Universidad Rmulo Gallegos Area Ciencias de la Salud Programa Medicina Dpto Ciencias Funcionales Ctedra Fisiopatologia

FISIOPATOLOGA DE LAS NEFROPATAS GLOMERULARES

Dr. Rafael Prez Garca Cardilogo 1

FISIOLOGA GLOMERULAR
Glomrulo: parte de la nefrona donde se produce el filtrado glomerular a 125 mL/min. Ovillo de capilares entre la arteriola aferente y eferente. Dotado de dos capas de epitelio: visceral y parietal. Articulado sobre un eje central formado por el mesangio. Mesangio: contiene clulas mesangiales con capacidad contrctil, inmersas en la matriz extracelular mesangial. Funciones: 1. Medio de anclaje celular 2. Unin a sustancias bioactivas:, quimiocinas 3. Activacin de receptores celulares, regulacin de la proliferacin y muerte celular y de la produccin de mediadores de inflamacin.

LA barrera de filtracin
La pared capilar glomerular es la unidad de filtracin y consta de:

*Clulas endoteliales *Membrana basal glomerular (MBG) *Clulas epiteliales viscerales (Podocitos) *Glicoprotenas aninicas (sialoprotenas, proteoglicanos y heparn sulfato) cargadas negativamente. Limita el paso de solutos segn tamao, forma y carga elctrica

Membrana de filtracin glomerular

PARED CAPILAR - ENDOTELIO

ESTA FORMADO POR CELULAS ENDOTELIALES, ENTRE UNA Y OTRA HAY HENDIDURAS DE 100 MICRONES
LAS HENDIDURAS ESTAN CUBIERTAS POR FINOS DIAFRAGMAS DE 100 NANOMETROS (milimicrones) LOS FINOS DIAFRAGMAS PREVIENEN EL CONTACTO DE LA SANGRE CON LA MEMBRANA BASAL

G.R.

MEMBRANA BASAL
CAPA INTERNA rica en Glucoproteinas

DENSA de Colgeno
CAPA EXTERNA rica en Glucoproteinas

FIBRAS PERPENDICULARES PENETRANTES Unen la Capa Externa con los Pedicelos de los Podocitos

P
MB E
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EPITELIO (Podocitos)
*LAS CELULAS EPITELIALES O PODOCITOS TIENEN EXPANSIONES O PIES (pedicelos) *CANALICULOS O HENDIDURAS ENTRE PODOCITOS *FINAS LAMINAS CITOPLASMATICAS CUBREN LAS *HENDIDURAS *COBERTURA DE ACIDO SIALICO

R.E.

Patrones de Depsitos Inmunitarios en el Glomrulo

Tcnicas para el estudio morfolgico de las glomerulopatas
1. Microscopio ptico

2. Inmunofluorescencia:
estudia la morfologa de los depsitos de material inmune (granular o lineal) identifica y localiza sus componentes (clase de inmunoglobulina, factor del complemento, fibrina)

3. Microscopio electrnico:
Identifica y localiza con mayor detalle los depsitos de material inmunitario, las alteraciones de la MBG y otras modificaciones estructurales.

Patrones de Depsitos Inmunitarios en el Glomrulo

IZQUIERDA: Anatoma de un capilar glomerular normal: Endotelio (EN) fenestrado; Membrana basal glomerular (GBM); Epitelio (EP) con sus procesos podlicos. El mesangio est compuesto de clulas mesangiales (CM) rodeadas por matriz extracelular (MM) en contacto directo con el endotelio. La ultrafiltracin ocurre a travs de la pared glomerular y de los canales en la matriz mesangial hacia el espacio urinario (EU).

DERECHA: Se presenta la localizacin tpica de depsitos inmunitarios y otros cambios patolgicos. Depsitos sub epiteliales uniformes como en la nefropata membranosa. Depsitos sub epiteliales grandes e irregulares o gibas que se observan en la glomerulonefritis pos infecciosa aguda. Depsitos sub endoteliales como en la glomerulonefritis por lupus proliferativa difusa. Depsitos mesangiales caractersticos de la nefropata por inmunoglobulina A. La unin de anticuerpos a la membrana basal glomerular (como en el sndrome de Goodpasture) no origina depsitos visibles, pero en la inmunofluorescencia se observa un modelo lineal liso. La borradura de los procesos podlicos epiteliales es 10 frecuente en todas las formas de lesin glomerular con proteinuria.

