Universidad de Aconcagua

CORTICOIDES
QF MARCELO VALENZUELA MIOCOVICH
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Corticoides
Base en el tratamiento de numerosas enfermedades, en particular las de origen alrgico e inflamatorio Mejoran calidad de vida de pacientes con patologas crnicas invalidantes y prolongan sobrevida de enfermedades letales Este grupo de sustancias neurotransmisoras son secretadas fisiolgicamente por las glndulas suprarrenales (corteza glandular) La corteza suprarrenal se encarga adems de secretar hormonas sexuales La medula de esta glndula, sintetiza catecolaminas La sntesis y secrecin de estas hormonas son fundamentales para la mantencin y desarrollo de la vida Se dividen en dos grandes grupos: glucocorticoides (cortisol e hidrocortisona) y mineralocorticoides (aldosterona)
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Corticoides
Los glucocorticoides alteran el metabolismo de hidratos de carbono, lpidos y protenas (glucognesis, glucgeno heptico), marcado efecto antiinflamatorio, afectan funciones de sistema CV, rin, musculo esqueltico, sistema nervioso y endocrino Los mineralocorticoides estimulan la retencin de sodio y con esto producen retencin de agua El colesterol es un intermediario obligado en la sntesis de los corticoides (estructura qumica bsica de los corticoides) Aunque la corteza adrenal sintetiza colesterol, el 80% del colesterol que se usa para la sntesis de corticoides, viene de fuentes externas El control en la sntesis y excrecin de estas sustancias proviene directamente del SNC (eje hipotalamo hipofisis galndula)
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Corticoides
Algunos estados como infecciones, stress, hipertermia, exposicin al fro, quemaduras, hipoglucemia, hipotensin, hipovolemia e intervenciones quirrgicas producen aumento de la secrecin de ACTH Las dosis teraputicas exgenas son habitualmente superiores a las secretadas fisiolgicamente por las glndulas suprarrenales Como resultado de esta administracin se frena la sntesis de ACTH Adems afectan la capacidad del hipotlamo para secretar CFR En ambos casos la respuesta inhibitoria en la secrecin de corticoides, es sumamente rpida, se manifiesta a los 15 minutos de la administracin Pueden llegar a producir atrofia de la corteza suprarrenal que impide respuesta normal, cuidado en tratamientos prolongados Esta complicacin es en definitiva lo que limita el uso de estos productos
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Sntesis de corticoides
CFR (+) HIPOTALAMO (-) HIPOFISIS (-) ACTH (+) GLANDULA SSRR

CORTISOL CFR: factor liberador de corticotrofina ACTH: hormona adenocorticotrfica o corticotrfina

En hipotlamo se libera CFR, el que estimula la hipfisis La hipfisis estimulada, libera ACTH, la que estimula la glndula SSRR, produciendo liberacin de corticoides La disminucin de ACTH, no afecta mayormente la liberacin de mineralocorticoides, estos se regulan por la presencia de angiotensina II Cuando el cortisol se libera por sobre los niveles fisiolgicos este regula su propia sntesis por inhibicin de liberacin de CFR y por inhibicin en liberacin de ACTH
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Efectos de corticoides
El efecto de los corticoides es por accin directa sobre clulas en rganos efectores, pero tambin generan interaccin con otras hormonas como insulina y glucagn La magnitud de sus efectos es proporcional a la dosis administrada Participan en ciertas actividades llamadas permisivas, es decir, solo se desarrollan en presencia de corticoides, pero no aumentan en intensidad a mayor dosis de los mismos (lipolisis) Son sustancias fundamentales para la vida, y su carencia, obliga a la administracin exgena La falta de estas sustancias impiden una respuesta adecuada del hombre a situaciones como traumatismos, infecciones, ejercicios intensos, emociones, etc Por otro lado la administracin en altas dosis por periodos prolongados, generan tambin efectos adversos severos, contenidas en las manifestaciones del sndrome de cushing
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Efectos de corticoides
Metabolismo de hidratos de carbono:
Dosis elevadas de GC aumentan la produccin de glucgeno y glucosa en el hgado y disminuye el uso de glucosa en tejidos perifricos (hiperglucemia), esto genera secrecin de insulina La insulina antagoniza los efectos de corticoides a este nivel En un paciente normal la glicemia puede estar normal, pero la tolerancia disminuida, en cambio en un diabtico (falta de insulina) la hiperglicemia es marcada y peligrosa Los corticoides aumentan glicemia por:
Aumento de efecto glucognico del hgado (aumentan los sustratos para la sntesis de glucosa), y por que estimulan hormonas glucognicas como catecolaminas y glucagn Disminuyen entrada de glucosa a las clulas (adiposo, piel, musculo, etc.)
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Efectos de corticoides
NEOGLUCOGENESIS

