INTRODUCCIN

Hace ms de 100 aos se reconoci que la gentica desempeaba un papel importante en la enfermedad alrgica y el asma.

Los estudios de seguimiento demuestran que si uno de los progenitores tiene alergias, el nio tiene una probabilidad del 33% de desarrollar alergias, y aumenta hasta un 70% si ambos progenitores son alrgicos.

Las alergias y el asma son complejos trastornos genticos, definidos como trastornos con numerosos genes contribuyentes.

Otros factores

Sumando a esto exposiciones ambientales

Agentes infecciosos

peso bajo al nacer

La gentica mdica abarca el estudio de la variabilidad humana y de la herencia y de su aplicacin a la enfermedad humana.

Las molculas codificadas por el MHC tienen un papel fundamental en la determinacin de las inmunorreacciones adaptativas

MHC (complejo HLA)

Es un conjunto de genes dispuestos dentro de una tira continua larga de DNA en el CROMOSOMA 6 Participa en el desarrollo de inmunorreacciones humorales y mediadas por clulas.
Clase I: se expresan casi en todas las superficies de las clulas

Codifica 3 clases de molculas principales:

Clase II: se expresan ms en clulas presentadoras de antgenos (macrfagos, cel. Dendrticas y cl. B) Clase III: codifican varias protenas con funciones inmunitarias, componentes del sistema de complemento y molculas relacionadas con la inflamacin.

Los loci que constituyen el MHC son altamente polimrficos.

Polimorfismos: constituyen la base de la diversidad humana y la forma en como respondemos a estmulos.

El polimorfismo gentico hace referencia a la existencia en una poblacin de mltiples alelos de un gen.

 HALOTIPO:

se denomina as a cada grupo de alelos.

Un individuo hereda un halotipo de la madre y uno del padre.

MHC clase I y clase II

Molculas presentadoras de antgeno muy especializadas que forman complejos con pptidos antignicos, exhibindose en la superficie celular para ser reconocidas por las clulas T. Grupo de protenas que no comparten similitud estructural y funcional con las de clase I y II

MHC clase III

El aumento del asma observado en los ltimos 20-30 aos se ha atribuido en parte a lo que se denomina la hiptesis de la higiene.

Afirma que la exposicin reducida a infecciones infantiles u otros estmulos inmunitarios, como exposicin en granjas y a endotoxinas, podra explicar la mayor prevalencia de enfermedades alrgicas en los pases industrializados

Adems, esta hiptesis establece que la mejora en la higiene observada en la sociedad industrializada, junto con las mejoras en las medidas de salud publica y el uso de vacunas y antibiticos, han reducido la incidencia de infecciones que normalmente estimulan el sistema inmunitario para protegerle contra el desarrollo de las enfermedades alrgicas.

Mltiples datos epidemiolgicos iniciales avalan eta hiptesis:

Otro ejemplo de un cambio medioambiental mayor que se ha producido y puede influir en la expresin de los polimorfismos genticos es el aumento de partculas diesel aerotransportadas por vehculos a motor.

La relacin entre infeccin y el desarrollo de alergia y asma en humanos es altamente controvertida. Hay autores que apoyan la nocin de que las infecciones particularmente disparan y exacerban el asma.

Marco y cols. publicaron que en las infecciones respiratorias tempranas estn asociadas con un incremento en el riesgo de padecer asma, mientras que el contacto temprano con nios mayores estaba asociado a una proteccin permanente frente al asma y a un incremento en la remisin del asma en nios.

La flora intestinal es, cuantitativamente hablando, la fuente mas importante de estimulacin microbiana y puede proporcionar una seal primaria para dirigir la maduracin postnatal del sistema inmunitario y la induccin de una inmunidad balanceada.

Existen pruebas de que los microorganismos comensales adquiridos durante el periodo postnatal son necesarios para el desarrollo de la tolerancia, no solo frente a lo propio, sino tambin frente a otros antgenos.

Las exposiciones microbianas tambin ocurren en ausencia de infeccin. Estas sustancias microbianas son reconocidas por el sistema inmunitario innato en ausencia de infeccin e inducen una potente respuesta inflamatoria. Endotoxinas: fragmentos de LPS que rodean la membrana externa de las bacterias gramnegativas.

