CANCER DE COLON

Manuel Clemente Andjar

Sesin interna Servicio de Farmacia. 3 marzo 2005.

Epidemiologa
Cancer colorrectal (CCR) 2 causa de muerte por cncer en pases desarrollados (con ca clon y estabilizacin de los de recto)

Es el tercer tumor ms frecuente en varones (1prstata/2pulmn) y en mujeres (1mama/2pulmn). Se ha encontrado que en los varones es ms frecuente la localizacin rectal
La edad de presentacin ms frecuente est entorno a los 62 aos

Espaa: 15% de la incidencia de todos los tumores;mortalidad: 10-15/100.000 habitantes/ao con tendencia al ) La dieta es fundamental: ingesta de grasas, protenas e HC refinados + pobre en fibra favorecen la transformacin neoplsica. Se est estudinado el posible papel preventivo de sustancias como vit A, C y E, antioxidantes y fcos. anti-inflamatorios
Tratamientos actuales (ciruga, RT y QMT) consiguen controlar la enfermedad en poco ms del 60 % de los casos

Localizacin del adenocarcinoma de colon y recto

Epidemiologa
o La deteccin en estado precoz conduce a una supervivencia a los 5 aos entorno al 85% o Las perspectivas para alcanzar > tasa de curacin: medidas de prevencin y diagnstico precoz
Estudio de casos y controles -programa de diagnstico precoz con sigmoidoscopia- se encontr una mortalidad del 8% (casos) VS el 24,2% (controles) Deteccin de SOH Sigmoidoscopia flex.

o Casi el 60% de los tumores de colon se localizan en porcin distal (sigmoidoscopia flexible podra detectarlos)
La American Cancer Society recomienda la prctica de SOH y una sigmoidoscopia flexible en todas las personas mayores de 50 aos con riesgo moderado de padecer CC. En pacientes sintomticos o con SOH + : COLONOSCOPIA COMPLETA o Actualmente se avanza en la identificacin de fact. Genticos implicados en carcinognesis y los genes responsables de los sndromes familiares de colon y rectal (15-20%)

Causas y y Factores factores de riesgo Causas de riesgo

Ambientales, alcohol y tabaco Dieta rica en grasa y colesterol aumenta el riesgo. Enfermedad inflamatoria intestinal Presencia de plipos adenomatosos Diagnostico previo de cncer de mama, tero u ovario. Historia familiar de cncer de colon. Factores genticos

CARCINOGNESIS Y SUSCEPTIBILIDAD GENTICA

Genes implicados proto-oncogenes genes supresores de tumores genes reparacin del ADN

Gen supresor APC Gen codifica -catenina gen p53 paso a carcinoma Kras (oncogen) .Supresores tumorales DCC, DPC4 Genes de reparacin

2 Tipos de CCR
15% fenotipo error replicacin prdida sist. reparacin (MSI)
Menos diferenciados Aspecto mucinoso Infiltracin linftica peritumoral Lado derecho del colon 10-20% predisposicin gentica Tumores diploides - va mutadora

85% Inestabilidad cromosmica gentica adquirida

Mutaciones APC, DCC, K-ras; p53 Bien diferenciados Localizacin distal Origen: degeneracin de plipos Tumores aneuploides de va supresora

Factores genticos
POLIPSICOS
(Tipo I) Poliposis adenomatosa familiar (FAP) (1%)
Bajo riesgo malignizacin pero como cantidad: el riesgo de CC a los 40 aos

- Causa: mutaciones en el gen APC (adenomatosus polyposis coli) - Caracterizado por inestabilidad cromosmica

(como el 85% de los esprdicos)

- 2-3 dcada de vida plipos adenomatosos

NO POLIPSICOS
(Tipo II)

Ca Colon hereditario no polipsico (HNPCC)

(Sndrome de Lynch)(5%)

-Endometrial -Urinario -Int. del gado

- asociado otros tumores

- predileccin por el lado derecho - frec.tumores mucinosos poco diferenciados con probabilidad de invasin

replicacin por mutaciones en genes de reparacin (hMSH-2 60%; hMLH-1 30%; hPMS-2 5%)

Se ha relacionado con errores de

Marcador gentico identificable

conocido como inestabilidad de microsatlites (MSI)

Prevencin

Antioxidantes y calcio
Ensayos controlados de vitamina C y E y calcio han dado diferentes resultados.