+
cidos grasos SNTESIS ENZIMAS

+
+

GLUCOSA

+ HGADO
-

GLUCOGENO

+
Glicerol

+
Amino cidos

MSCULO

+ LINFOCITOS
PIEL ADIPOCITOS
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GLUCOSA +++++ PLASMA

Efectos de corticoides
Metabolismo de los lpidos:
Altas o prolongadas dosis de GC producen redistribucin de tejido graso, se acumula en cara, cuello y tronco, mientras que las extremidades adelgazan Aumentan c. Grasos libres en plasma y tendencia a cetosis Estimulan la lipolisis per se, y favorecen el efecto lipoltico de otras hormonas como las catecolaminas La lipolisis aumenta por la disminucin en la entrada de glucosa a la clula adiposa, lo que reduce la produccin de glicerol La liberacin de c. Grasos favorece la tendencia a generar cetosis, lo que es antagonizado por insulina, los diabticos estn ms propensos a sufrir esta alteracin metablica
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Efectos de corticoides
Metabolismo de protenas y cidos nuclicos:
En general estimulan la sntesis proteica y ARN en hgado Disminuyen su sntesis y aumentan catabolismo en tejidos perifricos como en el musculo esqueltico, piel, tejido adiposos y linftico Inhiben la sntesis de ADN, en todos los tejidos del organismo

Musculo esqueltico:
Disminuyen la sntesis de glucgeno, protenas y c. Nuclicos La intensidad de estos efectos depende de la presencia y concentracin de insulina En dosis muy elevadas se observa una clara atrofia muscular
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Efectos de corticoides
Huesos:
Producen osteoporosis por dos vas, inhiben actividad de osteoblastos (formacin de hueso) y aumento de reabsorcin sea por osteoclastos El aumento en la reabsorcin se debe a la alteracin que provocan los GC en el metabolismo de la vitamina D, fundamental para la absorcin de calcio desde el intestino

Efectos en crecimiento y desarrollo:

Inhiben el crecimiento lineal y la maduracin del esqueleto, lo que limita su uso en nios. Inhiben el crecimiento de otros tejidos Por otro lado, son indispensables para el desarrollo y maduracin de diversos sistemas enzimticos, rganos y tejidos del feto y en el recin nacido
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Efectos de corticoides
Efecto en la respuesta inmune e inflamatoria:
Reducen manifestaciones clnicas y anatomopatolgicas de la inflamacin e inhiben la respuesta inmune y en particular la reaccin tarda de las manifestaciones alrgicas tiles en mltiples enfermedades en donde las manifestaciones alrgicas e inflamatorias resultan especialmente nocivas Los efectos inhibitorios de las respuestas inmunes pueden aumentar frecuencia y severidad de infecciones Se desconoce efecto de GC endgenos en estos procesos, si consideramos el aumento de su concentracin en procesos infecciosos La respuesta a estas sustancias, es diferente segn la especie, lo que dificulta la estandarizacin de los efectos en el hombre
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Efectos de corticoides
El mecanismo general para los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores es similar , inhiben el inicio de las reacciones a partir del c. Araquidnico (fosfolipasa A2) inhibiendo produccin de PGs y leucotrienos A altas concentraciones se estabilizan los lisosomas previniendo salida de enzimas hidrolticas Producen aumento de receptores beta-adrenrgicos en membranas celulares manteniendo integridad capilar e interfiriendo con el paso de complejos inmunes a travs de membranas basales. En el hombre producen linfocitopenia, monocitipenia y eositopenia disminuyendo hasta en un 75% la concentracin de leucocitos
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Efectos de corticoides
Esto explica la inmunosupresin provocada por corticoides y su limitacin de uso en pacientes inmunodeprimidos. El efecto mximo es producido a las 4 a 6 horas y se normaliza luego de 48 horas, persistiendo con la continuidad de terapia Los leucocitos se redistribuyen en rganos como bazo ,mdula sea, ganglios linfticos y conducto torcico lo que explica la disminucin de leucocitos circulantes. Adems en especies muy sensibles a GC, se produce lisis celular Este secuestro leucocitario es til en injertos heteroplsticos, de ser invadidos por linfocitos T citotxicos Disminuye el N de clulas en lugar de inflamacin (leucocitos) constituyendo el principal mecanismo antiinflamatorio e inmunosupresin
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Efectos de corticoides
Respecto de la funcin de leucocitos, los linfocitos se ven afectados y en algunos casos destruidos generando una involucin de los ganglios linfticos cuando se usan altas dosis (similar a la anemia linfoctica aguda en nios) habitualmente el efecto sobre linfocitos es la disminucin en su proliferacin, inhibicin de sntesis de mediadores, de la efectividad de los mismos e inhibicin de respuesta citotxica Tambin es posible observar una disminucin de la respuesta proliferativa de antgenos Inhibicin de la hipersensibilidad cutnea retardada por inhibicin de la capacidad de los mediadores para mantener los macrfagos en el sitio de la injuria. Se observa bloqueo de la capacidad de los monocitos para unirse a clulas cubiertas por AC y desarrollo de funcin bactericida y citotxica
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Efectos de corticoides
Aparato cardiovascular y equilibrio hidroelectroltico
Glucocorticoides son menos importantes que mineralocorticoides en la mantencin de la funcin cardiovascular, pero pacientes con insuficiencia suprarrenal requieren de glucocorticoides para normalizacin de presin arterial. An se desconoce mecanismo, y se presume un efecto directo sobre musculo cardiaco y sobre tono de arteriolas. Se ha visto que pueden aumentar los niveles de renina y aldosterona. Los glucocorticoides pueden unirse a receptores de mineralocorticoides (con menor afinidad) y generar un efecto similar a la aldosterona (retencin de sodio) Pueden producir perdidas exageradas de K, por sus accin catablica en el musculo esqueltico.
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Efectos de corticoides
Efecto en eritrocitos y plaquetas
Los glucocorticoides producen un aumento transitorio de eritrocitos y plaquetas, pero su administracin crnica produce disminucin de elementos figurados en sangre

Efecto en fibroblastos y tejido epitelial:

Adelgazan la matriz sea y favorecen el desarrollo de osteoporosis Con esta inhibicin de los fibroblastos, se produce adelgazamiento de la piel, facilita produccin de heridas y retarda la cicatrizacin Pueden inhibir la proliferacin de clulas epiteliales en la epidermis, lo que es sumamente til en el tratamiento de psoriasis
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Efectos de Mineralocorticoides
Regulan el balance electroltico y su rgano efector principalmente es el rin, aunque tambin presenta efectos sobre intestino, glndulas salivales y sudorparas En tbulo contorneado distal y colector promueven la reabsorcin de sodio y la secrecin de potasio e Hidrogeniones Altas dosis producen aumento del contenido corporal de sodio, hipopotasemia y tendencia a la alcalosis Cuando la funcin cardiaca y renal son normales, el efecto es limitado pues despus de un periodo de balance positivo de sodio, se produce un efecto compensatorio en tbulo proximal inhibiendo reabsorcin de sodio, Por esta razn la aldosterona rara vez producen edema Se desconoce efecto de mineralocorticoides en otros rganos
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Mecanismo de accin
Participan activamente en sntesis proteica, activando o inhibiendo sistemas enzimticos dependiendo de rgano efector Existen dos receptores para corticoides:
Tipo I: tienen igual afinidad por gluco y mineralocorticoides, y se distribuyen en cerebro, glndulas salivales, sudorparas y rin Tipo II: se fijan exclusivamente a glucocorticoides y se distribuyen ampliamente en todo el organismo

