HEMOCROMATOSIS

Historia de la Hemocromatosis

1865 Trousseau describe el complejo sndromtico compuesto cirrosis, diabetes mellitus y pigmentacin bronceada de la piel. 1889 Von Recklinghaussen le da el nombre de Hemocromatosis a esta enfermedad por deposito de hierro que produce una amplia injuria tisular. 1935 Sheldon describe el carcter hereditario.

1976 Simon identifican su relacin con el HLA en el brazo corto del cromosoma 6.
1996 Feder descubre el gen HFE y 2 mutaciones C282Y y H63D.

Genes relacionados a la Hemocromatosis Hereditaria (HH)

(OMIM) Tipo 1 Tipo 2a Tipo 2b

HH

Gen
HFE HJV

Ao
1996 1999

Protena
HFE Hemojuvelin

Expresin
Generalizada Hgado

Interaccin
TfR1 ??

HAMP

2003

Hepcidina

Hepatocitos Msc. esqueletico Corazn Hepatocitos

Ferroportina

Tipo 3 Tipo 4

TFR2

2000

TfR2

Transferrina

SLC40A1

2001

Ferroportina

Generalizada

Hepcidina

Hemocromatosis: Fisiopatologia
Homeostasis normal del hierro

Hepcidina

HFE

Enterocito

ABSORCIN DEL HIERRO ENTEROCITO

Transferrin Receptor 1

2-microglobulin

Luego de la reduccin por la ferrireductasa, ingresa por el transportador divalente de metales-1 (DMT-1). El hierro intracelular forma parte del pool labil de hierro que regula la IREG1, pudiendo ser exportado por la membrana basolateral y luego oxidado por la hephaestina en condiciones de deficit de hierro, o almacenado en forma de ferritina cuando hay exceso de hierro. Una vez liberado al plasma se une a la transferrina para ser transportado a los tejidos. El modelo que sensa el status de hierro y regula su absorcin en la membrana basolateral, esta formado por el complejo receptor de transferrina-1, protena de hemocromatosis HFE y 2-microglobulina, aunque su funcionamiento aun esta en estudio.

HFE

HEPCIDINA Regulacin de su sntesis

BMP: bone morphogenetic protein HJV: proteina hemojuvelin (Co-receptor de BMP) TFR2: receptor de transferrina 2 HAMP: Hepcidin antimicrobial peptide HFE Hemocromatosis IL-6R: receptores de IL-6

Hepatocito

PROTEINAS QUE REGULAN LA HOMEOSTASIS DEL HIERRO

Interplay of Key Proteins in Iron Homeostasis. In the duodenal enterocyte, dietary iron is reduced to the ferrous state by duodenal ferric reductase (Dcytb), transported into the cell by divalent metal transporter 1 (DMT1), and released by way of ferroportin into the circulation. Hephaestin facilitates enterocyte iron release. Hepatocytes take up iron from the circulation either as free iron or transferrin-bound iron (through transferrin receptor 1 and transferrin receptor 2). Transferrin receptor 2 may serve as a sensor of circulating transferrin-bound iron, thereby influencing expression of the iron regulatory hormone hepcidin. The hepcidin response is also modulated by HFE and hemojuvelin. Hepcidin is secreted into the circulation, where it down-regulates the ferroportinmediated release of iron from enterocytes, macrophages, and hepatocytes (dashed red lines).

El hierro de la dieta en estado ferroso se reduce por una ferrireductasa duodenal, es transportado al enterocito por el DMT-1 y liberado a la circulacin por la ferroportina. La hephaestina facilita la liberacion del hierro del enterocito. Los hepatocitos toman el hierro de la circulacin ya sea libre o unido a la transferrina a traves de la unin al receptor de transferrina 1 y 2. El receptor de transferrina-2 es un sensor del hierro circulante ligado a transferrina, influenciando la expresin de hepcidina, hormona que regula el nivel de hierro y que es modulada por el HFE y la hemojuvelina. La hepcidina es secretada a la circulacin, donde actua regulando la liberacin de hierro de la ferroportina desde el enterocito, macrofago y hepatocito.