AINES
Estudios controlados han mostrado una reduccin de la incidencia de cncer en pacientes que tomaban regularmente aspirina

Sintomatologa
Dependen del tamao del tumor y la localizacin Los siguientes pueden indicar Cancer de colon:

- Diarrea, estreimiento. Cambio en los hbitos intestinales. - Obstruccin intestinal - Dolor abdominal o distensin de abdomen - Presencia de sangre en las heces - Anemia sin causa conocida (la anemia en adultos Prdida de peso sin causa conocida

excluyendo mujeres premenopusicas debera ser evaluada por colonoscopia).

Screening y Pruebas diagnosticas

Diagnostico para pacientes sin sintomas

- Test de sangre oculta en heces: puede haber falsos negativos (no sensible) y falsos positivos (no especfica). Detecta Hb

- Sigmoidoscopia (El 50% de todos los canceres estan dentro del alcance de esta tcnica 60 cm)

Diagnstico para pacientes con sntomas

- Enema de bario (Rx) (muchos falsos negativos) - Colonoscopia

Tests de laboratorio:

- Hemograma (hemoglobina) - Pruebas de funcin heptica (mts hepticas) - Antgeno CEA

Mucosa (Tis)

Muscularis mucosa (Tis) Submucosa (T1)

Serosa (T3) Muscular (T2)

Clasificacin
Dukes
1932

Estado Penetracin tumoral y afectacin ganglios linfticos

A B C D A1 B1 B2 C1 C2 D Cncer limitado a la pared intestinal Extensin a tejidos extrarrectales Metstasis en ganglios linfticos locales Metstasis distales Cncer limitado a la mucosa (carcinoma in situ) Penetracin en muscularis mucosa Penetracin a travs de muscularis propia B1 con ganglios linfticos afectados B2 con ganglios linfticos afectados Metstasis distales

Astler
1954

No considera el nmero de ganglios ni el compromiso de estructuras adyacentes como aspectos diferenciales para establecer grupos de pronstico diferentes
Presencia de adenopatas regionales: peor pronstico con supervivencia entorno al 30-60%

Estadios del cncer colorectal

Clasificacin Internacional TNM (UIAC 1997) Estado
T0 Tis T1 T2 No hay evidencia de tumor primitivo Carcinoma in situ Tumor limitado que invade la mucosa Tumor que invade hasta la muscular propia

T3 Tumor que llega hasta la subserosa o los tejidos perirectales/periclicos

T4 Tumor que perfora peritoneo visceral e invade otros rganos y estructuras (intestino delgado, vejiga, sacro, ...)
N0 Ausencia de metstasis ganglionares N1 Metstasis en 1-3 gnglios periclicos

N2 Metstasis en 4 o ms ganglios periclicos/perirectales

M0 No hay metstasis a distancia M1 Mettasis a distancia

Estado: clasificacin TNM Estado 0 Estado I Estado IIA Estado IIB TIS N0 M0 T1 N0 M0 T3 N0 M0 T4 N0 M0 T2 N0 M0 In situ T 1-2

T 3-4

Estado IIIA T1 N1 M0 T2 N1 M0 Estado IIIB T3 N1 M0 T4 N1 M0 Estado IIIC Cualquier T N2 M0 Estado IV Cualquier T Cualquier N M1

Ganglios regionales + Mts a distancia

Pronstico Sin recurrencia en 5 aos: se considera curada la enfermedad

Estados I-III Potencialmente curables Estados IV No se considera curable

Supervivencia a 5 aos Estado I Estado II Estado III Estado IV 90% 75-85% 40-60% raramente viven ms de 5 aos Mediana de supervivencia 1-2 aos

TRATAMIENTO
La Ciruga sigue siendo actualmente el tratamiento potencialmente curativo 50% recaen. Las tecnicas quirurgicas utilizadas son colectomia laparoscopica o colectomia abierta: hemicolectoma (dcha o izda) + ganglios regionales (colon). Excisin mesorectal total (recto). La Radioterapia tiene una funcin importante en pacientes con cncer rectal pero la funcin adyuvante en pacientes con cncer de colon no esta bien definida. Un solo estudio retrospectivo de una sola institucin indic cierta funcin en pacientes de alto riesgo (T4 o T3, N1-N2 del colon ascendente/descendente).