existe adems efectos directos sobre enzimas sin mediar receptores Puesto que el efecto de corticoides interfiere directamente en la sntesis proteica, su efecto tiene una latencia de duracin variable, pero que en promedio no supera las 6 hrs. Una de las enzimas involucradas es la fosfolipasa II, que inicia el metabolismo del c. Araquidnico.
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Farmacocintica
Buena absorcin oral. Unin a protenas cercana a un 90%, y lo hace unido en gran medida a una protena especifica llamada transcortina Metabolismo heptico y renal, siendo este ltimo el mecanismo de eliminacin prioritario La acumulacin de corticoides por falla renal o heptica no es de importancia clnica, pues su concentracin se autorregula va inhibicin de ACTH, su efecto aparece desfasado respecto de su concentracin plasmtica, debido al mecanismo de accin que es la sntesis proteica.
Ac. corta (8 a 12 hrs) Hidrocortisona Cortisona fludrocortisona Ac. intermedia (12 a 36 hrs) Prednisona Prednisolona Metilprednisolona triamcinolona Ac. prolongada (36 a 72 hrs) Betametasona dexametasona

Vas de administracin
Cuando se requiere producir efectos sistmicos, se administran va oral La va parenteral se usa en insuficiencia suprarrenal o en pacientes donde la va oral esta imposibilitada. En este caso se usan preparados a la forma de sulfatos o hemisuccinatos, que favorecen su solubilidad Existen preparados poco solubles como el acetato, que se absorben lentamente y que originan bajas concentraciones plasmticas. Se usan en inyecciones intraarticulares para producir efectos locales prolongados con escaso peligro de efectos adversos generales Otra forma de uso es la asociacin parenteral de acetato y fosfato de betametasona, aprovechando el efecto rpido del segundo y el efecto prolongado del segundo (rapi-lento)
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Vas de administracin
Los preparados tpicos, se aplican directamente sobre la piel a la forma de cremas, ungentos , lociones o inhaladores En general la absorcin de GC a travs de la piel es escasa, pero en tratamientos prolongados o cuando se aplican en zonas extensas de la piel se alcanza suficiente concentracin plasmtica como para suprimir el eje hipotlamo-hipfisis-SSRR, es el caso de nios, (piel delgada) o cuando se cubren con vendaje oclusivo En oftalmologa son usados en colirios o ungentos para tratar patologas alrgicas o inflamatorias de parpados o tejido conjuntivo, en estos casos el riego que puede afectar apacientes es el aumento de presin ocular o el agravamiento de infecciones como las virales En crisis asmticas son tiles los GC por va inhalatoria, como beclometasona, budesonida o fluticasona.
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Usos clnicos
Pueden ser usados como hormonas o frmacos, Como hormona se usan para suplir la carencia de GC por insuficiencia suprarrenal o hiperplasia de la glndula, en estos casos la dosis administrada es fisiolgica (a 20 mg/da de hidrocortisona), Tener cuidado de aumentar la dosis en cuadros que lo requieran como intervenciones quirrgicas, o cuadros infecciosos En este caso el frmaco de eleccin es la hidrocortisona, pues presenta adems efecto mineralocorticoide Se debe respetar el ritmo normal de produccin administrando la mitad de la dosis en la maana y la segunda a medioda. Con este esquema estos pacientes desarrollan una vida casi normal En casos que se requieran, es necesario asociar a la terapia un mineralocorticoide como fludrocortisona o desoxicortona para sustituir efecto de aldosterona (nico uso teraputico de mineralocorticoides)
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Usos clnicos
Como frmaco, se usan en diversos cuadros clnicos, pero no constituyen un tratamiento etiolgico (causa). Son tiles en:
Salvar o prolongar la vida en pacientes con enfermedades letales Evitar destruccin de rganos nobles como ojo o rin, en procesos inflamatorios Alivio sintomtico de patologas autolimitadas, como asma, y permitir sobrevida del paciente mientras se produce remisin espontanea Disminuir intensidad de sntomas o prevenir complicaciones de afecciones crnicas invalidantes como artritis reumatoide