Gen HFE: Su efecto regulador en la absorcin del hierro intestinal

Hepcidina: Efecto en la sobrecarga de hierro

Definicin

HEMOCROMATOSIS
Es una enfermedad hereditaria que resulta de una alteracin innata en el metabolismo del hierro que lleva progresivamente a la sobrecarga de hierro tisular en rganos como el hgado, pncreas y corazn. En los estadios mas avanzados, se produce deterioro de la estructura y la funcin del rgano.
EASL International Consensus Conference on Hemochromatosis Joumal of Hepatology 2000; 33: 485-504

Estadios de la Hemocromatosis

Estadio 1: Predisposicin gentica sin ninguna otra alteracin. Estadio 2: Sobrecarga de hierro entre 2 5 gramos, asintomtica. Estadio 3: Sobrecarga de hierro con sntomas tempranos (letargia, artralgias). Estadio 4: Sobrecarga de hierro con dao de rganos (especialmente cirrosis).
EASL International Consensus Conference on Hemochromatosis Joumal of Hepatology 2000; 33: 485-504

Hemocromatosis Tipo 1

Involucra mutaciones del gen HFE.

Rol de HFE interaccionando con la beta2microglobulina y TfR1 regula la captacin de hierro.

C282Y mutacin en posicin 282 que sustituye una tirosina por una cistena. H63D mutacin en posicin 63 que reemplaza una histidina por cido asprtico. S65C mutacin en posicin 65 que reemplaza una serina por una cisteina.

Expresin fenotpica de hemocromatosis por alteraciones del gen HFE

Hemocromatosis se ve con C282Y homocigota (80-90% de los

pacientes)

C282Y: Se ve en poblacin angloceltica, menos frecuente en sur y

este de Europa, raro en Africa, Asia, Australia y America del Sur Homocigota: En poblacin angloceltica es hasta 1/180 personas. Heterocigota: En poblacin angloceltica 1/5 a 1/10 personas.

H63D:

Mas prevalente 15-40% en poblacin europea.

Homocigota: Se ve entre 2- 4% de esta poblacin. Heterocigota: Entre 20-40% de esta poblacin.

Combinaciones H63D/C282Y: En 2-4 % anglocelticos. Penetrancia:

Estudio en Australia mostr que el 94% con C282Y homocigota tenia Saturacin de transferrina > 45 % y un 25% tenia fibrosis heptica. Estudio en USA y Noruega muestran que solo el 1-5% tienen dao de rgano y cirrosis.

Prevalencia de HFE C282Y y H63D segn grupo tnico

Hemochromatosis and Iron Overload Screening (HEIRS) Study

Adams P. N Engl J Med 2005;352:1769-78

Prevalencia de HFE C282Y y H63D segn grupo tnico

Hemochromatosis and Iron Overload Screening (HEIRS) Study

Adams P. N Engl J Med 2005;352:1769-78

Screening de sobrecarga segn el genotipo en hemocromatosis

Hemochromatosis and Iron Overload Screening (HEIRS) Study
Saturacin de transferrina en varones y mujeres segn el genotipo. Niveles de Ferritina en varones y mujeres segn el genotipo

Sat. de transferrina > 45 % en mujeres > 50 % en varones

Ferritina > 200 g/l mujeres > 300 g/l varones

Adams P. N Engl J Med 2005;352:1769-78

Factores que influyen en la expresin fenotpica del gen HFE

Factores no relacionados al HFE que afectan su expresion fenotipica Factores del huesped
Crecimiento, menstruacin, embarazo, dieta, perdida de sangre Ingesta de alcohol, enfermedades que predisponen a sobrecarga de hierro: talasemias, porfiria, Insulino-resistencia hepatitis viral, Esteatohepatitis no alcoholica infeccciones

Factores Genticos

Genes que codifican: hepcidina, hemojuvelina, TFr2, haptoglobina, hemopexina, ceruloplasmina

Genes involucrados en mecanismos antioxidantes de defensa, fibrogenesis y reparacin de tejidos

Fisiopatogenia y su efecto bioquimico

Gen HFE Mutante

Aumento del hierro circulante

Hierro tisular aumentado

Dao de organos

Aumento de la saturacin de transferrina Proporcin de C282Y homocigotas que expresan la patologa