MECANISMOS BSICOS DE LESIN

Durante el dao glomerular se activan procesos de regulacin del nmero y fenotipo celular y del depsito de matriz extracelular Clulas: en GN Proliferativas: Aumenta el nmero de clulas glomerulares Activacin de clulas glomerulares y leucocitos mesangiales endoteliales epiteliales

Matriz extracelular: Tiene muchos componentes; en la GN existen cambios en las caractersticas de la matriz extracelular, desde desequilibrios entre los distintos componentes de la matriz hasta un incremento franco de la totalidad de matriz depositada.

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Alteraciones histolgicas
SE CARACTERIZAN POR 1 MS DE 4 REACCIONES BSICAS

Hipercelularidad Ensanchamiento de Membrana Basal Glomerular Hialinizacin Esclerosis

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Alteraciones histolgicas
1. HIPERCELULARIDAD

En enfermedades inflamatorias proliferacin celular

Cl

mesangiales o endoteliales Infiltracin leucocitos: neutrfilos, monocitos y en algunos casos linfocitos Formacin de crescentes: cl epiteliales parietales proliferantes (estmulo inmune/inflamatorio) e infiltracin leucocitos. Importante fibrina.

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Alteraciones histolgicas
2.ENSANCHAMIENTO DE LA MEMBRANA BASAL

Depsito de material amorfo electrodenso (ms a menudo complejos inmunes) en el lado endotelial, epitelial o dentro de la misma membrana basal. Fibrina, amiloide, crioglobulinas y protenas fibrilares anormales pueden depositarse en MB Ensanchamiento propio de la MB como ocurre en glomeruloesclerosis diabtica

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Alteraciones histolgicas
3.HIALINIZACIN Y 4.ESCLEROSIS

La hialinosis denota acumulacin material homogneo y eosinoflico en Microscopa de luz. En ME es extracelular y consiste de sustancia amorfa (protenas plasmticas exudadas del plasma a estructuras glomerulares). Contribuyen a obliterar lumen capilar del glomrulo. Es consecuencia dao endotelial o pared capilar Trombosis intraglomerular, acumulacin lipdica

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Nefropatas glomerulares
Grupo heterogneo de enfermedades Alteracin
Estructura Funcin

Ovillo glomerular

CLASIFICACIN Etiolgica A.- Origen Inmunolgico B.- Origen No Inmunolgico Histolgica

Clasificacin:
Primarias: enfermedad aislada del glomrulo
la mayora son de origen inmunolgico y cursan con inflamacin glomerular = glomerulonefritis

Secundarias: debido a enfermedad sistmica, generalmente sin

inflamacin ni depsitos inmunitarios: HTA, DM

Traduccin clnica similar biopsia diagnstica

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Glomerulonefritis - Definicin
La glomerulonefritis es un proceso inflamatorio agudo que afecta exclusiva o predominantemente el glomrulo, de patogenia inmunolgica, inducida por infecciones bacterianas, especialmente el estreptococo B hemoltico, pero tambin por virus y parsitos o como una reaccin a enfermedades sistmicas. Espacio de Bowman

Infiltracin leucocitaria Proliferacin glomerular Exudacin: leucocitos eritrocitos protenas

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CLASIFICACIN (HISTOLGICA) DE LAS PRINCIPALES GLOMERULONEFRITIS PRIMARIAS

Nefropatas no Proliferativas (cursan con snd. nefrtico)

*Cambios mnimos *Glomeruloesclerosis focal y segmentaria *Nefropata membranosa

Nefropatas Proliferativas (glomerulonefritis)

*Glomerulonefritis aguda pos infecciosa (proliferativa endocapilar) *Glomerulonefritis mesangial por IgA (proliferativa mesangial) *Glomerulonefritis mesangiocapilar *Glomerulonefritis con semilunas (proliferacin extracapilar)

