UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS

Universidad del Per (DECANA DE AMRICA) FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA Departamento Acadmico de Microbiologa y Parasitologa

INMUNOLOGIA

1. Introduccin Inmunidad Sistema Linfoide: rganos, Tejidos y Clulas

Prof. Vctor Crispn Prez

Historia

Chinos: nios inhalan polvos procedentes de lesiones cutneas de viruela Historiadores: - Aparente transmisin infecciosa area (Peste, Atenas V a.c.) Grandes epidemias y pandemias del medievo considerados como pecados: Supervivencia (don, Inmunitas)

Inmunologa - Historia

Edward Jenner (1796): viruela vacuna ofrece resistencia a la viruela humana. Dos siglos despus (1979) se declara la viruela erradicada. Vacunas

Finales del S. XIX: Los microorganismos causan las enfermedades infecciosas (R. Koch). Desarrollan vacunas utilizando microorganismos muertos o atenuados (L. Pasteur).
Concepto: agente patgeno

Historia

Emil von Behring y Shibasaburo Kitasato (1890) descubren actividad antitxica (anticuerpo) en el suero de animales inmunes Inmunidad humoral -

1890 Dos respuestas inmunes: - Inespecfica: - R. Innata. - Especfica: - R. Adaptativa.

Historia

Ellie Metchnikoff (1908) describe la respuesta innata (natural). Fagocitosis

Los linfocitos son los responsables de la inmunidad adquirida, tanto celular como humoral (1950s).

F. M. Burnet Se establece la teora de la seleccin clonal (1950s)

 Paul Erhlich 1854 - 1915 Teora Selectiva de las cadenas laterales

Linus Pauling 1901 - 1994 Teora instructiva

Premios Nobel por temas de Inmunologa

1901, Von Behring (Inmunoterapia mediante sueros) 1905, Koch (Tuberculosis) 1908, Metchnikoff and Ehrlich (en reconocimiento a su trabajo en la inmunidad) 1913, Richet (Anafilaxis) 1919, Bordet (Su estudios descubrieron la fijacin por complemento) 1930, Landsteiner (Descubri los grupos sanguneos) 1951, Theiler (Desarrollo de la vacunas ante la fiebre amarilla) 1957, Bovet (Desarrollo de antihistamnicos en el tratamiento de la alergia) 1960, Burnet and Medawar (Descubri la tolerancia inmune adquirida) 1972, Porter and Edelman (Estructura qumica de los anticuerpos) 1977, Yalow (Desarrollo de radioinmunonsayos de hormonas peptdicas)

Premios Nobel por temas de Inmunologa

1980, Benacerraf, Dausset, and Snell (Estructuras determinadas genticamente de la superficie celular que regulan reacciones inmunolgicas:MHC y HLA) 1984, Milstein, Khler, and Jerne (Tcnica de la formacin de anticuerpos monoclonales, Inmunologa terica: Regulacin idiotpica, reconocimiento de receptores de otras clulas, teoras selectivas para la expansin de las clulas antgeno especficas) 1987, Tonegawa (Genes de las inmunoglobulinas: reordenacin: Diversidad generada en los anticuerpos) 1996, Doherty and Zinkernagel (restriccin a MHC por clulas T al reconocer antgenos virales en clulas infectadas)

INMUNIDAD: proteccin frente a las enfermedades infecciosas y alteracin de clulas propias

Inmunitas: Individuo exento de obligaciones IMMUNITAS e legales o civiles (Senadores Romanos) IMMUNIS Immunitas: libre de impuestos, libre de enfermedades
Clulas Molculas

SISTEMA INMUNE

Distinguir propio-extrao
RESPUESTA INMUNE Respuesta global y coordinada ante un antgeno extrao

Sistema inmune responde frente al estmulo antgeno mediante respuesta inmune (RI)
Estmulo antignico Hongos Bacterias Virus Protenas Alimentos HC Lpidos Molculas Haptenos Alergenos

Reconocimiento del antgeno

Sistema Inmune

Antgeno

Destruccin del antgeno

Inmunologa (?)

