Inibidores de Tirosina Kinase

David Muniz R3 Oncologia Clnica 14/06/12

 O acaso s favorece a mente preparada

A fortuitous observation made in the summer of 1979 during our studies of polyomavirus middle T and v-Src associated kinase activities led to the discovery of tyrosine phosphorylation as a new type of protein modification.

Enzimas que catalisam a transferncia de fosfato de uma molcula de ATP para um resduo de tirosina em um polipeptdeo

Genoma humano contm 90 TK

Regulam proliferao, sobrevivncia, diferenciao, funo e motilidade das clulas

Mecanismos de desregulao no cncer

Mecanismos de resistncia

Desenvolvimento de novas drogas

No se encaixa no esquema tradicional Estratificao de pacientes diminui o mercado em potencial

Toxicidade baixa

Desencoraja desenvolvimento de novas drogas

Resposta limitada a subgrupo pequeno

Alto custo e benefcio modesto

Alvo
BCR-ABL

Droga
Imatinib Dasatinib

Indicaes aprovadas
LMC LLA cromosso Philadephia positivo

Indicaes antecipadas

Nilotinib KIT
PDGFR/

Imatinib
Sunitinib Imatinib

GIST
LMC (com fuso TELPDGFR) Sndrome hipereosinoflica (com fuso TEL-PDGFR) Dermatofibrossarcoma protuberans

HER2 EGFR VEGFR

Lapatinib Gefitinib Erlotinib Sorafenib Sunitinib

Cncer de mama Her2+ Adenocarcinoma de pulmo Cncer renal CHC (apenas sorafenib) Cncer renal CHC (Sunitinib) PNET (Sunitinib) Cncer de tireoide Linfoma de clular do manto Cncer endometrial

TORC1 (mTOR)

Sirolimus (rapamicina) Everolimus Temsirolimus

Inibidores de Tirosina Kinase aprovados pelo FDA

Crizotinib (Xalkori) Dasatinib (Sprycel) Erlotinib hydrochloride (Tarceva) Everolimus (Afinitor) Gefitinib (Iressa) Imatinib mesylate (Gleevec) Lapatinib ditosylate (Tykerb) Nilotinib (Tasigna) Pazopanib hydrochloride (Votrient) Sorafenib tosylate (Nexavar) Sunitinib malate (Sutent) Temsirolimus (Torisel) Vandetanib (Zactima) Vemurafenib (Zelboraf)

http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Therapy/targeted

Indicaes GIST / Dermatofibrossarcoma / Tumor desmoide * LMC/LLA (Ph+) / SHE / Mastocitose sistmica agressiva / Sndrome mielodisplsica

Apresentao 100 mg 400 mg Dosagem 400 -800mg/dia

Imatinib (Gleevec)

Mecanismo de Ao Inibe Bcr/Abl, PDFG, SCF, c-Kit

Administrao Junto com a refeio e copo grande de gua

Insuficincia renal Cleareance 40-59: dose mxima 600 mg Clearance 20-39: reduo de 50%. Dose mxima 400 mg Cleareance <20: uso com cautela

insuficincia heptica
Leve a moderada: sem ajuste Grave: reduo de 25%

Imatinib

Efeitos adversos( Edema/ Reteno de fluidos/ICC/Nusea/ Diarreia/ Mialgia/ Dermatite/ Dor abdominal/Hemorragia GI/Hepatotoxicidade/ Mielotoxicidade

Gravidez

Categoria D
Monitoramento Hemograma/ Funo Renal/ Funo Heptica

Indicaes GIST / Carcinoma de Clular Renais / PNET /Sarcomas no GIST */ Cncer da Tireoide Avanado *

Apresentao

12,5 mg, 25 mg, 50 mg

Dosagem 50mg mid por 4 semanas a cada 6 semanas 37,5 mg mid

Sunitinib (Sutent)

Mecanismo de Ao Inibe PDGFR/ VEGFR/ FLT3/ CSF-1R/ RET

Administrao
Pode ser administrado junto ou no s refeies

Insuficincia renal No necessita de ajuste Insuficincia heptica Sem ajuste em pacientes Child A ou B No estudado em Child C

