CARDIOTONICOS : Generalidades Dentro de los otros frmacos usados en ICC : - Diurticos : actan en riones

- Inhibidores de la Enzima Convertidora de

Angiotensina II ( Inhibidores ECA) - Vasodilatadores en prueba : - Bloqueadores de Adrenoreceptores Beta. Glucsidos Cardacos : Derivados digitlicos y sustancias

similares , son Esteroides que : aumentan el GC, modifican la actividad elctrica y acta sobre msculo liso y otros tejidos.

 CADIOTONICOS : Su efecto terapetico principal en ICC : es aumentar la

contractibilidad cardaca sin consumo de O2 (en tratamiento a largo plazo hay duda de su benefcio). Tienen un margen estrecho de seguridad y se requieren en ICC inotrpicos poco txicos. CONTRACTIBILIDAD CARDIACA : Est dado por procesos que conducen al movimiento de filamentos de actina, miosina en la Sarcmera Cardaca.

Contractilidad
INTERACCION DE Ca++ + SISTEMA ACTINA-

TROPONINA- TROPOMIOSINA LIBERA LA INTERACCION ACTINA-MIOSINA CONTRACCION

 FACTORES QUE PUEDEN SER BLANCO DE

ACCIONES TERAPEUTICAS A) Sensibilidad de las protenas contrctiles al ca++: - La relacin de acortamiento de las miofibrillas cardacas Vs la concentracin de Ca++ genera una Curva, la cual es desplazada haca concentraciones de Ca++ ms bajas por accin de frmacos como los inhibidores de la Fosfodiesterasa : Teofilina.

 B) Cantidad de Ca++ liberada porReticulo Sarcoplsmico:

DESENCADENA Aumento minimo de Ca++ LIBERACION DE Ca++ y apertura de canales de Ca++ en la menbrana del RS Activa el Complejo actina- Troponina-tropomiosina Depende del Ca++ almacenado en RS CONTRACCION
C) Cantidad de Ca++ almacenada en RS : Depende de un intercambiador de Na+/Ca++ presente en la

membrana celular : mantiene el Ca++ bajo durante la distole, bombendolos dentro de canales limitados por la membrana del RS. D) Cantidad de Ca++ desencadenador o activador: La cantidad de Ca++ activador depende de la disponibilidad de los canales de Ca++ y la duracin de la apertura (los simpaticosmimticos actan a este nivel : aumentado y los Calcio antagonstas : reducen el ingreso

 E) Actividad del intercambiador Na/Ca : Este ANTIPORTADOR usa la gradiente de Na+ para

desplazar Ca++ contra su gradiente de concentracin , del Citoplasma al espacio Extracelular En condiciones fisiolgicas, las concentraciones extracelulares son ms lbiles que las intracelulares. La capacidad del intercambiador depende de las 2 concentraciones Ca++/Na+ , especialmente Na+.

 F) La concentracin de Na+ intracelular y la actividad

Na/K ATPasa : La Na+/K+ ATPasa al retirar Na+ del IC. Es el primer determinante del Na+ intracitoplasmtico. Otro determinante es el ingreso de Na++ por accin de la corriente elctrica, lo que ocurre en todos los potenciales de accin cardacos. El blanco principal de los CARDIOTONICOS o GLUCOSIDOS CARDIACOS es la Na/K ATPasa, lo que logra un efecto INOTROPICO importante.

 INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA : ICC

CARACTERISTICAS CLINICAS : ICC AFECTA A VENTRICULO (D) o (I) o AMBOS DISMINUYE EL GC DISFUNCION DIASTOLICA: GC disminuido+ F.E : n hipertrofia + sobreesfuerzo card. DISFUNCION SISTOLICA . GC + Fza. muscular : disminuido F.E : menor de 45% ICC + GC ALTO DEMANADA INSUFICIENTE NO RESPONDE A INOT NO RESPUESTA INOTROPICOS RESPUESTA A INOTROPICOS

 SIGNOS Y SINTOMAS DE LA ICC TAQUICARDIA DISNEA DE ESFUERZO: congestin pulmonar EDEMA PULMONAR Y PERIFERICO:congestin pulmonar CARDIOMEGALIA: mayor resistencia

FATIGA MUSCULAR RAPIDA: disminucin del GC

 QUIMICA : CARDIOTONICOS : Su prototipo la DIGOXINA

combina un ncleo esteroide con un Anillo Lactona de 5 miembros no saturados en posicin 17 y una serie de azcares unidos al Carbono 3 del ncleo. Su solubilidad no depende del Ph, debido a que carecen de un grupo fcilmente ionizable.