Las dosis en estos casos son supra fisiolgicas, (alrededor de 200 mg da de hidrocortisona) y sin respetar ciclo circadiano de produccin, pies se administran en la tarde y noche La dosis siempre debe ser la menor que alcance el efecto deseado y la dosis ptima se logra por ensayo y error
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Usos clnicos
Por ejemplo, si pretendemos eliminar el dolor como sntoma invalidante de una enfermedad no letal, se debe iniciar tratamiento con dosis bajas y aumentar gradualmente hasta que el sntoma sea tolerable, sin pretender eliminacin total del dolor, para luego disminuirla hasta lograr dosis de mantencin y remisin de sntomas En casos donde exista riesgo de desenlace fatal la dosis inicial debe ser alta, incluso sin un diagnostico acabado, despus de controlar sintomatologa inicial se puede tratar de bajar la dosis hasta lograr dosis de mantencin, sin exponer a riesgo letal al paciente Tratamientos con dosis altas por menos de 15 das, no presentan mayor riesgo para el paciente, salvo alguna pre-existencia como diabetes o infecciones severas
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Usos clnicos
Enf. alrgicas Enf dermatolgicas Enf. gastrointestinales

Asma bronquial
Enfermedad del suero Anafilaxia Rinitis alrgica

Dermatitis atpica y seborreica

neurodermatitis Pmfigo psoriasis

Colitis ulcerosa
Enfermedad celaca Hepatitis crnica Necrosis heptica

Enf . hematolgicas
Leucemia linfoblstica Purpura trombocitopnica Anemia hemoltica

Enf inmunes
Lupus eritematoso Artritis reumatoide Dermatomiositis

Enf. oculares
Conjuntivitis Uvetis Coroiditis

linfomas
infecciones Septicemia por Gram (-) Meningitis tuberculosa Fiebre tifoidea

Sind. Schonlein-Henoch
Miscelneas Trasplantes Cncer mama hipercalcemia Fiebre reumtica Edema cerebral

Neuritis ptica
Neumonitis intersticial cr. Artritis gotosa aguda

Sndrome nefrtico Inmadurez pulmonar fetal

Efectos adversos
Supresin del eje hipotlamo-hipfisis-SSRR:
En ocasiones es tan intensa que cuando se suspende corticoterapia, el paciente es incapaz de satisfacer necesidades de corticoides la supresin, su duracin y la recuperacin de la normalidad es proporcional a la dosis, hora de administracin, frmaco usado, y duracin del tratamiento Los niveles normales de ACTH y cortisol, demoran hasta nueve meses en recuperase Esta alteracin se evita reemplazando la supresin brusca por una reduccin gradual de la dosis de GC hasta alcanzar niveles fisiolgicos

Cushing iatrognico:
Es el conjunto de sntomas de hipercorticalismo que aparecen con dosis elevadas de glucocorticoides Los efectos adversos (al igual que los teraputicos) resultan de la inhibicin de la respuesta inmune e inflamatoria, que aumentan incidencia y gravedad de estados infecciosos
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Efectos adversos
Las alteraciones en el metabolismo de hidratos de carbono, fibroblastos, huesos y otros tejidos tiene ms importancia en la patognesis del Cushing iatrognico que en los efectos teraputicos Los GC sintticos presentan menos efectos mineralocorticoides por lo que la retencin de sodio, hipertensin y edema son menos importantes en el cushing iatrognico, salvo que se presenten patologas previas (IC, cirrosis, nefrosis, etc) Algunos sntomas son: aumento de peso, acumulacin de grasa en tronco, cara de luna llena, cuello de bfalo, adelgazamiento de piel, osteoporosis, estras violceas, retardo de cicatrizacin, aumento de infecciones, trastornos psiquitricos, miopata, debilidad muscular, clculos renales, glaucoma, necrosis sea, seudotumor cerebral