Ferritina elevada

Ferritina > 1000 ng/ml, alteracin de transaminasas, hormonas endocrinas y glucemia

100%

75 %

50%

25%

0%

Relacin entre el deposito de hierro y las manifestaciones clnicas

Manifestaciones Clnicas

Asintomtico
Hepatograma alterado Hallazgo de niveles elevados de hierro en estudios de rutina Screening familiar/poblacional

Sintomtico
Letargia/Debilidad (60%) Perdida de peso Hepatomegalia/cirrosis (60%) Diabetes mellitus (30-60%) Artralgias/artritis (20-70%) Hipogonadismo/Amenorrea(15-40%) Insuficiencia Cardiaca Congestiva (15-35%) Hiperpigmentacin cutnea (70%) Hipotiroidismo

Screening de sobrecarga de hierro

Tests
Saturacin de Transferrina Hierro no ligado a transferrina Ferritina*

Niveles de sobrecarga Rango de hierro normal

> 45%
< 28 Mol/ M: > 300 g/l F: > 200 g/l M: 15-25% F: 20 -40%

* Descartar causas inflamatorias que aumentan la ferritina

Screening de Hemocromatosis

Hiperferritinenemia
Causas:

Hemolisis Citolisis Excesiva ingesta de alcohol Enfermedades hepticas Trastornos inflamatorios Sindrome metablico Cncer Mutaciones de la L-ferritina (rara)

Causas de sobrecarga de hierro

Hemocromatosis Hereditaria

Relacionadas al gen HFE Tipo 1: Hemocromatosis hereditaria

C282y homocigota C282y/H63D heterocigotas Otras mutaciones del HFE

Sobrecarga de hierro secundaria

Hematolgicas

No relacionadas al gen HFE Tipo 2: Hemocromatosis Juvenil Tipo 3: Mutaciones del receptor de transferrina 2 Tipo 4: Mutaciones de la ferroportina

Sobrecarga de hierro de la dieta Enfermedad heptica crnica

Beta-Talasemias Anemia sideroblstica Anemia Hemoltica Crnica

Sobrecarga de hierro transfusional o parenteral Miscelaneas

Hepatitis viral crnicas (virus B y C) Hepatopatas secundarias al alcohol Esteatohepatitis no alcoholica Porfiria Cutnea Tarda Sndrome metabolico con sobrecarga de hierro

Sobrecarga de hierro africana (Sub-Sahara) Sobrecarga de hierro neonatal Aceruloplasminemia Congetinal atransferrinemia

Guias clnicas para sospecha de Hemocromatosis Hereditaria

Sospecha de Hemocromatosis Hereditaria en presencia de:
Fatiga crnica inexplicada > de 6 meses Elevacin de las enzimas hepaticas sin diagnostico Artralgia de origen desconocido > 6 meses Poliartrosis < 50 aos Arritmia cardiaca sin diagnostico Insuficiencia cardiaca inexplicada Porfiria Cutanea Tarda Impotencia o infertilidad inexplicada Diabetes Mellitus con aumento de transaminasas Biopsia con deposito de hierro inexplicado Familiar en primer grado de paciente con hemocromatosis hereditaria Saturacin de transferrina > 45% y ferritina > 280 g/l en 2 ocasiones Hemocromatosis hereditaria

Biospia hepatica con elevacin al doble de las transaminasas

Test para C282Y y H63D

Hemocromatosis hereditaria confirmada

Tratamiento con flebotomas periodicas y seguimiento mantener niveles de ferritina bajos

Evaluacin familiar bioqumica y gentica en familiares de primer grado

Evaluacin de la sobrecarga de hierro tisular

Predictores de cirrosis heptica:

Ferritina > 1000, Elevacin de las transaminasas Hepatomegalia

Estudios Invasivos
Biopsia heptica

Tincin de Perls: 2-4 + en hepatocitos. Concentracin de hierro heptico (mol/gr de peso seco) Indice Hpatico de Hierro (HIC)
Hemocromatosis: > 1.9 mol/gr ajustado por edad.