Respuesta inmune

Antgenos propios

Antgenos extraos
Parsitos Hongos Bacterias Virus

Discriminacin propio-extrao
Tolerancia
SISTEMA INMUNE

Respuesta inmune

Falla

Autoinmunidad
Inmunologa (?)

Defecto

Inmunodeficiencia
Hipersensibilidad

Exceso

Resistencia

Inmunidad innata

Inmunidad adquirida: - Activa (enfermedad) -Pasiva (vacunas, inmungenos) (sueros hiperinmunes)

Lneas: Primera

Segunda
Inmunologa (?)

Tercera

Patogenesis de S. typhi

Invasin de la mucosa intestinal por Salmonella

Invasin de las clulas epiteliales del ileon en guinea pigs por Salmonella typhimurium.

Primera lnea de defensa

2 m2 Mucosas 400 m2
Temperatura Endoctico fagoctico Barreras inflamatorias

Segunda lnea de defensa: sistema inmune natural o innato

Complemento

APCs

LOCALIZADA: activacin sistemas de la coagulacin, quininas y

fibrinoltico
SISTMICA: fiebre, leucocitosis, sntesis esteroides y protenas de fase aguda

Barreras pro-inflamatorias

Respuesta de fase aguda, sistmica

Respuesta de fase aguda, sistmica

Fiebre sntesis de ACTH e hidrocortisona Leucocitosis protenas de fase aguda en hgado * Protena C reactiva * Prot A amiloide Trombocitosis VSG acelerada IL-1, IL-6, TNF-: efectos sistmicos de la fase aguda por redundancia y pleiotropismo

Tercera lnea de defensa: sistema inmune adquirido

Sistema inmune adquirido: - Linfocitos B - Linfocitos T - Organos linfoides primarios y secundarios

Organizacin funcional: Organos linfoides primarios: desarrollo y maduracin Organos linfoides secundarios: captura de Ag, encuentros Ag-Ac efectores
Estructural: Numerosos rganos y tejidos diferentes

Componentes de la respuesta inmune

Inmunidad innata* Inmediata (segundos) Clulas Macrfagos Mastocitos Inducida (horas/das) Neutrfilos Eosinfilos Basfilos Clulas NK Clulas dendrticas (CPA) Clulas endoteliales Citocinas RFA Mediadores inflamacin IFN antivirales Inmunidad adaptativa (semana/s) Linfocitos T Linfocitos B

Molculas Sist. complemento

Citocinas Anticuerpos

*Primera lnea de defensa: barreras fsico-qumico-biolgicas

(epitelios y mucosas)

Fases de la respuesta inmune

Caracterstica Especificidad Respuesta Innata No: reconocimiento de patrones moleculares (I. inespecfica) Inmediata Segundos/horas/das Respuesta Adaptativa o adquirida Si: reconocimiento especfico de cada estructura molecular (I. especfica) Tarda > 5 das / semana/s

Tiempo de actuar

Naturaleza de la respuesta Memoria

Estereotipada, Adaptada a cada tipo independiente de la de patgeno naturaleza del patgeno No Resp. 2aria/ siguientes: igual Si Resp.2aria/ siguien tes: mas rpida y eficaz que la 1aria

En la inmunidad adquirida existen dos mecanismos implicados

rganos linfoides productores de clulas inmunes

Sistema linftico

MDULA SEA Tejido que se encuentra en la parte interior de los huesos y donde se producen y desarrollan clulas sanguneas

Las clulas del sistema inmune derivan de precursores localizados en mdula sea (generacin o hematopoiesis)

Tamaos y presencia en sangre circulante de las diferentes clulas:

Clula Dimetro N clulas/litro

Total clulas blancas ----4-10 x 109 Neutrfilos 8-12 um 2-7 x 109 Eosinfilos ~12 um 0.4-4 x 109 Basfilos 10-12 um 0.1-1 x 109 Mastocitos 20-30 um NO (Tej. Conectivo y mucosa) Monocitos 9-12 um 0.2-0.8 x 109 Macrfagos 10-12 um NO (infiltrados en tejidos) Linfocitos 8-12 um 1.5-3.5 x 109 T (70-75%) B (15-20%) NK (5-10%) Plaquetas ~3 um 15-400 x 109 Clulas Dendrticas 10-12 um indetectables