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Morfologa del glomrulo normal

Corte transversal de un lbulo glomerular

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CLASIFICACIN (HISTOLGICA) DE LAS PRINCIPALES GLOMERULONEFRITIS PRIMARIAS 1.- Nefropatas Glomerulares No Proliferativas

Glomrulos normales en microscopio

Algunas zonas de algunos glomrulos esclerosadas

Engrosamiento de la membrana basal por Depsito subepitelial de inmunocomplejos

Cursan con Sndrome Nefrtico Nmero de clulas normales

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CLASIFICACIN (HISTOLGICA) DE LAS PRINCIPALES GLOMERULONEFRITIS PRIMARIAS

2.- Nefropatas Proliferativas (Glomerulonefritis)
GN Mesangial Aum n cl mesan Giales y matriz mesangial Depsitos de IgA

GN Mesangiocapilar (membranoproliferativa) Aum n cl mesangiales Engrosamiento pared capilar

GN Extracapilar Semilunas celulares o fibrosas en espacio de Bowman GN Aguda Endocapilar Post infecciosa Infiltrado masivo de neutrfilos

Cursan con Sndrome Nefrtico, hematuria o GNRP Aumenta nmero de clulas glomerulares e inflamatorias

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FORMAS DE PRESENTACIN DE LAS PRINCIPALES NEFROPATAS GLOMERULARES

SNDROME NEFROPATA GLOMERULAR PRIMARIA Cambios mnimo Glomeruloesclerosis focal y segmentaria Nefropata membranosa GN mesangiocapilar GN posinfecciosa GN mesangiocapilar Nefropata por IgA GN por antiMBG Otras GN con semilunas Nefropata por IgA NEFROPATA GLOMERULAR SECUNDARIA Nefropata diabtica

Nefrtico

Nefrtico Hematuria macroscpica recidivante Glomerulonefritis rpidamente progresiva Alteraciones urinarias asintomticas (proteinuria sin sndrome nefrtico y/o hematuria microscpica)

Nefritis lpica Alport Vasculitis ANCA+ Nefritis lpica, vasculitis

Estos sndromes renales, tanto en la forma inicial de presentacin de las glomerulonefritis como en su evolucin, pueden combinarse entre s

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FISIOPATOLOGA DE LAS NEFROPATAS GLOMERULARES

Relacin de la lesin glomerular con la manifestacin clnica
Lesin funcional o estructural del glomrulo

Alteracin (permeab/ rotura) barrera de filt

Reduccin rea de filtracin

Alteracin equilibrio glomerulotubular (Retencin de agua y sodio)

Manifestacin clnica

Proteinurias Hematuria Leucocituria Cilindruria

Retencin productos nitrogenados (Insuf renal)

Edemas HTA ICC

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FISIOPATOLOGA DE LAS NEFROPATAS GLOMERULARES

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FACTORES DESENCADENANTES DEL DAO GLOMERULAR

1. Factores Inmunolgicos 2. Activacin de la Inflamacin 3. Cambios en el Microambiente Celular 4. Factores Hemodinmicos 5. Factores Txicos 6. Agentes Infecciosos 7. Factores Genticos.

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1.FACTORES INMUNOLGICOS
Prdida de la tolerancia a ciertos autoantgenos Depsitos locales de anticuerpos Lesin glomerular

A. Participacin de la Inmunidad en el Dao Glomerular

*Anticuerpos frente a antgenos fijos de
Inmunidad humoral.
Matriz extracelular Antgenos celulares Antgenos extrarrenales atrapados en el glomrulo

MECANISMO DEL DAO GLOMERULAR

Interfieren funcin del antgeno Fijacin del complemento inflamacin

*Anticuerpos frente a antgenos solubles:

Formacin de ICP circulantes depsito glomerular Formacin de ICP in situ Activacin del complemento Activacin receptores Fc