Efeitos adversos Diarreia/ Vmitos/ICC/Hipertenso/ Sndrome Mo-p/ Fadiga/ Alterao da cor de cabelo/ Hipotiroidismo/ Diarreia/ mucosite/Nusea/ Osteonecrose de mandbula/

Sunitinib

Monitoramento Gravidez Categoria D Ecocardiograma de base/ Hemograma/ Funo Heptica/ Ionograma/ Funo Tireoideana de base/EAS

Indicaes
Cncer de mama avanado ou metasttico com superexpresso de HER2 em pacientes tratados com antraciclina, taxane e trastuzumab

Apresentao 250 mg Dosagem Em combinao com capecitabina: 1250mg mid

Lapatinib
(Tykerb)

Mecanismo de ao Inibe EGFR e HER2

Administrao 1 hora antes ou 1 hora aps a refeio

Insuficincia renal <2% eliminado na urina Sem ajuste necessrio Insuficincia heptica Child C: 750mg Efeitos adversos Diarreia/ Nusea/ Vmitos/ Fadiga/ sndrome mo-p/ dermatite/ Reduo de FE/ Prolongamento de QT/ Diarreia/ Nusea/

Lapatinib

Gravidez Categoria D

Monitoramento Ecocardiograma basal/ Hemograma/ Funo heptica/ ionogram

Indicaes Adenocarcinoma de pulmo avanado ou metasttico em 2 linha / 1 linha em NSCLC com mutao de EGFR

Apresentao

250 mg
Dosagem 250 mg mid

Gefitinib (Iressa)

Mecanismo de Ao Inibe EGFR

Administrao Junto ou no das refeies

Insuficincia renal
Sem necessidade de ajuste Insuficincia heptica Sem necessidade de ajuste

Efeitos adversos Dermatite/ elevao de transaminases/ doena intersticial pulmonar / Diarreia/ Prolongamento de QT / Hipertenso

Gefitinib

Gravidez Categoria D

Monitoramento Funo heptica/ coagulograma/

Indicaes

Apresentao

NSCLC avanado e metasttico em 2 linha

NSCLC com mutao de EGFR em 1 linha Cncer de pncreas irresecvel ou metasttico Cabea e pescoo

25 mg , 100 mg, 150 mg

Dosagem 150mg mid 100mg (pncreas)

Erlotinib (Tarceva)

Mecanismo de Ao Inibe HER1/EGFR

Administrao 1 hora antes ou 2 horas aps a refeio

Insuficincia renal Sem necessidade de ajuste Insuficincia heptica AST > 3x ULN ou BD 1-7: iniciar 75 mg mid

Efeitos adversos Fadiga/ Dermatite/ Diarreia/ Vmitos/ Edema/ Eventos trombticos e hemorrgicos/ Doena Pulmonar Intersticial/ Conjuntivite/ Aumento de transaminases/ Hiperbilirrubinemia

Erlotinib

Gravidez Categoria D

Monitoramento Funo heptica/ Funo renal/ ionograma

Indicaes Cncer de clulas renais/ CHC Cncer de tireoide avanado*/ GIST resistente*/ Angiossarcoma

Apresentao
200 mg Dosagem 400 mg bid

Sorafenib (NexAVAR)

Mecanismo de Ao
Inibe CRAF/ BRAF/ BRAF mutado/ VEFGR/ PDFGR/ cKIT/ FLT-3/ RET

Administrao 1 hora antes ou 2 horas depois

Insuficincia renal Clearance 40-59: 400 mg bid Clearance 20-39: 200 mg bid Clearance <20: sem dados Dilise: 200 mg mid

Insuficincia heptica Bb>1 ou < 1,5 ULN: 400 mg bid Bb >1,5 a <3 ULN: 200 mg bid Bb>3-10x ULN: no utilizar Albumina<2,5: 200 mg mid

Sorafenib

Efeitos adversos Hipertenso / IAM/ hipertenso/ Fadiga/ Sndrome mo-p/ Diarreia/ Nusea/ Vmitos/ Linfopenia/ Hemorragia