A phase III study of adjuvant radiation therapy (RT), 5fluoruracil (5-FU), and levamisole (LEV) vs 5-FU and LEV in selected patients with resected high risk colon cancer(1999).
Este ensayo clnico cerr temprano a causa de captacin insuficiente de pacientes, y el anlisis de los 222 pacientes no mostr ninguna ventaja en cuanto a la supervivencia total. Por lo tanto no tiene hoy en da una funcin estndar en el tratamiento del cncer de colon

Quimioterapia
Antimetabolitos 5-Fluorouracilo Capecitabina Raltitrexed Camptotecinas Irinotecan

Der. de platino
Ac. monoclonal Ac. monoclonal

Oxaliplatino
Bevacizumab Cetuximab

Actualmente se tiende a la terapia de combinacin: asociacin de frmacos con distinto mecanismo de accin para eficacia e impedir formacin de resistencias Combinacin Oxaliplatino+5-FU es la que ha presentado la mayor tasa de respuesta hasta el momento, antes de la aparicin de Cetuximab y Bevacizumab.

Rgimen AIO (cido flico, fluorouracilo (FU-5), irinotecn):

Irinotecn (100 mg/m2) como infusin de 2 horas el primer da; leucovorina (500 mg/m2) como infusin de 2 horas el primer da; seguidos por un bolo intravenoso (IV) de FU-5 (2.000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 24 horas semanales x 4 semanas, cada 52 semanas.

Rgimen FOLFOX4 (oxaliplatino, leucovorina, FU-5):

Oxaliplatino (85 mg/m2) como infusin de 2 horas el primer da; leucovorina (200 mg/m2) como infusin de 2 horas los das 1 y 2; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2), y despus FU-5 (600 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 22 horas los das 1 y 2, cada 2 semanas.

Rgimen FOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorina, FU-5):

Oxaliplatino (85-100 mg/m2) como infusin de 2 horas el primer da; leucovorina (400 mg/m2) como infusin de 2 horas el primer da; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2) el primer da, y despus FU-5 (2,400-3,000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 46 horas, cada 2 semanas. Irinotecn (180 mg/m2) como infusin de 2 horas el primer da; leucovorina (400 mg/m2) como infusin de 2 horas el primer da; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2) el primer da, y despus FU-5 (2,400-3,000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 46 horas, cada 2 semanas. Irinotecn (125 mg/m2), bolo IV de FU-5 (500 mg/m2) y bolo IV de leucovorina (20 mg/m2) semanales durante 4 de 6 semanas.

Rgimen FOLFIRI (cido flico, FU-5, irinotecn):

Rgimen IFL (o de Saltz) (irinotecn, FU-5, leucovorina):

Rgimen NCCTG (FU-5, levamisol):

Bolo IV de FU-5 (450 mg/m2 por da) los das 1 al 5, y despus semanalmente 28 das ms tarde, adems de levamisol oral (50 mg) tres veces al da por 3 das, cada 2 semanas.

Rgimen NCCTG (FU-5, baja dosis de leucovorina): Rgimen NSABP (FU-5, alta dosis de leucovorina):

Bolo IV de FU-5 (450 mg/m2) ms leucovorina (20 mg/m2) diaria por 5 das, cada 28 das. Bolo IV de FU-5 (500 mg/m2) ms leucovorina (500 mg/m2) semanalmente por 6 semanas consecutivas, cada 8 semanas.

5-Fluorouracilo
Inhibidor de la timidilato sintasa (TS): impide la formacin de uracilo a partir de timidilato y por tanto inhibe la sntesis de DNA celular (antimetabolito) Su accin es potenciada por Leucovorin (folinato clcico): la presencia de folatos reducidos en el interior de la clula potencia la unin de 5Fu a la TS: eficacia (y toxicidad) del 5Fu
Indicaciones: colorrectal, mama, esfago, cabeza y cuello, cervix, renal. Vas de administracin: Intravenosa, intraarterial En bolus acta a nivel del RNA En infusin continua acta sobre todo sobre DNA. Consigue prolongar la exposicin al fco.de las cel.tumorales y permite aumentar dosis con toxicidad moderada. Administrar leucovorin en Y por una vas distinta (precipitan) Dosis inicial por superficie corporal (ej. 425 mg/m2) Ajustar segn toxicidad: Si toxicidad moderada: 20% dosis Si toxicidad grave: 30% dosis Si buena tolerancia: mantener = o 10% -Gastrointestinal:mucositis, nuseas y vmitos, anorexia, esofagitis -Hematolgica: anemia,leucopenia, trombocitopenia -Dermatolgica: caida de pelo y uas, rash maculopapular (sndrome mano-pie)