Las endotoxinas estn en el ambiente y producen un gran espectro de manifestaciones agudas y crnicas de las vas respiratorias.
Sin embargo, existen pruebas de que la exposicin durante pocas precoces de la vida a las endotoxinas ambientales pueden proteger del desarrollo de alergia o asma.

Se ha encontrado muchas regiones del genoma ligadas a fenotipos de asma y atopia. 70 variantes de genes candidatos han sido publicados como asociados a estos fenotipos. Las principales regiones se han localizado en los cromosomas 2q, 5q, 6p,11q, 12q, 16q, 17q.

Cromosomas

Por otro lado se han identificados 5 genes por estudios de ligamiento familiar: ADAM33 DPP10 PFH11 SETDB2 GPRA SPINK5

Van Eerdewegh fue el primero en publicar la asociacin de ADAM33 en el cromosoma 20p13 con el fenotipo asma.

Allen y cols describieron un gen para la dipeptidilpeptidasa 10 (DPP10) en el cromosoma 2q14 como un gen de susceptibilidad de asma.

Zhang y cols definieron el gen PHF11 (PDH finger protein 11) en el cromosoma 13q14 que influye en la IgE y el asma.

Latinen y cols publicaron un gen asociado con el asma en el cromosoma 7q (GPRA). SPINK5, ubi- cado en el cromosoma 5q32, se ha publicado como un gen de la atopia.

Interaccin gen-ambiente.

Los genes (o regiones) que codifican protenas presuntamente relacionadas con la respuesta alrgica se hallan repartidos por diferentes cromosomas.

algunas regiones han merecido una mayor atencin de los investigadores por considerarlas mayormente involucradas en la produccin de la respuesta alrgica, las cuales se llaman REGIONES CANDIDATAS

5, 6, 7, 11, 14 y 16

regin 5q31-34 contiene varios genes implicados con la regulacin de la IgE que incluyen: al grupo de la IL-4 (IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 factor estimulante de colonias granulocito-macrfago) receptor -2 adrenrgico receptor de endotoxinas (CD14) factor liberador de interfern (IRF1).

mantenimiento de del fenotipo Th2 de la clula T. Controla el cambio de la sntesis de la IgE por parte de las clulas B.

Una alteracin en la secrecin de la IL-4 propiciara las bases para un buen candidato.

Existen distintas modificaciones que nos pueden dar una respuesta alrgica.

De tal forma que estos cambios se han relacionado con disminucin o perdida de la respuesta bronco dilatadora.

Frecuencia incrementada de alelos DR3 y DR7 en atopia en general.

Sensibilizacin a AINEs: alelo DR11.

DQA1 0301: PROTECTOR

Alergia al polen: relacin con individuos que poseen antgeno HLA-DR7 DQ2.

DQA1 0201: SE ASOCIA CON LA ATOPIA.

REGIN 11q 13 tiene fuerte ligamiento con la atopia Anticuerpos IgE

eosinofilia

Asma

Rinitis
Alelos RsaI Sustitucin gentica E237G 3.5 5%

Brazo largo genes codificadores: IFN-: inhibir clulas Th2 IGF1 (factor de crecimiento similar a insulina) NOS1 (sintetasa del xido ntrico) Factor de crecimiento del mastocito

Asma y atopia Regin 12 q

Mediadores inflamatorios

Marcador D12S97 ligamiento ms fuerte

CROMOSOMA 7 Y 14

14: gen codificante de la cadena alfa del receptor de las clulas T (TCR alfa) y de la cadena delta.

7p: regin de la cadena gamma. 7q: regin de la cadena beta.

Se cree que un gen en la regin TCR alfa puede modificar la respuesta IgE especfica.

CROMOSOMA 16
Se codifica la molcula alfa del receptor de interleucina 4 (IL-4R).

16 p 12: presencia de marcadores colindantes al gen del IL-4R transmitidos a hijos atpicos, nicamente por rama materna.

Receptor de la IL-13 comparte su cadena alfa con IL-4R

 Blanco A. et al. GENTICA DE LA ALERGIA, Genes reguladores de la respuesta alrgica, Alergol Inmunol Clin 2000; 15 (Extraordinario Nm. 2): 40-62. Clinicas Mdicas de Norteamrica, vol.90 (2006), Gentica de la enfermedad alrgica Kind, Goldsby, Osborne, Inmunologa de Kuby, sexta edicin, editorial Mc Graw Hill, pp:189-197.