextra)

OTROS
Parecoxib Etoricoxib Lumarinocoxib (> nuevo)

AINES ACTUALES
INHIBIDORES DE LA COX2 FARMACOCINETICA
Logran suficiente concentracin enceflica. Para ejercer efecto analgsico central. Disminuyendo la formacin de prostaglandinas en las articulaciones inflamadas.

AINES ACTUALES

INHIBIDORES DE LA COX2
FARMACOCINETICA
90 % se ligan a las protenas Plasmticas. Concentracin plasmtica de 1 a 4 hrs. Vida media:
2 a 6 hrs. Lulmiracoxib 6 a 12 hrs. Colecoxib Valdecoxib 15 a 18 hrs. Rofecoxib 20 a 26 hrs. Etoricoxib

AINES ACTUALES

INHIBIDORES DE LA COX2
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Con el metropolol
Inhiben su metabolismo (colecoxib)

Antidepresivos Triciclicos Agentes Neurolpticos Antiarritmicos Teofilina (rofecoxib) Warfarina sdica (rofexocib valdecoxib) Antihipertensivos (limitan su eficacia)

AINES ACTUALES

INHIBIDORES DE LA COX2
USO CLINICO
Alivio del dolor de extraccin dentaria. Alivio del dolor en osteoartritis. Alivio del dolor en artritis reumatoidea. Quimioprevencin
Poliposis colnica (colecoxib)

OJO Pueden producir

Hipertensin arterial IAM AVC

AINES ACTUALES

INHIBIDORES DE LA COX2
COLECOXIB (Celebrex)

FARMACOCINETICA
Niveles mximos a las 2 a 4 hrs. Vida media 11 horas. 1 a 2 veces al da (100 mg) Metabolismo heptico (glucoronido) Excresin renal Interactua:
Fluconazol Litio

AINES ACTUALES
INHIBIDORES DE LA COX2
COLECOXIB (Celebrex)

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS EFECTOS ADVERSOS

Hipertensin Trombosis Atergenesis acelerada

NO USAR
Enfermedades cardiovasculares AVC

INDICADOS
Osteoartritis (200 mg x da) Artritis Reumatoidea (100 mg c/12 Hrs.)

AINES ACTUALES

INHIBIDORES DE LA COX2
Rofecoxib Retirado (Vioxx)

Trastornos tromboembolicos graves Riesgo de IAM AVC

AINES ACTUALES

INHIBIDORES DE LA COX2
Valdecoxib (Retirado) (Bextra)
Incrementa la presin arterial. Incrementa riesgo de IAM. Incrementa riesgo de AVC. Necrolisis epidrmica txica. Eritema multiforme. Sndrome de Stevens Johnson.