CAPECITABINA
Profrmaco va oral Capecitabina Timidina fosforilasa -La timidina fosforilasa esta aumentada en las clulas tumorales (ms segura que 5-Fluorouracilo) - Biodisponibilidad oral aprox. 70%. Administrar 1/2 h despus de las comidas - Tambien se emplea en el tto. del cncer de mama Posologa: 2500 mg/m2 /dia repartidos en 2 tomas x 14 das. Una semana de descanso y repetir ciclo. Eliminacin renal: AJUSTAR DOSIS EN INS. RENAL Contraindicado si Clcr menor de 30 mL/min. Toxicidad similar a 5-Fu pero ms leve. Profilaxis: antiemtica no necesaria. 5-Fluorouracilo

RALTITREXET
Anlogo de folatos: inhibidor DIRECTO Y ESPECFICO de la timidilato sintasa. Impide la formacin de uracilo a partir de timidilato y por tanto inhibe la sntesis de DNA celular (antimetabolito). Indicacin: tto de cncer colorrectal refractario a 5-FU Eliminacin renal: disminuir la dosis en caso de insuficiencia renal Dosis aprox 3 mg/m2 cada 3 semanas Toxicidad - Gastrointestinal: nuseas y vmitos, diarrea y anorexia. La diarrea puede ser grave. Alteracin de las transaminasas - Hematolgica: anemia,leucopenia, trombocitopenia - Dermatolgica: erupciones cutneas

IRINOTECAN
Inh de la topoisomerasa I: inhibe la replicacin celular por alteracin del DNA, provoca apoptosis o muerte celular Tejidos (Carboxilesterasa): SN-38 (1.000 veces+ potente).

Presenta sinergia con 5-Fu-Leucovorn y oxaliplatino. Suelen asociarse. Dosis aprox 150 mg/m2 cada 4 semanas. Metabolismo heptico x glucoronidacin
Toxicidad: Gastrointestinal: nuseas , vmitos y Diarrea Diarrea temprana (<24h): Efecto colinrgico. Transitoria. Adems presentan rinitis, salivacin, enrojecimiento, dolor abdominal. Premedicacin: atropina SC Diarrea tarda (>24h): Puede ser prolongada e incluso mortal. Tratamiento: loperamida 4 mg; despus 2 mgc/2h x 12 h Hematolgica: Leucopenia. Neutropenia. Plaquetopenia Neurolgicas: Disestesias sensoriales con el fro,alteraciones del gusto, afasia

Metabolismo heptico: contraindicado en insuficiencia heptica (BilirrubinaT> 2

mg/dL)

OXALIPLATINO
Derivado de platino: forma aductos con el DNA. Inhibe la sntesis de DNA. Diferente en accin a otros derivados de platino como cisplatino o carboplatino Presenta sinergia con 5-Fu-Leucovorn y irinotecan. Suelen asociarse. Dosis aprox 80-130 mg/m2 cada 4 semanas Toxicidad: -Hematolgica: Neutropenia. Plaquetopenia -Neurolgicas:- NEUROPATA PERIFRICA (con dosis acumulativas > 800 mg/m2) - Disestesias sensoriales con el fro (evitar la exposicin al fro) A diferencia de cisplatino no produce nefrotoxicidad ni toxicidad auditiva

CETUXIMAB
Anticuerpo monoclonal quimrico que acta bloqueando el receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR) el cual esta presente en la totalidad de los cnceres de cabeza y cuello, en el 70 por ciento de los de colon y pulmn y sobre un 40-50 por ciento de los de mama.