Estudios No Invasivos

Resonancia Nuclear Magntica:

Sensible para determinar contenido de hierro Poco sensible para predecir fibrosis hpatica. Tomografia Computada (no detecta pequeas cantidades de hierro)

Evolucin de la enfermedad
Mortalidad
Tienen incremento del riesgo de muerte temprana en comparacin a la poblacin normal

Pacientes no tratados:

Tienen una sobrevida del 18 % y 6 % a los 5 10 aos despues del diagnstico, respectivamente.

Tratados y no tratados: La hemocromatosis representa el 0.017

% de todas las muertes de EEUU entre 1979 y 1992, el riesgo es mayor en hombres y se incrementa a partir de los 45 aos en hombres y de los 55 aos en mujeres, siendo la mortalidad de 1.8 por millon en 1992(Yang y col).

Tratados: Niederau reporto para 251 pacientes estudiados entre

1947 y 1991 una sobrevida acumulada del 93% a 5 aos y del 77 % a los 10 aos, con una significativa reduccin en comparacin a una poblacin normal ajustada por edad y sexo.

Sobrevida segn la existencia de dao de organos en hemocromatosis

Niederau C y col. N Engl J Med 1985; 313:1256-62

Enfoque teraputico ante una Hemocromatosis establecida

Tratamiento multidisciplinario
Hematologia:

Tratamiento y seguimiento con flebotomias Trastornos del metabolismo de los carbohidratos Diabetes Hipogonadismo hipogonadotrofico - Amenorrea Insuficiencia Cardiaca Arritmias Cirrosis Hepatocarcinoma

Endocrinologia:

Cardiologia

Hepatologia

Objetivos de tratamiento ante una Hemocromatosis establecida

Flebotomia: 500 ml de sangre entera /semana. Hematocrito despes de la sangra no debe descender mas del 20% del valor basal. El objetivo es lograr mantener una ferritina < 50 ng/ml y controlar la ferritina y Saturacin de Transferrina cada 3 meses. No se recomienda una dieta deficiente en hierro, pero si evitar los alimentos ricos en hierro (carnes rojas/hgado).

Evitar el uso de suplementos que contengan hierro y vitamina C. Evitar comer pescado crudo (sepsis por vibrio vulnificus). Beber t es beneficioso.
Una vez que la ferritina es < 50 ng/ml, evaluar mantenerla baja con sangrias cada 3-4 meses de por vida. La terapia quelante con infusin de deferroxamina/quelantes orales casi nunca se emplea y solo tiene indicacin cuando la flebotomia esta contraindicada

Eficacia del tratamiento

Buena: Fatiga (55%), hiperpigmentacin cutnea (68%), dolor Regular:
abdominal (68%), aumento de las transaminasas (73%).
Para artralgia (30%), diabetes no insulino requiriente o intolerancia (40%), signos cardiacos (34% para alteraciones ECG), fibrosis no cirrotica (42%). En cirrosis la remocion del hierro es beneficiosa en el control de la hipertension portal con mejoria en 26% de los pacientes. Impotencia (19%)

Sobre sntomas y signos:

Mala:

Ausente: Cirrosis (no esta reportado que revierta)

Desarrollo de hepatocarcinoma

Hemocromatosis no HFE

Ubicacin de las mutaciones asociadas a la Ferroportina en la hemocromatosis no HFE

Hemocromatosis tipo 2 juvenil

Herencia autosomica recesiva Tiene 2 formas geneticas:

Mutaciones del gen hemojuvelin que mapea en 1q21. Mutaciones del gen HAMP que produce la hepcidina mapea en 19q13. Hemojuvelin se expresa en clulas msculo esqueletico, miocardio y hepatocitos. Se piensa que el hemojuvelin es un componente del sistema regulatorio de la hepcidina, observandose niveles de hepcidina bajos en orina.

Caractersticas:
Saturacin de transferrina elevada. Presentacin en 2-3 dcada. Hipogonadismo y miocardiopatia Masivo deposito de hierro localizado en hepatocitos.

Tratamiento
Flebotomias.