 GLUCOCIDOS CARDIOTONICOS O DIGITALICOS Estos gluccidos se encuentran en diversos vegetales,

siendo los ms importantes : - Digital : Digitalis purpurea y Lanata - Estrofanto: Strophantus komb, hispidus y gratus - Escila : Urginea maritima, familia de las liliceas

 PRINCIPIOS ACTIVOS CARDIOTONICOS Son Glucsidos formados por 2 porciones : la Genina

que encierra la actividad farmacolgica y el azcar inactivo por s , que rige la permeabilidad celular, la persistencia de la actividad cardaca y la fijacin y sobre todo la potencia farmacolgica. La digital contiene alrededor del 1% de glucsido cardiotnico y del polvo de las hojas se han aislado 2 glucsidos clsicos :

 A) LA DIGITOXINA o DIGITALINA : El ms importante, casi insoluble en agua pero liposoluble con un

elevado coeficiente de particin B) LA GITOXINA : soluble en agua y muy bajo coeficiente de biparticin . La actividad Digital se debe exclusivamente a su contenido en Digitoxina. Existe una Digitalis lanata que tiene 3 glucsidos genuinos primarios : _ Lanatsido A,B y C (Cedilanid), que por hidrlisis se transforma en los glucsidos clsicos : Digitoxina, gitoxina y digoxina (Lanoxina). La hidrlisis cida de estos glucsidos clsicos hace perder 3 molculas : geninas : digitoxigenina, gitoxigenina y digoxigenina

 CARDIOTONICOS USADOS EN MEDICINA : Digitoxina: deriva de la Digitalis Purpurea (A) Gitoxina : Deriva de la Digitalis Purpurea (B)

Deslansido C (Cedilanid) : hidrlisis Lanatcido C

La Acetildigitoxina ( Acylanid) : desintegracin del

Lanatsido A La Acetildigoxina (Cedigoxina): desintegracin Lanatsido C Estronfantina (Kombetin) : deriva de Strophantus Komb Ouabaina o G-estrofantina: derivada del Strophantus gratus

 CARDIOTONICOS SEMISINTETICOS : El Grupo hidroxilo en posicin 3 del ncleo esteroide permite unirse

a otra sustancias que le dan potencia, asi tenemos : La Digitoxigeninaglucsido : unin a la glucosa La Acetilestrofantidina : unin a grupo acetilo , ambas no se usan en medicina La Medigoxina o metildigoxina ( LANITOP) : unin de la digoxina al grupo metilo. RELACION : ESTRUCTURA QUIMICA / ACCION : Para que exista accin Cardiotnica se requiere el sistema anular esteroide y del anillo lactnico no saturado. Todas las geninas con esta estructura tienen la misma accin. La unin a otros grupos slo la hacen ms potentes.

FARMACOCINETICA: A ) ABSORCION Y DISTRIBUCION . OUABAINA DIGOXINA DIGITOXINA LIPOSOLUBILIDAD BAJA MEDIA ALTA DISPONIBILIDAD ORAL % 0 75 +90 VIDA MEDIA (HORAS) 21 40 168 FIJACIONA PROTEINAS 0 20 a 40 +90 PLASMATICAS ( % ) % METABOLIZADO 0 +20 +80 VOLUMEN DE DISTRIBUCION (L/kg) 18 6.3 0.6 La Digoxina se absorven bin por va oral , y una vez absorbidos se distribuyen bin , siendo mejor en Corazn, rin e Higado.