Dosis de carga 400mg/m2 en 120 min y dosis de mantenimiento semanal 250mg/m2 en 60 min.
Toxicidad: propia de ac. monoclonales

BEVACIZUMAB
Anticuerpo monoclonal murino especfico contra el factor de crecimiento endotelial-vascular (VEGF), posee un efecto antiangiognico rpido y directo sobre los tumores colorrectales humanos. Posologia: 5 mg/Kg como perfusin intravenosa una vez cada 14 dias Toxicidad: Incidencia de sucesos tromboembolicos en cinco ensayos clnicos aleatorizados

TRATAMIENTO SEGN LOS ESTADIOS (COLON) Estado 0-I: ciruga Estado II: ciruga (QMT

complementaria) Decisin individualizada; en gral se recomienda QMTsi algn f.riesgo.

Metaanlisis de 1000 pacientes en estadio II demostr que hay una ventaja de 2% en la supervivencia sin enfermedad a los 5 aos cuando se comparan pacientes tratados a base de 5-FU y leucovorina con pacientes que no han recibido tratamiento. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. Internacional Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2). 1999

Estado III: ciruga + QMT compl Estado IV: QMT paliativa ciruga

(tumor primario si sintomatologa o riesgo de obstruccin... Reseccin mts hepticas o pulmonares)

Quimioterapia adyuvante
Recomendaciones de la Sociedad Estadounidense de Oncologa clnica (reunin de 1997):

Tres regmenes para el tratamiento postoperatorio en pacientes con cancer de colon en estadio III.
NCCTG (FU-5, levamisol) 1 ao. NCCTG (FU-5, bajas dosis de leucovorina) 6 meses. NSABP (FU-5, altas dosis de leucovorina) 6 meses. Todos han prolongado la supervivencia en comparacion con ausencia de quimioterapia.

Quimioterpicos de primera lnea

Irinotecn IFL, FOLFIRI, AIO

Oxaliplatino FOLFOX 4, FOLFOX 6

Quimioterpicos de segunda lnea

Condicionados por el tto de primera lnea

Oxaliplatino FOLFOX 4, FOLFOX 6

Irinotecn IFL, FOLFIRI, AIO

Siempre junto a FU-5 infusin (Aunque lo hayan recibido en 1 lnea) Monoterapia si previamente FU-5 infusin + FU-5 infusin si previamente FU-5 bolo

TRATAMIENTO SEGN LOS ESTADIOS (RECTO) Estado 0-I: ciruga Estado II-III:

Ciruga + terapia postoperatoria ( incluye la infusin prolongada de

5-FU durante radiacin plvica de 45 Gy a 55 Gy, seguida de 4 ciclos de quimioterapia de mantenimiento con infusin de bolo 5-FU leucovorina).

Terapia preoperatoria ( radioquimioterapia ) + ciruga ( a las 6-8

semanas de la terapia preoperatoria)
En la conferencia sobre desarrollo de consenso de 1990 el Instituto Nacional de Ontologa concluy que el tratamiento posoperatorio combinado es recomendado para los pacientes con carcinoma rectal en estadios II y III. NIH consensus conference. Adjuvant therapy with colon and rectal cancer. JAMA 264(11): 1444-50, 1990.

Estado IV:

QMT RDT con o sin rescate quirurgico.

Farmacogenmica
Relacin entre base gentica respuesta a los frmacos

OBJETIVO: predecir la terapia ms efectiva para un determinado pac

Test farmacogenmicos MICROARRAY Tecnologa que permite estudiar simultneamente la expresin de miles de genes en un solo experim.
Resp al tratamiento niveles -- quimioresistencia actividad/expresin: respuesta niveles: respuesta expresin de prot: peor resp. niveles : respuesta actividad/expresin: respuesta niveles: respuesta expresin : respuesta expresin:

Genmica funcional Obtener un mapa comprensible de los polimorfismos distribudos por todo el organismo

Frmaco 5-FU

Marcador predictivo TS DPD TP P53 TS DPD TP Topoisomerasa I Gen ERCC1

Capecitabina Irinotecan Oxaliplatino

CNCER COLORRECTAL
Localizacin y Frecuencia de Metstasis
Hgado Ganglios linfticos abdominales Pulmn Peritoneo Ovario Glndulas suprarrenales Pleura Huesos Cerebro 38-60% 39% 38% 28% 18% 14% 11% 10% 8%

Adaptado de Kemeny N, Seiter K. Handbook of chemotherapy in clinical oncology. SCI ed.1993;589-594.