Tripanossomase americana

ou
Doena de Chagas

(Trypanosoma cruzi )

Histrico
Oswaldo Cruz

Instituto Soroterpico Federal, 1900

Carlos Justiniano Ribeiro Chagas

Estrada de Ferro Central do Brasil

Hospital em Lassance

Carlos Chagas atendendo pacientes

Formas do parasita e o inseto vetor encontrados por Chagas, denominado Schizotrypanum cruzi

Panstrongylus megistus
Epimastigota Tripomastigota

Filogenia do gneroTrypanosoma
Filo Sarcomastigophora, subfilo Mastigophora Classe Zoomastigophora Ordem Kinetoplastida Famlia Trypanosomatidae Gnero Trypanosoma

Trypanosomas de mamferos
Seco Stercoraria Salivaria Desenvolvimento vetor tubo digestivo tubo digestivo e glndula salivria Transmisso contaminativa inoculativa pelo vetor fezes saliva subgnero Schizotrypanum - T. cruzi Trypanozoon - T. brucei

Herpetosoma - T. rangeli Megatrypanum - T. theileri

Dutonella - T. vivax Nannomonas - T.congolense Picnomonas - T. suis

Detalhes notveis de T. cruzi Kinetoplastdeo Acidocalcissomo Superfcie da clula: Mucinas Genoma do parasita: pelo menos duas cepas: T. cruzi I: silvestre T. cruzi II: peridomstico (virulento), ~50 MB, em 35 pares de cromossomos, pseudodiploidia Genoma sequenciado em 2005 Tritryp.org

Ciclo de vida

1. Passo: a infeco
Dipetalogaster maximus:
repasto sanguneo

Rhodnius prolixus

Transmisso

Transmisso

Sinal de Romaa

Aguda - Sintomtica - Sinais de entrada

Sinal de Romaa

Vetores de T. cruzi : Hemptera

espcies hematfagas: Reduviidae - Triatominae (barbeiros) hemimetbolos

Diferente dos pernilongos: todos os estgios e ambos os sexos so hematfagos

Triatomneos mais importantes na transmisso da doena de Chagas

Triatoma infestans Panstrongylus megistus Rhodnius prolixus Triatoma dimidiata

Triatoma pallidipennis Triatoma sordida

Triatoma brasiliensis

Discriminao morfolgica de Triatomneos

hematfago fitfago

predador

2. Passo: A invaso de clulas (inicialmente macrfagos)

clula fagoctica clula no fagoctica

Fatores importantes: Parasita: gp82, fosforilao de p175, Ca2+ via IP3 pH baixo hemolisina para escape do lisossomo Clula hospedeira: Remodelamento do citoesqueleto, sequestro de lisossomos para superfcie Dynamina, Rab5, Rab7

Ca2+

TGF (M no se ativa via TLR4 e tGPI-Mucina) TcTox, Trans-sialidase

3. Passo: a disseminao no hospedeiro vertebrado

Infeco local Ndulos linfticos

Sistema nervoso central Corao Aparelho digestivo

4. Passo: a contaminao do vetor invertebrado

Tripomastigota sangneo

Outras vias de infeco

- transfusional

- congnita (0,5-3,5% risco)

- acidentes de laboratrio

- Oral (ingesto de fezes frescas de Triatomineos infectados ou Triatomineos macerados)

Patogenia e sintomas da infeco com T. cruzi

- perodo de incubao: 5 a 60 dias Fase aguda - Maior parte assintomtica ou inaparente - infeco local (sintomas: Chagoma/Sinal de Romaa) - infeco disseminada, alvos preferenciais: Clulas Kupffer, macrfagos do bao e clulas do miocrdio (sintomas: febre, astenia, cefalia, mialgia, adenite, morte em 10% dos casos por meningoencefalite ou miocardite aguda)

Fase crnica (sintomas em 30% dos casos, 70% sem sintomas): - Infeco crnica com baixas parasitemias - Aumento do corao, dilatao dos ventrculos, e/ou miosite no esfago, clon ou intestino delgado - destruio dos gnglios compensado por aumento da massa muscular levando a megaesfago, megaclon (sintomas: inabilidade fsica, disfagia, constipao, morte) - Cura espontnea possivel em cada estgio - Pacientes em muitos casos esto incapacitados de exercer atividades profissionais

Frequncia e natureza de patologias observadas em pacientes crnicos da doena de Chagas: As megas

Fase crnica: Cardiomegalia e aneurisma de ponta

Fase crnica: Miocardite chagasica

Fase crnica: Megaclon

Aspectos da relao patgeno-hospedeiro

Porque a patologia em um paciente to diferente de um paciente ao outro (assintomtico/cura/crnico/patologia de orgos diferentes)? Como causada uma patologia extensa com muito pouco parasita?

Qual motivo pela diferena no desenvolvimento da doena?

- fatores genticos do hospedeiro? (subclasses HLA, responsividade da produo de citocinas, etc.?)