 METABOLISMO Y EXCRECION: La Digoxina no se metabolizan de manera extensa, casi 2/3 partes se

excretan por rin , siendo ms lenta en pacientes con Insuficiencia Renal. La Digitoxina : se metaboliza en el Hgado y se excreta al intestino a travs de la bilis, para luego reabsorverse en el intestino loque constituye : CIRCULACION ENTERO- HEPATICA. La afeccin renal no prolonga en grado significativo la vida media de la Digitoxina. La Digoxina puede ser metabolizada por la induccin de enzimas hepticas generado por otros frmacos administrados. La Ouabana se administra va parenteral por lo que se utiliza para procesos agudos. Poco se metaboliza y se excreta via renal.

 FARMACODINAMIA: Los Digitlicos tienen mltiples efectos vasculares

directos e indirectos, tanto terapeticos como txicas ( arritmognico ) Accin primordial es inhibir la Na+/K+ ATPasa, que es el transportador : Bomba de Na+ Dosis bajas de Cardiotnico genera estimulacin de la enzima : Na+/K ATPasa. Su efecto txico lo realiza inhibiendo las enzimas

 EFECTOS CARDIACOS DE LOS CARDIOTONICOS : Estos efectos se realizan simultneamente A) EFECTOS MECANICOS :

Aumenta la intensidad de la Interaccin de los filamentos de

Actina-miosina, debido al aumento de Ca++ libre en la vecindad de las protenas contrctiles . Esto genera un aumento notable de la contractibilidad cardiaca. La duracin de la respuesta cardaca no disminuye (como el caso de los adrenoreceptores beta) ni se prolonga (caso de las Metilxantinas ( Teofilina)

 EFECTOS ELECTRICOS : ACCION DIRECTA : prolongacin inicial, breve del potencial

de accin, seguida de un periodo amplio de acortamiento. Este decremento del potencial de accin es consecuencia del aumento en la conduccin de K+ , ocasionado por la mayor concentracin de Ca++. Todos estos efectos pueden observarse en ausencia de toxicidad evidente. El acortamiento del potencial de accin contribuye al acortamiento del periodo refractario auricular y ventricular. Concentraciones txicas, hacen que el potencial de accin de membrana en reposo se reduce (se hace menos negativo)

 ACCIONES AUTONOMICAS : Afectan tanto al sistema simptico como parasimptico y ocurre

durante el transcurso de los intervalos de dosificacin terapetica y txico. En la porcin ms baja del intervalo de dosificacin predomina la accin parasimpaticomimtica cardioselectivos (bradicardia : los que pueden ser bloqueados por atropina). Como la inervacin colingica es ms rica en las auriculas, stas acciones afectan la actividad nodal auricular y auriculoventricular, INTOXICACION POR CARDIOTONICOS : Rtmo de unin auriculoventricular, despolarizacin ventricular prematura, bigeminismo, Bloqueo auriculoventricular : arritmias en general.

 EFECTOS EN OTROS ORGANOS : Afectan a todos lo tejidos excitables como el msculo liso y el SNC :

puede implicar la inhibicin de la Na+/K ATPasa. Esta accin depende de diferentes isoformas de esta enzima encontrada en los tejidos. El aumento del Ca++ puede aumentar el tono del msculo liso. El TGI es el rgano ms comprometido : naseas, vmito, anorexia y diarrea (por acciones directas en el tejido digestivo o por accin nerviosa central. Desorientacin , alucinaciones ( generalmente en ancianos) Alteraciones visuales en relacin a los colores. Agitacin y convulsiones.

 EFECTOS EN OTROS ORGANOS: Ginecomastia : no hay certeza que los Cardiotnicos por ser esteroides den una

accin estrognica perifrica. Pueden disminuir la produccin de Humor acuoso en los ojos Disminucin de la produccin de LCR sin implicancia clnica. INTERACCIONES CON K+, Ca++ y Mg++. La concentracin de K+ y Ca++ tiene alguna implicancia en los compartimentos extracelulares, incrementandola sensibilidad a la digital. El moderado aumento de K+ extracelular reduce los efectos txicos de los digitlicos El ion Ca++ facilita las acciones txicas de los Cardiotnicos al acelerar la sobrecarga de las reservas de Calcio: automaticidad anormal inducida por digitalicos. La accin del Mg ++ es contraria al Ca++: por lo que la Hipomagnesemia : arritmias.