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Continuao de Bevacizumabe aps 1 progresso no cncer colorretal metasttico

David Muniz R3 Oncologia Clnica 30/01/2013

Introduo
Bevacizumabe um anticorpo monoclonal humanizado que se liga ao VEGF Bloqueia o crescimento de novos vasos sanguneos e afeta a funo vascular (fluxo e permeabilidade) Clulas endoteliais estveis X Clulas tumorais instveis

Ellis LM, Hicklin DJ. Nature Reviews Cancer 2008; 8: 579-591

Fase 3, randomizado, placebo-controlado Adenocarcinoma de clon metasttico virgem de tratamento


Desfecho Sobrevida Global HR SLP HR Taxa de resposta 34,8 6,2 IFL + placebo (n=411) 15,6 IFL +bevacizumab (n=402) 20,3 0,66 10,6 0,54 44,8 0,004 <0,001 p <0,001

Hurwitz et al. NEJM 2004;350:2335-42

Anlise combinada de 3 estudos Adenocarcinoma de clon metasttico virgem de tratamento


Desfecho Sobrevida mediana HR SLP HR Taxa de resposta 24,5 5,6 FU/LV ou IFL (n=241) 14,6 FU/LV+bevacizumabe (n=249) 17,9 0,74 8,8 0,63 34,1 0,019 <0,001 p 0,008

Kabbinavar et al. JCO 2005;23:3706-3712

Desfecho Sobrevida Global HR Sobrevida livre de progresso HR Taxa de resposta PD como causa da interrupo do tratamento

Placebo +FOLFOX4 ou XELOX (n=701) 19,9

Bevacizumabe + FOLFOX4 ou XELOX (n=699) 21,3 0,89

P 0,0769

8,0

9,4 0,83

0,0023

47 47%

49 29%

0,31

Saltz LB et al. JCO 2008;26:2013-2019

2 linha para adenocarcinoma de clon aps PD com CPT-11 + FU


FOLFOX4 + Bevacizumabe (n=286) 12,9 FOLFOX4 (n=291) 10,8 0,75 7,3 4,7 0,61 22,7 8,6 3,3 <0,0001 2,7 <0,0001 Bevacizumabe (n=246) 10,2 p 0,011

Desfecho Sobrevida Global HR SLP HR Taxa de resposta

Giantonio et al. JCO 2007; 25:1539-1544

Observacional 1445 pacientes com adenocarcinoma de clon metasttico com PD aps 1 linha SG: 25,1 m
Sobrevida Global Sobrevida aps 1 progresso Anlise multivariada HR p <0,001

Varivel

Nenhum tratamento aps PD (n=253) Tratamento aps PD sem bevacizumabe (n=531) Tratamento aps PD com bevazicumabe (n=642)

12,6 19,9

3,6 9,5

2,05

31,8

19,2

2,05

<0,001

Grothey A. et al. JCO 2008;26:5326-5334


Varivel

Observacional, prospectivo 1546 pacientes com adenocarcinoma de clon metasttico virgens de tratamento SG: 24,7 SLP: 10,1 SBP: 12,6
Sobrevida aps 1 progresso Anlise multivariada

HR
Nenhum tratamento aps PD (n=127) Tratamento aps PD sem bevacizumabe (n=417) Tratamento aps PD com bevazicumabe (n=539) 5,2 8,5

16,3

0,41

<0,001

Cohn AL et al. JCO 2010; 28:15s (suppl abstr 3596)

820 pacientes >18 anos ECOG 0-2 Adenocarcinoma colorretal metasttico Doena mensurvel Tratamento prvio com bevacizumabe + QT padro PD h mais de 3 meses desde ltima dose de bevacizumabe Excluso SLP em 1 linha < 3 meses Tratamento de 1 linha com bevacizumabe por < 3 meses

R A N D O M I Z A O

N=409 Bevacizumabe dose equivalente a 2,5mg/Kg/semana + tratamento de 2 linha padro Papel do patrocinador Desenho do estudo Anlise e interpretao dos dados Redao do estudo

N=411 Tratamento 2 linha padro Objetivo 1 SG Objetivo 2 SLP , SG desde incio de 1 linha, taxa de resposta, segurana (NCICTC verso 3.0)

Bennouna J et al. Lancet Oncol 2013;14:29-37

AIO KRK 0504 Incio em 2006 Objetivo 1: SLP 572 pacientes Poder 80% para detectar aumento na SLP em 6 meses de 25% para 37,5% Erro tipo 1: 5% Estratificao ECOG Tipo de QT (CPT-11 vs oxaliplatina) escore de Khne (0-2 vs 3 ou 4)

ML18147 Transferido para Roche em 2008 Objetivo 1: SG 810 pacientes Outros centros de tratamento Poder 90% para detectar aumento em SG de 30% erro tipo 1: 5% (bicaudado) Estratificao SLP em 1 linha <9 m ou>9m Tempo at ltima dose de bevacizumabe(<42 dias ou >42 dias) ECOG (0 ou 1 vs 2). Anlise estatstica

Metdo de Kaplan-Meier: Curvas de SG Modelo de regresso de Cox : Clculo de HRs Teste log-rank : Calcular diferenas e anlise de objetivos secundrios Teste : Calcular diferenas para TR e controle de doena

Bennouna J et al. Lancet Oncol 2013;14:29-37

Bennouna J et al. Lancet Oncol 2013;14:29-37

SG: 11,2 x 9,8 HR no estratificado 0,81 p=0,0062 HR estratificado 0,83 p=0,0211

SLP:5,7 x 4,1 HR no estratificado 0,68 p<0,0001 HR estratificado 0,67 p<0,001

Bennouna J et al. Lancet Oncol 2013;14:29-37

Bennouna J et al. Lancet Oncol 2013;14:29-37

Bennouna J et al. Lancet Oncol 2013;14:29-37

Discusso
Continuao de bevacizumabe com troca de QT aps PD apresenta benefcio para pacientes com CCRm previamente tratados com bevacizumabe Resistncia a bevacizumabe provavelmente no ocorre pelo mesmo mecanismo das drogas citotxicas A diferena em magnitude na sobrevida menor do que a prevista nos estudos observacionais (11,2 x 9,8) vs (16,3 x 8,5) Diferena absoluta em SG desde incio do tratamento de 1 linha no atingiu diferena estatisticamente significativa (23,9 vs 22,5 p=0,17), entretanto pacientes no foram randomizados para o tratamento de 1 linha Taxa de resposta baixa em ambos os grupos, apesar de o grupo que recebeu bevacizumabe ter atingido maior controle de doena (68% vs 54 % p<0,0001) Perfil de toxicidade foi consistente com os dados de pacientes virgens de tratamento com bevacizumabe, mas no houve diferenas substanciais entre os grupos de tratamento

Agradecimentos
Dr. Tiago Biachi Dr. Guilherme Stelko

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