Receptores y Segundos Mensajeros

Acciones moduladoras de las proteinas G sobre diversas protenas de la membrana celular y su influencia sobre diferentes segundos mensajeros. Se ha descrito varios tipos de protenas G que pueden ejercer acciones reguladoras contrarias (activacin o inhibicin) sobre sus molculas diana. AA: cido araquidnico. AMPc: monofosfato cclico de adenosia Ca2+ : concentracin intracelular de iones de calcio. IP3:trifosfato de inositol. DAG:diacilglicerol.

 Sistema del AMP cclico.

La activacin de la adeniciclasa catliza la conversin del ATP en AMP cclico. Este ltimo activa a la proteinquinasa A, la cual fosforila las protenas y produce efectos fisiolgicos. Los ligandos estimulantes se fijan a receptores estimulantes y activan la adenilciclasa a travs de la Gs. Los ligandos inhibidores inhiben a la adenilciclasa a travs de los receptores inhibidores. Ll:lquido intersticial.

 Por ltimo, el producto de la reaccin, el AMPc, se encuentra en equilibrio entre su sntesis por la adenilatociclasa y su degradacin por la fosfodiesterasa. La especificidad de la respuesta al AMP cclico depender de la naturaleza de las protenas sobre las que acten las proteinquinasas para inducir su fosforilacin, que tambin es modulada por otros agentes, como el Ca2+.

 Metabolismo del Ca2+ en las clulas de mamfero.

El Ca2+ citoplsmico se encuentra en equilibrio con el que est unido a las mitocondrias y al retculo endoplsmico. Las protenas fijadoras de calcio (PFCa) fijan al Ca2+ citoplsmico y cuando se activan de esta manera producen diversos efectos fisiolgicos. El Ca2+ entra en la clula por medio de conductos del Ca2+ con compuerta de voltaje (V) y compuerta de ligando (L). Una ATPasa de Ca2+ -H+ y un antiportador de Na+-Ca2+ lo transportan hacia el exterior de la clula.

 La concentracin citoplsmica del ion de calcio, que es otro segundo mensajero de amplia distribucin, depende de la regulacin de los diversos canales especficos de dicho ion en la membrana plasmtica y de su descarga desde sitios de reserva intracelular. Los canales de calcio pueden ser abiertos por la despolarizacin elctrica, por fosforilacin (proteinquinasa cclica dependiente de AMP, por protenas Gs y por potasio o el propio ion de calcio. La abertura del conducto puede ser inhibida por otras protenas G (Gi y Go). El calcio inico aumentado en el citoplasma se une a protenas captadoras de calcio y las activa, lo cual a su vez activa varias proteinquinasas.

 En el sistema de fosfatidilinositol sensible a hormonas se producen dos segundos mensajeros: El inositol 1,4,5trifosfato (IP3) y el diacilglicerol. (DAG) Ambos contribuyen a la activacin de la proteinquinasa C: el IP3 al aumentar la [Ca2+] citoslica, tmbien acta como segundo mensajero.
H:hormona. Rec: receptor. PLC:fosfolipasa C.

Representacin esquemtica de la liberacin de trifosfato de inositol(IP) y diacilglicerol (DAG) como segundos mensajeros. La fijacin de un ligando al receptor acoplado a la protena G activa a la fosfolipasa C (PLC) 1 o 2 . De manera alternativa, la activacin de los receptores con los dominios intracelulares de tirosinquinasa pueden activar al PLCy1, La hidrlisis resultante del PIP2 produce IP3, que libera al Ca2+ del retculo endoplsmico (RE), y al DAG, que activa a la proteinquinasa C (PKC). PFCa, proteinas fijadoras de Ca2+. LI:lquido intersticial.

 Interacciones entre los segundos mensajeros AMP cclio y ion de calcio. La ggeneracin de segundos mensajeros AMPc y Ca2+ permite la distribucin de impulsos reguladores de la superficie celular al inetrior de la clula , la amplificacin de la seal inicial y la oportunidad para la regulacion sinrgica o antagonista de otras vas de transduccin de seales.
PIP2:4,5-fosfadilinositol bifosfato. DAG: diacilglicerol.IP3:1,4,5-inositol trifosfato. CaM: calmodulina. R2: subunidades reguladoras de la proteinquinasa dependiente del AMPc. cARPK:subunidades catalticas de la proteinquinasa dependiente del AMPc. PKC:proteinquinasa C activada por DAG e iones de calcio.

REGULACIN DE RECEPTORES
Es importante considerar que los receptores adems de iniciar la regulacin de las funciones fisiolgicas y bioqumicas, en s mismos estn sometidos a muchos mecanismos de control, homeosttico y de regulacin; muy interrelacionados entre s, implicando un alto grado de complejidad y proteccin. Adems de la variabilidad entre individuos en las reacciones a los frmacos, se conoce ciertas enfermedades que surgen por disfuncin de los receptores o de los sistemas receptores efectores. La prdida de un receptor en un sistema de sealizacin altamente especializado, puede ocasionar un trastorno fenotpico o deficiencias en sistemas de sealizacin ms amplios conlleva un espectro de efectos ms generales como en la miastenia gravis, algunas formas de diabetes sacarina insulinorresistente. Entre los fenmenos ms interesantes y notables est la aparicin de receptores aberrantes como productos de oncogenes, que transforman clulas normales en clulas cancerosas. La activacin constitutiva de los receptores, acoplados a protena G por mutaciones sutiles en la estructura de receptor, origina retinitis pigmentosa, pubertad precoz e hipertiroidismo maligno (Clapham); las propias protenas G pueden volverse oncgenas, cuando estn "sobreexpresadas" o cuando son activadas por mutacin (Lyons y col) (35,36).