Gravidez

Categoria D
Monitoramento Hemograma/ ionograma/ funo tireoideana

Indicaes

Apresentao

GIST 2 linha/ Cncer de clulas renais/ PNET

Cncer de tireoide avanado* / Sarcoma no GIST*

12,5 mg, 25 mg, 50 mg

Dosagem 50mg mid por 4 semanas a cada 6 semanas 37,5mg mid

Sunitinib (Sutent)

Mecanismo de Ao Inibe PDGFR, VEGFR, FLT-3, RET

Administrao Junto ou no das refeies

Insuficincia renal Sem necessidade de ajuste Insuficincia heptica Sem necessidade de ajuste em Child A e B No estudado em Child C Efeitos adversos Hipertenso/ ICC/ Fadiga/ Hipotiroidismo/ Mucosite/ Osteonecrose de mandbula/ Sndrome mo-p/ Vmitos/ Diarreia

Sunitinib

Monitoramento Gravidez Categoria D Ecocardiograma basal/ hemograma/ funo heptica/ ionograma/ Funo tireoideana basal/ EAS

Apresentao
Indicaes CMT localmente avanado 100 mg e 300 mg Dosagem 300 mg mid Vandetanib (Caprelsa)

Mecanismo de Ao
Inibe EGFR, VEGF, RET, BRK, TIE2, EPH, SRC

Administrao Junto ou no das refeies

Insuficincia renal

Clearance>50: sem ajuste de dose

Clearance <50: 200 mg mid (monitorar intervalo QT)

Insuficincia heptica Child B e C: no recomendado

Vandetanib

Efeitos adversos

Gravidez Categoria D Monitoramento Ionograma/ funo tireoideana basal/ ECG/ funo renal/ Funo heptica

Diarreia/ ICC/ Hemorragia/ Hipertenso/ Prolongamento de QT/ Doena intersticial pulmonar/ AVC/ Dermatite

Indicaes Cncer de clulas renais Sarcomas */ Cncer diferenciado da tireoide*

Apresentao
200 mg Dosagem 800 mg mid

Pazopanib (Votrient)

Mecanismo de Ao
Inibe VEGFR, PDGFR, FGFR, cKIT, Lck, c-Fms, interleukin-2 receptor inducible T-cell kinase

Administrao

1 hora antes ou 2 horas aps a refeio

Insuficincia heptica Insuficincia renal No necessita de ajuste Bb <1,5x ULN: no necessita de ajuste Bb>1,5-3: 200 mg mid

Bb>3x ULN: no recomendado

Pazopanib

Efeitos adversos Proteinria/ hipertenso/ Fadiga/ Alterao da cor de cabelo/ nusea/ vmitos/ anorexia/ eventos trombticos e hemorrgicos/ Prolongamento de QT/ Hepatotoxicidade/

Gravidez Categoria D Monitoramento Funo heptica/ ionograma/ EAS/ funo tireoideana de base/ ECG

Apresentao Indicaes Cncer de clulas renais avanado 2 linha/ SEGA(subependymal giant cell astrocytoma )/ PNET MW*/ Profilaxia de rejeio em transplante cardaco Afinitor: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg Zortress: 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg Dosagem 10 mg mid (CCR, MW) 0,75mg bid (profilaxia de rejeio)

Everolimus (Afinitor Zortress)

Mecanismo de Ao:
Inibe m-TOR

Administrao
Junto ou no da refeio

Insuficincia renal No necessrio ajuste Insuficincia heptica Child A: No necessrio ajuste Child B: 5 mg mid. Child C: No recomendado Efeitos adversos Pneumonite/ Edema/ Hipertenso/ Dermatite/ Dislipidemia/ Hiperglicemia/ Estomatite/ Diarreia/ Aumento de transaminase/ Reao de hipersensibilidade/ Infeces/ Pneumonite/ Astenia/ Tosse/ ICC

Everolimus

Gravidez D (Afinitor) C (Zortress)

