Qumica dos Analgsicos Opiides

QUMICA FARMACUTICA
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Os analgsicos opiides so bem conhecidos pela sua

habilidade de reduzir a percepo a dor sem causar a perda de conscincia. Os opiides so derivados do pio, que obtido do ltex seco da papoula, papaver somniferum. pio contm morfina, codena, noscapina, papaverina e tebana. A tebana um frmaco convulsivante que no produz analgesia, e assim a mesma no tem uso teraputico. No entanto. Ele um importante intermedirio na produo de opiides semisintticos. O pio um analgsico menos eficaz do que a morfina pura, devido a sua baixa absoro, e tem sido historicamente usado para casos de constipao (paregrico). A morfina, foi descoberta em 1.809, tem uma variedade de efeitos, entre os quais podemos citar: aumento da tolerncia ador, sonolncia, euforia, efeito antitussgeno, depresso respiratria, contipao e emese. Ainda a morfina altamente lbil. Seus derivados parecem reter sua atividade analgsica, mas tem sua bioequivalencia oral melhorada e tem uma reduo na sua labilidade e ns seus efeitos deletrios.
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A estrutura da morfina mostrado no slide

seguinte. Os anis so denominados A (aromtico), B (ciclohexano), C (ciclohexeno), D (piperidina) and E (tetrahidrofurano). Todos os derivados da morfina que possuem sua estrutura bsica, tem alta labilidade que proporcional a sua atividade analgsica.

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Relao Estrutura Atividade dos Anlogos da Morfina Modificaes nos grupos 3- e 6-hidroxi: A converso do 3-OH para o 3-OCH3, origina a codena, que tem reduzida sua atividade em 15% da morfina. Grupos maiores do que o metoxi reduzem atividade drasticamente.

N N CH3 H3C O O O

CH3

3
HO

6
OH OH

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Relao Estrutura Atividade dos Anlogos

da Morfina:
Modificaes nos grupos 3- e 6-hidroxi:
A

converso do 6-OH para o 6-OCH3, origina a heterocodena, que resulta no aumento de seis vezes na sua atividade.
N N CH3 HO O O CH3

3
HO

6
O OH
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CH3

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Relao Estrutura Atividade dos Anlogos da Morfina: Modificaes nos grupos 3- e 6-hidroxi:

A oxidao do 6-OH para uma cetona reduz sua atividade, no entanto a dupla ligao entre C7e 8 esta presente (temos a morfinona = 37% da atividade da morfina). No entanto, como demonstrado abaixo, quando a ligao entre o C 7 e * for saturada, um derivado 6-ceto ter aumentada sua atividade.
N N CH3 HO O O CH3

3
HO

6
O OH N CH3

HO O O
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A remoo do 6-OH

(dar origem a 6desoximorfina) com aumento na atividade de 10 x na srie diidro.

CH3

HO O

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A acetilao de ambas 3- e

6-OH produz 3,6diacetilmorfina, tambm conhecida como herona. A herona 2-3 x mais potente do que a morfina. Esse aumento de atividade devido a um aumento na sua lipossolubilidade, o que faz com que ela rapidamente atinja o SNC.

N H3C O

CH3

O O O CH3 O

Herona

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Se a ligao ter for quebrada e uma segunda OH

for introduzida no anel aromrico, esse composto formado tem sua atividade reduzida em 90% (veja abaixo).
N CH3

HO OH OH
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Modificaes

ligao dupla C7,8: A reduo da ligao dupla entre C7,8 resulta num discreto aumento da atividade, como na diidromorfina e na diidrocodena.

na entre

CH3

HO O OH

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Modificaes na dupla

ligao entre C7,8: Como mencionado antes, a saturao da ligao entre C7,8 tem um grande efeito quando combinado com as modificaes na posio C6 (como no caso da diidromorfinona).

CH3

HO O O

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Modificaes dos substituintes do nitrognio:

O metil o substituinte timo para atividade

agonista, e o etil tolervel.