Osteoporosis:
Es el efecto adverso ms serio del tratamiento prolongado con GC, las zonas ms afectadas son antebrazo, columna y fmur La reduccin de la masa sea vara entre un 10 a un 40%
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Efectos adversos
Pacientes con artritis, menopusicas, enfermedades digestivas que alteren absorcin de calcio, insuficiencia heptica y renal y trastornos del metabolismo de la vitamina D, aumentan riesgos de fractura

Miopata
Aparece en forma gradual afectando inicialmente los msculos proximales de extremidades las que se acompaan de un intenso dolor, el que favorablemente desaparece al disminuir la dosis

El desarrollo de infecciones, principalmente por Gram (-) y hongos puede ser otra complicacin, sobretodo considerando la dificultad de diagnostico, pues desaparecen manifestaciones inflamatorias. Tambin existe la posibilidad de reactivar un proceso tuberculoso La rapidez con la que aparecen los efectos adversos es variable, y van desde algunas horas hasta meses, la mayora de estos efectos son reversibles a excepcin de la osteoporosis que persiste an despus de la suspensin del tratamiento
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Contraindicaciones
Existen circunstancias en las que el uso de GC es altamente peligroso pero no constituyen una contraindicacin absoluta, solo obliga a un anlisis cuidadoso de la dosis y de los beneficios de su empleo teraputico, entre estas situaciones tenemos:
Diabetes, obliga a un control ms estricto de la enfermedad, incluyendo la administracin de insulina o aumento de la misma Pacientes sometidos a ciruga, y que estn recibiendo tratamiento con GC, deben recibir un suplemento de estos medicamentos para resistir el stress operatorio y los numerosos riesgos que enfrentan como, infecciones y retardo de cicatrizacin. Durante el embarazo, se ha visto que el uso GC aumentan la incidencia de aborto, insuficiencia placentaria y malformaciones congnitas incluyendo fisura palatina. Por lo que se evita su uso durante el primer trimestre del embarazo pero segn sea el caso se puede administrar al termino del embarazo (maduracin pulmonar) Universidad de Aconcagua

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Existen circunstancias en las que el uso de GC es altamente peligroso pero no constituyen una contraindicacin absoluta, solo obliga a un anlisis cuidadoso de la dosis y de los beneficios de su empleo teraputico, entre estas situaciones tenemos:
Diabetes, obliga a un control ms estricto de la enfermedad, incluyendo la administracin de insulina o aumento de la misma Pacientes sometidos a ciruga, y que estn recibiendo tratamiento con GC, deben recibir un suplemento de estos medicamentos para resistir el stress operatorio y los numerosos riesgos que enfrentan como, infecciones y retardo de cicatrizacin. Durante el embarazo, se ha visto que el uso GC aumentan la incidencia de aborto, insuficiencia placentaria y malformaciones congnitas incluyendo fisura palatina. Por lo que se evita su uso durante el primer trimestre del embarazo pero segn sea el caso se puede administrar al termino del embarazo (maduracin pulmonar)
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Existen circunstancias en las que el uso de GC es altamente peligroso pero no constituyen una contraindicacin absoluta, solo obliga a un anlisis cuidadoso de la dosis y de los beneficios de su empleo teraputico, entre estas situaciones tenemos:
Diabetes, obliga a un control ms estricto de la enfermedad, incluyendo la administracin de insulina o aumento de la misma Pacientes sometidos a ciruga, y que estn recibiendo tratamiento con GC, deben recibir un suplemento de estos medicamentos para resistir el stress operatorio y los numerosos riesgos que enfrentan como, infecciones y retardo de cicatrizacin. Durante el embarazo, se ha visto que el uso GC aumentan la incidencia de aborto, insuficiencia placentaria y malformaciones congnitas incluyendo fisura palatina. Por lo que se evita su uso durante el primer trimestre del embarazo pero segn sea el caso se puede administrar al termino del embarazo (maduracin pulmonar)
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