MEDICATIA SINGELUI

MEDICATIA SINGELUI
Medicatia antiagreganta Medicatia anticoagulanta Medicatia trombolitica Medicatia hemostatica

Notiuni de fiziologie a hemostazei si a fibrinolizei

Intre hemostaza si fibrinoliza exista un echilibru fiziologic Hemostaza I. Hemostaza primara
timp parietal timp plachetar

II. Hemostaza secundara = coagularea

Notiuni de fiziologie a hemostazei si a fibrinolizei

I. Hemostaza primara

Timpul parietal Timpul plachetar

I. Hemostaza primara
Timpul parietal Lezarea vasului => spasm => incetinirea singerarii

I. Hemostaza primara
Timpul plachetar
In aceasta etapa se formeaza TROMBUSUL ALB
1. Aderarea plachetara

2. Agregare plachetara

I. Hemostaza primara
A. Rolul plachetelor n

hemostaza i n tromboz
B. Rolul endoteliului n tromboz

A. Rolul plachetelor n hemostaza i n tromboz

Rolul plachetelor n hemostaza i n tromboz

Rol mai important n tromboza arterial vs. tromboza venoas.
Pe suprafaa plachetelor se gsesc:
a. glicoproteine necesare aderrii i agregrii plachetare (moleculele de adeziune ale plachetelor) b. receptori

a. Glicoproteinele plachetare
1. 2. glicoproteinele Ia/IIa (GPIa/IIa) determin aderarea plachetelor de colagenul subendotelial glicoproteinele Ib(GPIb) fixeaz iniial factorul von Willebrand determin activarea plachetelor prin expunerea IIb/IIIa glicoproteinele IIb/IIIa(GPIIb/IIIa) determin agregarea plachetelor au receptori pentru fibrinogen => puni de fibrinogen ntre plachete receptorii sunt activati de ADP extracelular, trombina, adrenalina

3.

Glicoproteinele IIb/IIIA

b. Receptorii plachetari
A. Receptori care stimuleaza agregarea sunt

receptorii pentru: ADP, trombin, adrenalin (), serotonin, TXA2, factorul de activare plachetar (PAF)
B. Receptori care inhib agregarea prin

stimularea lor sunt receptorii pentru: PGI (PC) i adenozin (A).

I. Hemostaza primara
A. Rolul plachetelor n

hemostaza i n tromboz
B. Rolul endoteliului n tromboz

B. Rolul endoteliului n tromboz

Rolul endoteliului n tromboz

Endoteliul intact mpiedic formarea trombilor.

Ruperea endoteliului i expunerea colagenului subendotelial declaneaz hemostaza.

Factori endoteliali care intervin n hemostaz i fibrinoliz: PGI (PC) - antiagregant actvatorul tisular al plasminogenului (t-PA) fibrinolitic factorul von Willebrand proagregant , monoxidul de azot (NO) vasodilatator. NB. Endoteliul, prin trombomodulina membranar, n prezena trombinei, intervine i n activarea proteinei C.

I. Hemostaza primara
1.

ADERAREA PLACHETAR

Lezarea vasului = dezvelire subendoteliala plachetele + GP Ib vin in contact cu fibrele de colagen aderare plachetara prin GPIa/IIa eliberare produsi de secretie cu activtate protrombotic:
- ADP - serotonina - TXA2 tromboxani - PAF (factorul de activare plachetara), - ATP - factorul 4 plachetar (factorul antiheparinic)

I. Hemostaza primara
2 AGREGAREA PLACHETAR
Plachetele sunt stimulate de ADP i trombin se exprim GPIIb/IIIa Fibrinogenul se fixez pe receptorii situai pe GPIIb/IIIa

Se formeaz puni de fibrinogen ntre plachete

Se formeaz trombusul alb

Aderarea i agregarea plachetar

II. Hemostaza secundara

Hemostaza secundara = coagularea

Calea extrinseca Calea intrinseca

Calea comuna

II. Hemostaza secundara

Calea extrinseca Lezarea vasulului
activare factor III al coagularii (tromboplastina tisulara) activare factor VII al coagularii (proconvertina) activare factor X (factor Stuart)