Hemocromatosis tipo 3 asociada a receptor de transferrina 2 (TfR2)

Mutaciones del gen TfR2 mapea en 7q22 (1999) Herencia autosomica recesiva TfR2 incrementa el ingreso de hierro a los tejidos por excesiva
liberacion desde el intestino y macrofagos por inapropiada hepcidina

Caractersticas:
Saturacin de transferrina elevada. Presentacin en 4 - 5 dcada. El cuadro clnico es similar a la hemocromatosis tipo I.
Hierro heptico localizado en hepatocitos periportales y fibrosis.

Tratamiento
Flebotomias

Hemocromatosis tipo 4 asociada a mutaciones de la Ferroportina

Mutacin del gen SLC40A1 (2q32) (2000) Herencia autosomica dominante. Ferroportina: Permite la salida de hierro de SRE, intestino,
placenta y hepatocitos

Caractersticas:
Hiperferritininemia con saturacin de transferrina normal/baja. Presentacin en 4-5 dcada. Anemia asociada al uso de flebotomias. Hierro heptico localizado en celulas de Kupffer.

Tratamiento:
La flebotomia es efectiva pero su uso debe estar espaciado ya que en forma semanal produce anemia y deplecin de hierro Se puede usar eritropoyetina como tratamiento adyuvante Uso de desferroxamina subcutanea ante intolerancia a sangrias

Alteraciones genticas y fenotpicas de la Hemocromatosis Hereditaria

Genes afectados Presentacin Fenotpica
Temprana

HJV Juvenil

HAMP Intermedia

TfR2

HFE
Adulta
Tarda Alta Leve

Edad de comienzo

Severidad clnica

Baja

Influencia de factores del entorno en su expresin

Severa

Muchas gracias

Efecto a nivel hpatico de los principales mecanismos fisiopatologicos involucrados en la sobrecarga de hierro
1) Hemocromatosis Tipo 1
a) Falta de expresin de HFE (y de interaccin con TFR1) en macrfagos (clulas de Kupffer) b) Sntesis inapropiada de hepcidina en hepatocitos.

3b

2
1b

2) Alteracin de la Ferroportina Falla en la funcin de la ferroportina con 3) Hemocromatosis asociada a TFR2

reduccin de la salida de hierro de las clulas de Kupffer y hepatocitos

2 3a

1a

Hepatocito

Clula de Kupffer

a) Falta de TFR2 en hepatocitos. b) Inapropiada actividad/sntesis de hepcidina.

4) Hemocromatosis asociada a hepcidina Falta de sintesis de hepcidina de los

hepatocitos

HEPCIDINA
Figura 1. Secuencia aminoacidica y estructura de la hepcidina humana.

Figura 2: Sntesis de Hepcidina en el hgado y su efecto en el metabolismo del hierro: Sinusoides hepticos (S, rosa) estan alineados con celulas endoteliales (verde) y celulas de Kupffer (K, verdes). La exposicion de estas celulas a transferrina altamente saturada con hierro (Fe/Tf) causa la liberacion de IL-6 y otras seales (flechas rojas) que actuan sobre los hepatocitos (H, clulas en celeste) a inducir la sntesis y secrecin de hepcidina (flechas amarillas). La hepcidina plasmtica (flechas amarillas largas) inhiben la captacin de hierro del duodeno y la liberacin de hierro de los macrfagos en el bazo y otros tejidos.

HEPCIDINA Rol en el metabolismo del hierro

Figura (A): Anemia de Trastornos Crnicos: Aumento de expresin de hepcidina hepatica por estimulo inflamatorio. Niveles elevados de hepcidina sericos producen internalizacin y degradacin de la ferroportina. La baja expresin celular de ferroportina produce sobrecarga de hierro del macrofago, niveles sericos de hierro disminuidos y disminucin de la eritropoyesis por disminucin de la Sat. de transferrina. Figura (B) Nomal: Niveles de hepcidina normales, en respuesta a las demandas de hierro, Regulacin adecuada del hierro serico, saturacin de transferrina normal y eritropoyesis en valores normales. Figura (C) Hemochromatosis o Sobrecarga de hierro: Produce niveles insuficientes de hepcidina causando aumento del hierro serico, saturacion de transferrina elevada y exceso de deposito de hierro hepatico.