CH3 N

CH3

HO O OH

HO O OH

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Modificaes

substituintes nitrognio: Se o substituinte do nitrognio for um hidrognio, o efeito analgsico reduzido em 75%, e sua labilidade diminuda.

dos do

HO O OH

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Modificaes

substituintes nitrognio: Ao adicionarmos u substituinte fenetil no lugar do metil isso resulta num aumento de 14 x na sua atividade em relao a morfina.

dos do

HO O OH

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Modificaes

substituintes nitrognio: Derivados do amnio quaternrio tais como N,N-dimetilmorfina no tem atividade analgsica, mas tem uma significativa ativade semelhante ao curare.

dos do

CH3 N
+

CH3

HO O OH

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Modificaes

substituintes nitrognio: Se o substituinte do nitrognio for um HO grupamento alquil O volumoso, como o propil, isobutil, ou especialmente um alil e ciclopropilmetil, o composto se torna um antagonista dos narcticos. Prof. Ms. Joo Marcelo A. B. B. Nabas

dos do

OH

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Substituies no Anel:

A abertura da ligao ter (anel E) para a

forma de um anel do tipo catecol como demonstrado abaixo reduz sua atividade em 90%.

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A adio de um grupamento OH na posio

4-beta resulta num dramtico aumento na atividade da srie da diidromorfinona, como mostrado abaixo.

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Se o substituti na posio 6 for o

metileno, como na prxima estrutura (6-metilenodiidromorfina), o resultado um anlogo com 80 x a potncia da morfina.

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Anlogos Representativos da Morfina

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O derivado da oripavina, a etorfina um representante

particularmente potente na classe dos anlogos da morfina. A etorfina aproximadamente 1000 x mais potente do que a morfina, e infelizmente sua potncia muito alta para o uso na teraputica humana. Ela muito utilizada como tranquilizante de animais de grande porte. H dois agentes da classe da morfina que so comercializados como antagonistas da morfina. Esses agentes, a naloxona e naltrexona, so demonstrados no slide a seguir. A naloxona um antagonista puro, e comumente usada no tratamento de overdose. A naltrexona um agente parecido, mas possue uma atividade agonista fraca, e usado para tratar viciados.
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A Regra da Morfina:

As seguintes caractersticas estruturais so encontrados

na maioria dos analgsciso opiides e em seus anlogos, e so chamados de Regara da Morfina". Como j visto, h algumas excees para essa regra. 1. Um nitrognio tercirio com um substituinte alquil pequeno. 2. Um carbono quaternrio. 3. Um grupo fenil ou seu equivalente isostrico diretamente ligado ao carbono quaternrio. 4. Um espaador de 2 carbonos entre p carbono quaternrio e o nitrognio tercirio.
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Relao Estrutura Atividade dos Morfinanos: Os morfinanos, foram primeiramente introduzidos por Grewe em 1946, so parecidos estruturalmente com os anlogos da morfina, mas no possuem o anel E, tambm no tem o C6-OH e nem a dupla ligao entre C7,8. Sua estrutura geral representado pelo levorfanol, demonstrado abaixo.

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A relao estrutura atividade dos morfinanos

so muito parecidas com os dos derivados da morfina: Um C3-OH timo, mas um 3-metoxi menos eficaz. O substituinte do nitrognio produz as mesmas atividades dos derivados da morfina. Nenhum outro substituinte pode ser adicionado ao anel A. O anel C no deve ter substituintes.
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Anlogos Representativos dos Morfinanos

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Relao Estruture Atividade dos Benzomorfanos Os benzomorfanoss, foram introduzidos por May em 1960, tambm

so parecidos com a estrutura dos anlogos da morfina, mas no possuem nem o anel C e nem o anel E. Sua estrutura geral esta demonstrado logo abaixo