II. Hemostaza secundara

Calea intrinseca

Lezarea vasulului
activare factor XII al coagularii (factor Hageman) activare factor XI (PTA = plasma tromboplastin antecedent) activare factor IX (antihemofilic B= factor Christmas) activare factor VIII (antihemofilic A) activare factor X (factor Stuart)

II. Hemostaza secundara

Calea comuna: factorul X activat + factorul V activat + factorul 3 plachetar + Ca2+ protrombina fibrinogen TROMBUS ROSU
factorul XIII determina stabilizarea fibrinei

trombina (factorul II) fibrina (factorul I)

intarire trombus alb + inglobarea de hematii =>

II. Hemostaza secundara

II. Hemostaza secundara

Rolurile trombinei
a. Rol in coagulare
Activitate procoagulanta transformarea fibrinogenului (factor I ) in fibrina activarea factor XIII activare factor VIII activare factor V Activitate anticoagulanta indirecta impreuna cu trombomodulina activeaza proteina C care impreuna ca proteina S inactiveaza factorul V si VIII

b. Rol de mesager
activare plachetara => agregare + produsi de secretie

activare endoteliala => eliberare de PGI2, endotelina, NO, t-PA

II. Hemostaza secundara

Factori anticoagulanti fiziologici
1. Antitrombina III neutralizeaza factorii IIa, Xa, IXa, XIa,XIIa 2. proteina C 3. proteina S

Fibrinoliza
I.

Plasminogenul inactiv se transforma in plasmina activa. Plasmina determina ruperea retelei de fibrina, desfacerea trombusului si eliberarea produsilor de degradare a fibrinei (PDF).

II.

Fibrinoliza
Factorii care controleaza activitatea plasminogenului favorizeaza sau impiedica
activarea lui :

t-PA activatorul tisular al plasminogenului

este stimulat de trombina si depozitele de fibrina

PAI inhibitorul plasmatic al activatorului

plasminogenului

alfa 2 antiplasmina se leaga covalent de

plasmina circulanta si o inactiveaza

Fibrinoliza

Fibrinoliza

MEDICATIA SINGELUI
Medicatia antiagreganta Medicatia anticoagulanta Medicatia trombolitica Medicatia hemostatica

MEDICATIA ANTIAGREGANTA

MEDICATIA ANTIAGREGANTA
Aspirina Ticlopidina (Ticlid) Clopidogrelul (Plavix) Dipiridamolul (Persantine) Antagonisti ai receptorilor glicoproteici IIb/IIIA
Abciximab (Reopro) Eptifibatide (Integrilin) Tirofiban (Agrastat)

MEDICATIA ANTIAGREGANTA
Aspirina Mecanism de actiune antiagregant
inhiba ireversibil ciclooxigenaza (COX) plachetara si endoteliala
=> plachetele fiind lipsite de nucleu nu mai sintetizeaza COX si nici TxA2 toata viata lor de 7- 10 zile => efect antiagregant definitiv => celulele endoteliale care secreta PGI2, care au normal efect antiagregant si care contin nucleu, resintetizeaza COX => efectul agregant este temporar