Inmunidad celular

*Regula produccin anticuerpos *Efecto lesivo directo

la permeabilidad glomerular a protenas

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FACTORES INMUNOLGICOS
B. Principales Mecanismos Inmunolgicos de Lesin de la Barrera de Filtracin
INMUNIDAD HUMORAL Depsito de Anticuerpos INMUNIDAD CELULAR Clulas T sensibilizadas

Complemento

C5b-9

C5a

C epit

C endot

PMN/plaquetas

C mesang

Macrfagos

Oxidantes, proteasas
Lesin de la pared capilar Proteinuria
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Fibrina

FACTORES INMUNOLGICOS
C. TIPOS DE ANTGENOS
BACTERIAS Estrept nefritgeno Stafilococo albus Enteroco Estrpt neumoniae HONGOS Cndida albicans VIRUS Hepatitis B Sarampion Epstein-Barr Citomegalovirus Coxsakie PARSITOS Plasmodium falciparum Treponema plidum Toxoplasma gondii Loa-Loa DROGAS Y METALES Oro Mercurio Trimetadiona Penicilaina Bismuto Sulfadiazina

ANTGENOS EXGENOS

ANTGENOS ENDGENOS

Nucleares Tubulares renales Tumorales Tiroglobulinas

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FACTORES INMUNOLGICOS
D. INMUNOCOMPLEJOS CIRCULANTES

Exogenos
Antidrogas Antisuero heterlogo Vacunas Ag Alimentarios Antimicrobios Micoplasma Antihongos Antiparsitos Antivirus

Endgenos
DNA Ribonucleoprotenas Ig Ag Tumorales Ag Tiroideos Ag de Gl Rojos Beta 2 micro

Factores desencadenantes del dao glomerular

2.- Activacin Inespecfica de la Inflamacin Causa o agrava un dao glomerular Endotoxinas bacterias; FNT alfa 3.- Agentes Infecciosos, dao por: Produccin de toxinas Desencadenar respuesta inmunitaria

4.- Cambios en el micro-ambiente celular: Trastornos metablicos: hiperglicemia Alteraciones de la matriz extracelular: LDL-c Depsitos extracelulares: amiloides 5.- Factores Txicos: Verotoxina de las cepas de E. Coli Sndrome hemoltico urmico
Por: unin a receptores glicolpidos de la membrana celular penetra en la clula e inhibe la sntesis de protenas

6.- Factores Genticos:

Defectos genticos afectan matriz extracelular o la funcin celular Ejem: *Sndrome de Alport: mutaciones genticas que codifican la sntesis de la cadena del colgeno IV *Dficit de genes humanos Sndrome nefrtico familiar
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Factores desencadenantes del dao glomerular

7.- Factores Hemodinmicos
En la Nefropata Hipertensiva:
a. Aumento mecnico de la presin y el estiramiento: modifican la biologa de distintas estirpes celulares *Produccin aumentada de matriz extracelular de las clulas mesangiales *Estimula produccin de factores de crecimiento (PDGF) por las clulas endoteliales.

b. Hipoxia: Induce la produccin de citocinas Puede causar muerte celular por apoptosis

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Mediadores de inflamacin

Son una serie de sustancias que estn aumentadas durante la inflamacin

Pptidos: citocinas
sustancias proinflamatorias, proliferativas, fibrognicas, quimotcticas, pptidos vasoactivos (A-II, Endotelina 1

Molculas de adhesin Inmunoglobulinas Complemento.

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Evolucin del dao glomerular

ETAPAS
1. Desencadenamiento 4. Progresin y Fibrosis 2. Ampliacin y Mantenimiento 3. Resolucin 5. Lesin Tubulointersticial

Mecanismo de induccin, resolucin y progresin de la inflamacin glomerular

Depsito de anticuerpos Activacin del complemento Inmunidad celular Glomerulonefritis Activacin de clulas intrnsecas glomerulares Aumento de la matriz mesangial Infiltracin de leucocitos Alteraciones hemodinmicas

Citocinas y factores de crecimiento Salida de leucocitos y otros mediadores Curacin

Factores genticos Inflamacin persistente

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Fibrosis

CLASIFICACIN ETIOLGICA DE LAS GLOMERULONEFRITIS

A.- Glomerulonefritis de Origen Inmunolgico

Diagnstico:
Depsitos granulares y nodulares: Ig G; Beta iC globulina Menores de 16 aos Pronstico: bueno