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A

relao estrutura atividade segue os modelos dos morfinanos: O substituinte do nitrognio (R3) segeu as mesmas regras dos morfinanos e dos derivados da morfian. No entanto, substituintes antagonistas produzem anlogos com uma razo agonista/antagonista maior. Os substituintes R1 e R2 devem estar presentes para suprir os vestgios do anel C. So eles normalmente o metil, ou um similar alquil menor. O R2 deve estar na posio alfa para que os anlogos tenham atividade agonista. O R1 pode estar em alfa (cis), produzindo anlogos com atividade igual aos derivados da morfina, ou em beta (trans), produzindo agentes 4-30 x mais eficazes do que a morfina. Os agentes beta so, enquanto que os da srie alfa no. O R4 deve ter um OH ou metoxi.
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Anlogos Representativos dos

Benzomorfanos

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Relao Estrutura Atividade dos

Derivados das 4-Fenilpiperidinas: Os representantes das 4-fenilpiperidinas, a meperidina (Demerol) foi primeiramente preparado como um antiespasmdico, e uma atividade a mais foi encontrada como um analgscio com aproximadamente 20% da potncia da morfina. Note que os compostos seguem a regra da morfina.
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A Relao Estrutura Atividade das 4-fenilpiperidinas so

muito simples: Ambos, steres e steres reversos na posio 4 so ativos, pois so cetonas simples. O propil um substituinte timo de cadeia curta (excluindo o oxignio do ster).
O CH3 CH3

4
N CH3

N CH3

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A

Relao Estrutura Ativade das 4fenilpiperidinas so muito simples: O fenil na posio 4 necessrio para a atividade, e deve ser hbil a assumir a posio axial, como demonstrada ao lado. Alm disso a adio de um grupo m-OH aumentar a atividade; tais anlogos so chamados de bemidonas.

O HO N CH3 O CH3

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A Relao Estrutura Ativade das 4-

fenilpiperidinas so muito simples: Se o ster invertido for combinado com um 3-metil, os anlgos so conhecidos por prodinas (como no prximo slide). O grupo metil pode causar reconhecimento enantiomrico pelo receptor opide.
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O substituinte do nitrognio um metil na maioria dos casos. Um

fenetil ou seu equivalente aumentar a atividade. No possvel conferir atividade antagonista com substituintes do nitrognio como o alil.
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Representantes 4-Fenilpiperidinas

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Alm das 4-fenilpiperadinas, o analgsico opiide fentanil, que no

segue a regra da morfina, comercializado como um analgscio de efeito curto. O fentanil, que 100 x mais potente do que a morfina, frequentemente usado em procedimento cirrgicos de endoscopia e colonoscopia.

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Analgsicos Opiides de Cadeia Aberta Os anlogos de cadeia aberta que seguem a regra da morfna tem um

significativa atividade analgsica. A estrutura geral desses anlogos aparece logo abaixo:

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A relao estrutura atividade dos analgscios de

cadeia aberta : Ambos grupos fenis devem estar presentes. O substituinte do nitrognio R2 pode variar mas o nitrognio deve ser tercirio. No possvel produzir antagonistas nesta classe. Um m-OH reduz a atividade. Os (-)-ismeros so mais potentes. O R1 normalmente o propionil. O R3 normalmente o metil, e a cadeia aliftica tem normalmente 7 carbonos.
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Receptor Opiide

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Como demonstrado o receptor opiide formado por

trs reas de ligao. Tem um stio aninico site (8 por 6.5 angstroms) que se liga ao nitrognio da morfina, uma cavidade que acomoda o anel piperidinco, e uma superfcie plana para se ligar na poro aromtica da molcula. Todos os agonistas e antagonistas ativos devem se liar ao receptor de alguma forma. Existem quatro subtipos de receptores, chamados de mu (receptor da morfina), sigma (receptor da fenciclidina), kappa (receptor da cetociclazocina) e delta (receptor das endorfinas/encefalinas).
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