Timo
Dos lbulos

Cpsula de Tejido Conectivo Tabiques

Lobulillos

Estructura: dos lbulos laterales en estrecho contacto con la lnea media, situado parte en el trax y parte en el cuello, se extiende desde el cuarto cartlago costal hacia arriba, hasta el borde inferior de la glndula tiroides. Por detrs del esternn y arriba del pericardio, separado del artico y de los grandes vasos por una fascia

Lobulillo tmico
Zona cortical: formada mayoritariamente por linfocitos de pequeo tamao con disposicin difusa Zona medular: menor contenido de linfocitos junto a clulas epiteliales configurando algunas de ellas tpicos cuerpo de Hasall de heterogenidad morfolgica marcada

 Clulas epiteliales configurando algunas de ellas tpicos cuerpo de Hasall

Timo: rgano hemato-poytico y endocrino de carcter temporal Peso: Nacimiento 15 g Pubertad 35 g Adulto (25 a) 25 g Anciano (60 a) 15 g Anciano (70 a) 6 g

 Extracto de timo: Fraccin 5 de la timosina (TF5) contiene 40 ms pptidos relacionados, son las timosinas, la timopentina (TP5), la protimosina 1 (ProT1), la timosina 1 (T1), las timosinas 7, 3 y 4 (T4), gen de la timosina 10, la timosina 10 y la 15, y el factor humoral tmico gama 2 (THF-2) La timopoyetina con su fragmento activo, la timopentina, baja los niveles del anterior pptido y reduce las respuestas endocrinas y de conducta durante el estrs experimental El estrs contribuye a la depresin y durante esta enfermedad hay una hiperactividad del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenales

Tejido Linfoide Asociado a Mucosas

- Intestinal (GALT): Amgdalas Placas de Peyer Apndice cecal - Respiratoria (BALT)

Amigdalas palatina

En superficie y en las criptas amigdalares el revestimiento epitelial pluriestratificado pavimentoso no queratinizado caracterstico. A nivel subyacente destaca el tejido linfoide difuso y nodular con predominio de los folculos o ndulos secundarios

T T B CD4 B CG

T B T B C D 4

T CD8+

Placas de Peyer

Vellosidades

Compartimentos celulares
L.Propia: - clulas T CD4+ - macrfagos, cls dendrticas - pocas clulas T CD8+ - muchas cls productoras IgA - mastocitos, eosinfilos Membrana basal Epitelio: - clulas T CD8+ clulas T CD4+ - pocas clulas T CD4- CD8cls no-TCD3- CD7+

Apndice cecal
Seccin de un conducto apendicular. La luz revestida por la mucosa con escasas glndulas tubulares rectas sostenidas por una lmina propia rica en tejido linfoide difuso con presencia de acmulos linfoides nodulares que protruyen en la submucosa. Por fuera nos encontramos con la capa muscular y la capa serosa.

Ganglio linftico
Zona cortical externa se aprecia el tejido linfoide difuso cortical con gran cantidad de elementos linfocitarios de pequeo tamao y los folculos linfoides con su zona del manto oscura perifrica y su rea clara central con la caracterstica heterogeneidad celular. La zona cortical profunda o paracotex no se observa con facilidad. Est constituido por tejido linfoide difuso y destacan las vnulas de endotelio alto. El tejido linfoide de la mdula es escaso y acompaa a un rico componente vascular sanguneo y linftico

Bazo

La pulpa blanca configura dos estructuras posibles: vaina linfoide periarteriolar (VLPA) constituida por tejido linfoide difuso y la VLPA con tejido linfoide difuso y un ndulo linfoide secundario excntricamente ubicado.

En la pulpa roja se distinguen con dificultad los espacios vasculares irregulares con luces escasamente aparentes repletos de sangre o senos venosos y los cordones de Billroth ms slidos de clulas macrofgicas en relacin con clulas sanguneas.