- Virulncia diferente entre vrias cepas de T. cruzi em circulao? - Cepas com diferente tropismo

Doena autoimune versus ativao bystander

Clulas T reativas contra auto-antgenos podem atacar clulas no infectadas

Autoantgenos so liberados por lise da clula infectada e promovem a expanso de celulas T efetores contra outras clulas apresentando Prot.A do hospedeiro
T MHC1
Prot.A

M
Prot.A

Prot.A

Prot.A

Prot.A

clula infectada Tolerizao contra antigenos do miocrdio previne miocardite in infeces crnicos experimentais de camundongos

Antgenos de T. cruzi causam a formao de anticorpos que reagem cruzado contra protenas do hospedeiro
Exemplo: anticorpos contra proteinas ribossomais de T. cruzi reconhecem o receptor beta-adrenrgico, antgeno Cha do miocrdio outro candidato importante

Clulas infectadas (cardiomicitos) e macrfagos aps fagocitose secretam quimocinas que recrutam leuccitos para o tecido infectado

Quimiocinas e patologia da doena de Chagas

GPI-Mucinas estimulam macrfago a produzir CC e CXC quimiocinas, cardiomicitos tambm produzem estas quimiocinas Quimiocinas (RANTES, MIG, IP10, MIP) recrutam linfocitos para o lugar de produo, produo depende de nveis de IFNgama Linfocitos so predominantemente do tipo CD8+ (effector cells) Sem IFNgama (camundongos knockout) no h produo de quimiocinas, j na ausncia de TNFalpha receptor (camundongos knockout): aumento de linfcitos recrutados e quimiocinas

Dutra & Gollob, 2008, Current Op. Inf Dis

Marin-Neto, J. A. et al. Circulation 2007;115:1109-1123

Diagnstico
Imprescindvel: Deteco de formas do parasita - Esfregaos de sangue na fase aguda (dificil em adultos) - Mtodos imunolgicos: Elisa, deteco de anticorpos - Xenodiagnstico - PCR (permite tambm a discriminao de cepas e

excluso de infeco com T. rangeli )

Xenodiagnstico

Epidemiologia
- T. cruzi transmitido em ciclos domsticos ou paradomsticos

A distribuio de vetores de T. cruzi

Existem poucos estudos sobre a capacidade vetorial de triatomineos nesta rea

rea de risco de infeco com T . cruzi

Onde h presena de vetores existe a possibilidade de infeco - rea endmica Brasil: 1/4 territrio

- 8 milhes de pessoas infectadas

(MG,RS,GO,SE,BA) - 25 milhes de pessoas expostas ao risco de infeco Regio amaznica: enzootia emergente?

Programas de controle da Doena de Chagas

Primeiras tentativas de controle de vetor

- Depois da descoberta (anos 10 e 20 do seculo passado) por Chagas, tentativas frustradas de eliminao do vetor Panstrongylus megistus usando querosene, gua fervente e at lana-chamas em casas pau-a-pique - Chagas, Pellegrino e Dias perceberam que a melhoria das moradias mostrou grande efeito

- Nos anos 40: introduo de DDT ineficiente contra Triatomineos

- Outros organoclorados, dieldrina e HCH (Lindan): eficientes

 A primeira campanha em solo brasileiro foi incentivada pelo sucesso obtido na Venezuela, apesar de ter utilizado DDT (anos 70) No comeo dos anos 80: Introduo dos piretrides sintticos Primeira campanha nacional (1984), objetivo: Erradicao de Triatoma infestans Mapeamento dos lugares infestados por Triatomneos borrifao das moradias follow-up do reaparecimento de Triatomineos por postos decentralizados que coletaram informaes sobre reaparecimento de Triatomineos

Revs: O programa ficou suspenso, quando o combate reintroduo de Aedes aegypti foi declarado prioritrio em 1986

Internaes

Dias et al. 2002 MIOC

A reintroduo dos vetores tambm ocorreu, exigindo um esforo multilateral para sucesso do controle

A Iniciativa Cone Sur 1991-2000

Objetivos:

- Erradicao de Triatoma infestans

- Controle dos bancos de sangue para conteno do risco de infeco transfusional - Diminuir o impacto econmico e social da doena de Chagas

O Futuro do controle da Tripanossomiase americana

- Manter a vigilncia (Bolivia ainda continua a fonte de Triatoma infestans) - Manter os oramentos e programas para monitoramento de potencias reas de risco, independente do partido do ministro de saude e outros desafios no setor de saude - Reao rpida dos orgos de saude a novos desafios: - reintroduo dos vetores - domesticao de vetores silvestres (Amaznia!!!)

Dias et al. 2002 MIOC

Tratamento
Benzonidazole (Rochagan) - em uso para tratamento nas fases aguda e crnica 5-6 mg/kg peso corporal (30-60 dias) - eficincia: fase aguda:>90% fase crnica:>60% Desvantagens: - efeitos colaterais - tratamento demorado - controle de cura - j existem cepas de laboratrio que so resistentes contra Benzonidazol

Nova terapia: Clulas Tronco autlogos Obteno de clulas tronco da medula ssea do paciente (teste para T. cruzi) Injeo via cateter perto do miocrdio inflamado/debilitado

Vacinas?
- Contra formas infectantes: formas tripomastigotas (na base de resposta humoral ou celular) - Alvo ideal seriam antgenos da fase amastigota (resposta celular -> Amastigote surface protein 2) Vrios tipos de vacinas utilizando diferentes estruturas do parasita esto em teste em camundongos, a resposta celular do tipo Th1 essencial

Informaes e links relevantes: http://tcruziDB.org http://www.dbbm.fiocruz.br/TcruziDB/index.html http://www.hhmi.ucla.edu/parasite_course/Default.htm http://www.prossiga.br/chagas/ Literatura: L. Rey: Parasitologia Markells and Voges Medical Parasitology