Biosinteza acidului arahidonic si a eicosanoidelor

Fosfolipide membranare Fosfolipaza A2

Acid arahidonic
Ciclooxigenaza Lipooxigenaza

Endopreoxizi
(PGH2, PGG2)
ProstaglandinSintetaza Prostaciclinsintetaza

Leucotriene
(LTB4, LTC4, LTD4, LTE4)
Tromboxansintetaza

Prostaglandine
E2, F2, D2

Prostacicline

Tromboxani
A2, B2

PGI2 = epoprostenol

Aspirina Mecanism de actiune antiagregant

Fosfolipide membranare Fosfolipaza A2

Acid arahidonic

Aspirina

Ciclooxigenaza

Lipooxigenaza

Endopreoxizi
(PGH2, PGG2) Prostaglandinsintetaza

Leucotriene
(LTB4, LTC4, LTD4, LTE4) Tromboxansintetaza

Prostaciclinsintetaza

Prostaglandine
E2, F2, D2

Prostacicline

Tromboxani
A2, B2

PGI2 = epoprostenol

MEDICATIA ANTIAGREGANTA
Aspirina
Indicatii
profilaxia trombozelor arteriale profilaxia trombozelor la purtatorii de proteze valvulare

Doze
50 100mg /zi

Reactii adverse si contraindicatii

mai putine decit in cazul dozelor mari folosite in tratamentul durerii si in inflamatie atentie la ulcer si la singerari

MEDICATIA ANTIAGREGANTA

MEDICATIA ANTIAGREGANTA
Ticlopidina (Ticlid)
Ticlopidina este un prodrog care devine activ prin metabolizare. Mecanism de actiune
I. II. III. blocheaza receptorii plachetari pentru ADP se inhib expunerea GPIIb/IIIa se mpiedic legarea fibrinogenului i formarea de puni ntre plachete.
inhibarea agregarii plachetara favorizarea degradarii trombusului plachetar antiaterosclerotic mareste deformabilitatea hematiilor

Efecte farmacologice

MEDICATIA ANTIAGREGANTA
Ticlopidina (Ticlid)
Indicatii profilaxia trombozelor arteriale, mai ales la pacientii cu stenturi coronariene Doze 250 mg x 2/zi Reactii adverse si contraindicatii neutropenie, anemie, trombopenie => controlul hemogramei la 2 saptamini diareea apare frecvent atentie la ulcer, sigerari, boli hepatice

MEDICATIA ANTIAGREGANTA
Clopidogrelul (Plavix)
- structura chimica apropiata de ticlopidinei
Mecanism de actiune ca cel al ticlopidinei Efecte farmacologice ca ale ticlopidinei Indicatii medicament de electie in profilaxia trombozelor la pacientii cu stenturi arteriale

Clopidogrel

MEDICATIA ANTIAGREGANTA
Clopidogrelul (Plavix) Doze
75mg/zi in doza unica 75mg clopidogrel = 250 mg ticlopidina => tendinta de a inlocui ticlopidina

Reactii adverse si contraindicatii

fata de ticlopidina determina mai rar neutropenie atentie la ulcer, sigerari

Prasugrel (Efient)
Nou antagonist al receptorilor ADP Indicaii utilizat n combinaie cu aspirin
Pacieni cu SCA care fac o intervenie coronarian percutan

Semnificativ superior clopidogrelului prin reducerea evenimentelor cardiace majore Creterea sngerarii n special la
pacienii cu atacuri tranzitorii anterioare accident vascular cerebral, la varstnici i la cei sub 60 kg,

Locul sau n terapie = neclar la momentul actual.

MEDICATIA ANTIAGREGANTA
Antagonisti ai receptorilor glicoproteici IIb/IIIA
= anticorpi sau produsi de sinteza organica Exemple Abciximab (Reopro)

Eptifibatide (Integrilin)
Tirofiban (Agrastat)

MEDICATIA ANTIAGREGANTA
Antagonisti ai receptorilor glicoproteici IIb/IIIA
Mecanism de actiune blocarea receptorilor IIb/IIIa plachetari => fibrinogenul nu se mai fixeaza pe plachete Efecte farmacologice inhiba agregarea plachetara, dar rapid reversibil

MEDICATIA ANTIAGREGANTA
Antagonisti ai receptorilor glicoproteici IIb/IIIA
Indicatii profilaxia trombozelor coronariene postangioplsatie percutana (inainte cu 10 min. de angioplastie) sindroamele coronariene acute ( exceptie infarctul de miocard transmural) Mod de administrare numai in mediul spitalicesc, intravenos in asociere cu heparina si aspirina Reactii adverse risc mare de singerare