Monitoramento Hemograma/ Funo heptica/ Funo renal/ EAS/ Glicemia/ Perfil Lipdico

Apresentao Indicaes Cncer de clulas renais avanado

Torisel: 25 mg/mL (1.2 mL)

Dosagem I.V.: 25 mg semanal

Temsirolimus (Torisel)

Administrao Mecanismo de Ao Inibe mTOR Infuso em 30-60 minutos Premedicar com antagonista H1 (Difenidramina 25-50mg I.V.)) ~ 30 minutos antes da infuso

Insuficincia heptica Insuficincia renal No necessrio ajuste de dose

Bilirrubina >1-1,5x ou AST >ULN com Bilirrubina < ULN: 15 mg semanal

Bilirrubina>1,5x ULN: contraindicado

Temsirolimus

Efeitos adversos Edema/ Hiperglicemia/ Hipercolesterolemia/ Anemia/ Linfopenia/ Nusea/ Vmitos/ Diarreia/ Dor abdominal/Reao de hipersensibilidade/ Doena intersticial pulmonar/ Infeces

Gravidez Categoria D Monitoramento Hemograma/ Funo renal/ Glicose/ Perfil lipdico/ Funo heptica

NSCLC: 2-7% EML4-ALK

Resposta global de 57% Jovem, baixa exposio a tabaco, adenocarcinoma

Fase 1

47 de 82 pacientes, com 46 respostas parciais e 1 resposta completa 27 pacientes (33%) com doena estvel

1500 pacientes 82 c/ EML4-ALK

Crizotinib 250 mg bid

Taxa de resposta

Apresentao Indicaes NSCLC avanado ALK positivo 200 mg, 250 mg Dosagem 250mg bid

Crizotinib (Xalkori)

Mecanismo de Ao Inibe ALK, HGFR, c-MET, RON

Administrao Junto ou no das refeies

Insuficincia renal

Clearance 30-60: sem necessidade de ajuste

Clearance <30: dados insuficientes. Usar com cautela

Insuficincia heptica Sem necessidade de ajuste de dose

Crizotinib

Efeitos adversos

Gravidez Categoria D Monitoramento Hemograma/ Funo heptica/ ECG/ ionograma

Linfopenia/ aumento de transaminases/ pneumonite/ prolongamento de QT/ Edema/ Nusea/ Diarreia/ Alterao da viso

Fase 2 104 pacientes Carcinoma basocelular metasttico ou localmente avanado Vismodegib 150 mg mid Taxa de Resposta

Indicaes

Apresentao 150 mg Dosagem 150 mg mid

Carcinoma basocelular localmente avanado ou metasttico

Vismodegib (Erivedge)

Mecanismo de Ao
Inibidor seletivo da via Hedgehog, que se liga e inibe o Smoothened homologue (SMO), protena transmembrana envolvida na tranduo do sinal Administrao Junto ou no da refeio

Insuficincia renal
No foi estudado Insuficincia heptica No foi estudado

Efeitos adversos Fadiga/ Alopecia/ Amenorreia/ Nusea/ Vmitos/ Diarreia

Vismodegib

Gravidez Categoria D

Monitoramento B-HCG antes de iniciar

Estudo Fase 3 Randomizado 675 pacientes Melanoma metasttico com mutao BRAF V600E

Dacarbazina 1000mg/m

Vemurafenib 960 mg BID

Indicaes

Apresentao

Melanoma irresecvel ou metasttico em pacientes com a mutao BRAFV600E

240 mg
Dosagem 960 mg bid

Vemurafenib(Zelboraf)

Mecanismo de Ao Inibe BRAF

Administrao Junto ou no da alimentao

Insuficincia renal

Efeitos Adversos Edema/ Fadiga/ Dermatite/ Fotossensibilidade/ Carcinoma escamocelular/ Nusea/ Diarreia/ Artralgia/ Prolongamento de QT/ hepatotoxicidade

Sem ajuste
Insuficincia heptica Sem ajuste

Vemurafenib

Gravidez Categoria D

Monitoramento Funo Heptica/ ECG/ Ionograma

 Obrigado