Se aprecian dos zonas diferenciales: la pulpa blanca situada periarteriolarmente y constituida por tejido linfoide difuso y nodular y la pulpa roja estructurada como espacios arquitecturales de senos venososos y cordones celulares de contenido fundamentalmente hematolgico

Clulas del Sistema Inmune

Serie mieloide Progenitor mieloide comn

Fagocitos mononucleares: monocito/macrfago, clula dendrtica (DC) Mastocitos Fagocitos polimorfonucleares Granulocitos,
Neutrfilos Eosinfilos Basfilos

Leucocitos: serie Granuloctica Leucocitos de 10-14 micras de dimetro Ncleo con lobulaciones (polimorfonucleares) Citoplasma con granulacines Tres subtipos: - Neutrfilos (granulacin fina neutrfila) - Eosinfilos (granulacin eosinfila: color rosado oscuro) - Basfilos (granulacin basfila: color azul oscuro). Los precursores inmediatos (cayados o bandas) se caracterizan por un ncleo menos segmentado.

Neutrfilo Carnvoros: 60% - 75% de leucocitos Rumiantes: 20% y 30% Aves: heterfilo, clula equivalente 50% son circulantes por 4 y 8 h El resto quedan adheridos a las paredes de los vasos incremento en circulacin Por quimiotaxis son atrados a donde se necesiten, abandonando los vasos por diapdesis y desplazndose con movimientos ameboides. Importantes para la defensa contra bacterias y otros Microorganismos

Eosinfilo (1 4 %) Tienen un ncleo bilobulado Poseen granulaciones acidoflicas con enzimas hidrolticas y peroxidasa que son liberadas en las vacuolas fagocticas. Aumentan en infecciones parasitarias y procesos alrgicos principalmente.

Basfilos -Menos del 0,5% -Son polimorfonucleares y presentan granulos voluminosos (con afinidad por colorantes basfilos) que contienen: heparina, histamina, serotonina, bradiquinina y enzimas proteolticas, que producen vasodilatacin, enrojecimiento, fiebre, espasmos bronquiales. -Posee receptores de IgE en la membrana, que unido a su receptor y al antgeno provoca degranulacin. -Son abundantes en tejidos, - vida media es de 10-12 das. - Son clulas secretoras, con poca movilidad y capacidad fagoctica.

Monocitos (4 8 %)
Son las clulas circulantes de mayor tamao. Ncleo excntrico en forma de U en forma arrionada. Son precursores del sistema mononuclear fagoctico, que incluye macrfagos (histiocitos), osteoclastos, macrfagos alveolares, clulas de Kuper en el hgado y la microglia en el sistema nervioso central

Macrfagos

Clulas dendrticas

Citoplasma irregular, alargado, casi vaco con pseudpodos y velos.

Tipos de clulas dendrticas

Gotas lipdicas

Clula
*Interdigitante *De zona Marginal *Cl. Langerhans *Intersticial *Cl. Velada *De Sangre

Tejidos
Mitocondrias redondeadas

Mdula o Timo Bazo Epidermis Otros tejidos (corazn, rin) Linfa aferente Sangre

Ncleo simple con nucleolo pequeo Golgi pequeo RER muy reducido

Clula dendrtica folicular

* No se originan en la mdula sea. * Se localizan en los folculos linfoides. * No son clulas presentadoras de antgenos profesionales. * Expresan receptores de membrana para anticuerpos.

Las clulas natural killer son clulas citotxicas que produce perforina, una protena que destruye sobre todo parsitos y clulas al insertarse en la membrana de estas y producir agujeros en ellas por las que se sale el contenido citoplasmtico

Serie linfoide
Linfocitos con receptores especficos para el antgeno
Linfocitos B : clulas plasmticas Linfocitos T
Clulas citotxicas CD8 Clulas cooperadoras CD4

Linfocitos sin receptores especficos para el antgeno

Clulas NK

Monocito Neutrfilo Macrfago Eosinfilo Basfilo C. dendrtica Linfocito Linfocito Mastocito T NK

Linfocito T citotxico cooperador

Linfocito B

Clulas

Respuesta

Fagocitosis y exocitosis Radicales oxidantes

Exocitosis explosiva
Mediadores proinflamatorios

Exocitosis polarizada

Exocitosis mantenida
Citocinas Anticuerpos receptores solubles para el Antgeno.