MEDICATIA SINGELUI
Medicatia antiagreganta Medicatia anticoagulanta Medicatia trombolitica Medicatia hemostatica

MEDICATIA ANTICOAGULANTA

Anticoagulante
A. Anticoagulante care inhib activitatea factorilor coagulrii
1. inhibitori indireci ai trombinei i ai factorului Xa 2. inhibitori direci ai trombinei i ai factorului X

B. Anticoagulante care modific sinteza factorilor coagulrii

Anticoagulante

1. Inhibitori indireci ai

trombinei i ai factorului Xa
Heparina Heparinele cu greutate molecular mic (HMMM)

Heparina
Heparina
= anticoagulant
cu actiune rapida si scurta
Preparate de heparina - extrase din intestinul de porc sau din plaminul bovinelor

Heparina standard
GM = 20 000 40 000

Heparine cu masa moleculara mica (HMMM)

GM < 10 000 produse prin fractionarea heparinei standard (heparine fractionate) prin depolimerizare

Heparina
Mecanism de actiune
Factori anticoagulanti fiziologici antitrombina III
neutralizeaza factorii IIa (daca nu este fixat pe plachete), Xa, IXa, XIa,XIIa

proteina C proteina S

Hemostaza secundara

Heparina
Mecanism de actiune
se leaga de antitrombina III => complex heparina-antitrombna III => inactiveaza factorii coagularii :

II (protrombina) + X
XII, XI, IX mai putin intens

!!! pentru inactivarea factorului II heparina trebuie

sa se lege si de antitrombina III (nu inactiveaza factorul II fixat pe plachete)

!!! pentru inactivare factorului X este suficienta

legarea de factorul X

!!! HMMM care nu se pot lega de factorul II inactiveaza numai

factorul X

Heparina
Mecanism de actiune

Heparina
Efecte farmacologice
1. anticoagulante imediate
15 min singe incoagulabil revenirea coagularii: 4 - 8 ore
(pt o doza de 10.000ui la pacient de 70Kg T/2 =1,5 ore)

2. antiagregante prin
sacaderea agregabilitatii induse de trombina

Heparina
Surse de heparina,mecanism de actiune, inactivare

Heparina
Indicatii
Curativ
1. tromboza venoasa profunda a membrelor de electie 2. embolia pulmonara de electie 3. infarctul de miocard si angina instabila in asociere cu aspirina 4. ischemia acuta a membrelor inferioare

Profilactic
1. tromboza venoasa profunda a membrelor 2. embolie pulmonara

Heparina
Reactii adverse
Hemoragie poate fi controlata usor pentru ca are T/2 scurt = 1,5 ore pt o doza de 10.000 ui Hipersensibilitate Trombocitopenie - grava, daca survine dupa o saptamina prin anticorpi antiplachetari

Contraindicatii
trombocitopenie dupa heparina alergie boli hemoragice sau cu potential de singerare

Heparina
Controlul tratatamentului cu heparina
APTT = Timpul de Tromboplastina Partial Activat Valori > 1,5 2N cel putin o data pe zi dozele se ajusteaza in functie de APTT

Doze si mod de administrare

Doze 500ui/kg/zi => pt 70Kg 35000 ui/zi Mod administrare i.v. la 4 ore => pt 70Kg 5000ui x 6/zi perfuzie continua in 1l ser fiziologic

Antidotul heparinei = sulfatul de protamina

1ml sulfat de protamina pt 1000 unitati heparina

Heparina
Prezentare
Heparina
fiole: 25.000 ui/5ml, 5.000ui/1ml 100 unitati de heparina = 1mg

Heparina
gel Lioton emulsie Viatromb forte

Heparina
Farmacocinetica
Absorbtie

este degradata digestiv => administrare iv. (bolus sau perfuzie) si sc. (nu im pt. ca produce hematoame) Distributie se leaga de protinele plasmatice care ii pot reduce activitatea
Metabolizare

captata si metabolizata de celulele endoteliale si mononucleare Eliminare - renala