A.1.- G. de Henoch- Schonlein:

Vasculitis de vasos de pequeo calibre Por Inmunocomplejos de IgA polimrica en capilares Lesiones purpricas piel: codo y cintura Formacin de semilunas Sntomas: 1-3 semanas posterior a infeccin de vas resp superiores

A.- Glomerulonefritis de Origen Inmunolgico

A.2.- Sndrome de Goodpasture: Compromiso pulmonar

A.- Glomerulonefritis de Origen Inmunolgico

A.3.- Lupus Eritematoso Sistmico (LES)
Diagnstico:
Mesangio renal: Depsitos granulares: Ig G Glomrulo: anticuerpos antiDNA

A.4.- G. Pos Endocarditis Bacteriana Subaguda

Diagnstico:
Glomrulo: Complejos Antgeno-Anticuerpo Anticuerpos anti- gamma G

A.- Glomerulonefritis de Origen Inmunolgico

A.5.- G. Aguda Pos Estreptoccica (GAPE) Epidemiologa

Presentacin 2 a 3 semanas despus de la infeccin De mayor ocurrencia en invierno y primavera Predisposicin por malas condiciones higinicas. Entre 2 y 13 aos edad Predominio sexo masculino

A.- Glomerulonefritis de Origen Inmunolgico

A.5.- G. Aguda Pos Estreptoccica (GAPE)

Etiopatogenia

Cepas nefritgenas: M1,2,3,4,12,28,45,49,55,57, y 61 en infecciones farngeas y 2,49,55,57, y 60 en piodermitis e imptigos.

Las clulas mesangiales pertenecen a los macrfagos y monocitos, se produce IL-1. La membrana celular linfocitos T se encuentran antgenos que producen IL 2.
Presencia de receptores Fc en mesangio permite captar y destruir complejos de inmunidad.

A.- Glomerulonefritis de Origen Inmunolgico

A.5.- G. Aguda Pos Estreptoccica (GAPE)

Patologa

Lesiones inflamatorias agudas, con ovillos glomerulares aumentados de tamao. Microscopio electrnico ndulos en pared externa capilares glomerulares jorobas . Inmunofluorescencia: Depsitos granulares memb basal de C3 y IgG.

A.- Glomerulonefritis de Origen Inmunolgico

A.5.- G. Aguda Pos Estreptoccica (GAPE)
Infeccin Deposito Receptores glomerulares. Complejos Inmunolgicos Activacin Complemento

Fisiopatologa

Exudacin, Proliferacin Mesangial,

VFG Retencin Azoada Oliguria

Reduccin FeNa (1%)

Edema o hipovolemia HTA ICC o Encefalopata Autolimitacin. Resolucin. Recuperacin

A.- Glomerulonefritis de Origen Inmunolgico

A.5.- G. Aguda Pos Estreptoccica (GAPE)

Manifestaciones Clnicas

Edema: Consecuencia retencin de agua y sal Hematuria: origen glomerular, inicial microscpica,
luego macroscpica, mejora conforme lo hace el cuadro clnico.

HTA: Por aumento GC y RP. Riesgo de IC. 7% Sntomas

neurolgicos.

Oliguria.

A.- Glomerulonefritis de Origen Inmunolgico

A.5.- G. Aguda Pos Estreptoccica (GAPE)

Exmenes de Laboratorio

Uroanlisis: Sedimento urinario con cilindros hemticos hialinos y granulosos. Proteinuria <1g. Leucocituria Alteraciones hidroelectrolticas Alteraciones cido Base Anticuerpos Antiestreptolisina Complemento C3 Citologa hemtica

B.- Glomerulonefritis de Origen No Inmunolgico

B.1.- Anemia Drepanoctica B.2.- Diabetes B.3.- Eclampsia

Isquemia

Engrosamiento Memb basal Arteriosclerosis

Obliteracin capilar glom. Edema Proliferacin cel. epit Fibrina

Dao renal