Productos principales

perforinas

Mediadores proinflamatorios

Mecanismo de reconocimiento

FcIgGR C3dR Receptores para LPS y manosa

FcIgER

FcIgGR

Receptores clonales para el antgeno

Tipo de reconocimiento

Reconocimiento no antgeno especfico

Reconocimiento antgeno especfico

Trnsito Linfocitario

Circulacin de linfocitos T

Clulas de Memoria
La memoria inmunolgica es la capacidad del sistema inmunitario para responder ms rpida y eficazmente a los agentes patgenos con los que se han encontrado previamente. * marca de identidad de la respuesta inmunitaria adaptativa * base de las vacunas. Se basa en la existencia de unas linfocitos B y T, que no mueren tras la eliminacin del antgeno, y que proporcionarn en el futuro, memoria. Son clulas que no proliferan, quedan en estado silente, hasta que se encuentren con el antgeno.

CAPACIDADES

1. Respuesta
2. Comunicacin celular

3. Reconocimiento

CAPACIDAD DE RECONOCIMIENTO 1.Antgeno especfica 2.Antgeno inespecfica Reflexin: 1. A mayor especificidad, menor nmero de clulas reconocern ese antgeno (Necesidad de un proceso de amplificacin-expansin) 2. Tiempo de respuesta: 1 clula (18 h de tiempo de duplicacin) x 10000 veces = 13 divisiones = 5 o 6 das in vivo Defensa a tiempo: Necesitamos tener clulas que contengan el ataque patognico hasta tener el nmero suficiente de clulas Ag-Esp. Son clulas menos eficaces pero responden inmediatamente: Clulas Inespecficas

El reconocimiento especfico es la base de la memoria inmune

- Clulas Memoria: Base defensiva a corto plazo, la presencia de estas clulas es esencial para que el patgeno no se expanda. - Contencin primaria: - Linfocitos Memoria y sus productos - Macrfagos - Concepto: Clula T Novata-Memoria - Concepto de Inmunidad Celular e Inmunidad Humoral - Reconocimiento mediante inmunidad celular : TCR VS MHC (ag)= Linfocitos T- APC - Reconocimiento mediante inmunidad humoral: AC vs Ag = Linfocitos B- Ag libre

Respuesta primaria y secundaria a la exposicin de un antgeno

Linfocitos: el centro de la R I

Las fases de la respuesta al reconocimiento de un antgeno

Dnde ocurre la respuesta Inmune ?

Dnde ocurre la respuesta Inmune ?

Funcin del Sistema Inmune Reconocimiento molecular: antgenos (lo propio y lo extrao) Caractersticas del sistema inmune: - Universo antignico - Muchos eptopos (o determinantes antignicos, parte del antgeno que es reconocido) - Reconocen distintos tamaos de pptidos

Funcin del sistema inmune

Desarrollo ontognico de un gran nmero de clulas diferentes (expansin clonal) - Una gran variabilidad en receptores de reconocimiento As: - Tenemos un billn de linfocitos T y B con receptores antignicos diferentes. - Un clon (100 cls) X 10000 veces = 1 milln de clulas antgeno especficas con un solo tipo de receptor.

Funcin del sistema inmune

Distinguir lo propio de lo extrao Tolerancia Reconocer y recordar los antgenos propios mediante procesos selectivos y educativos de las clulas antigeno-especficas: A. Eliminacin de clulas autorreactivas (en rganos linfoides primarios: Timo (T) y mdula sea (B) B. Dirigir la diferenciacin celular hacia clulas supresoras: Respuestas supresoras ante autoantgenos que desencadenaran respuestas inmunitarias. C. Anerga Respuesta Inmune Mecanismos por los cuales nos defendemos ante los diferentes agentes patognicos