Heparine cu masa moleculara mica (HMMM)

ENOXAPARINA (Clexane) NADROPARINA (Fraxiparine) REVIPARINA (Clivarin) DALTEPARINA (Fragmin) TIZAPARINA (Inohep)
GM < 10 000 produse prin fractionarea heparinei standard (heparine fractionate) prin depolimerizare

HMMM
Mecanism de actiune
se leaga de antitrombina III => complex heparina-antitrombna III => inactiveaza factorul X si aproape de loc factorul II activitate lor se exprima in unitati antifactor Xa (u AXA)

Efecte farmacologice
efect anticoagulant prelungit = 16-18ore => administrare sc. la 12 ore sau la 24 ore (profilactic)

HMMM
Indicatii
Profilactic 1. tromboza venoasa profunda a membrelor 2. embolie pulmonara Curativ 1. tromboza venoasa profunda a membrelor 2. infarctul de miocard si angina instabila

Controlul tratatamentului cu heparine fractionate

nu este necesar pt ca prin inhibarea Xa nu se modifica APTT

Reactii adverse
Hemoragie - rara Trombocitopenie rara dupa 1 2 saptamini

HMMM
Doze si mod administrare
Dozele difera de la un preparat la altul pentru ca si exprimarea lor se face diferit
miligrame unitatii internationale

Nu se administreaza intramuscular Se aministreaza subcutanat pe partea anterolaterala a abdomenului

Anticoagulante
A. Anticoagulante care inhib activitatea factorilor coagulrii
1. inhibitori indireci ai trombinei i ai factorului Xa 2. inhibitori direci ai trombinei i ai factorului X

B. Anticoagulante care modific sinteza factorilor coagulrii

Inhibitori direci ai trombinei i a factorului X

Rivaroxaban (Xarelto) anticoagulant oral antifactor Xa
Dabigatran (Pradaxa) anticoagulant oral antirombina
Alteranativ la antivitaminele K Indicaii - dup protezare old i genunchi Avantaje
administrare oral i eficien similar cu AVK fr necesitatea de a verifica periodic coagularea fr interaciuni cu alte medicamente i alimente

Dezavantajul = pretul de cost

Heparinoizii
Danaparoid (ORGARAN)
Glicozamina extras din intestinul de porc Inhib preferenial Factorul Xa (mai puin IIa) Nu conine fragmente de heparina i de aceea nu este considerat HMMM Este indicat ca anticoagulant n caz de trombocitopenie la heparine Durat de aciune 1 zi

Fondaparina (ARIXTRA)
pentazaharid de sintez Inhib selectiv factorul X prin activarea antitrombinei III Indicat n profilaxia emboliilor dup interveniile ortopedice pe membrul inferior.

Anticoagulante
A. Anticoagulante care inhib activitatea factorilor coagulrii
1. inhibitori indireci ai trombinei i ai factorului Xa 2. inhibitori direci ai trombinei i ai factorului X

B. Anticoagulante care modific sinteza factorilor coagulrii

B. Anticoagulante care modific sinteza factorilor coagulrii

Antagonisti de vitamina K

Antagonisti de vitamina K

ACENOCUMAROLUL (Trombostop, Sintrom) WARFARINA (Coumadin)

Alte denumiri ale antivitaminelor K : anticoagulante orale anticoagulante cumarinice

Antagonisti de vitamina K
Mecanism de actiune Vitamina K redusa este responsabila de sinteza factorilor coagularii II, VII, IX, X la trecerea ei in forma oxidata.
=> factorii coagularii dependenti de

vit.K sunt sintetizati numai in prezenta formei reduse

Forma oxidata trece in forma redusa si o reface sub actiunea epoxireductazai vitaminei K

Antagonisti de vitamina K

Antagonisti de vitamina K
Mecanism de actiune
anticoagulantele cumarinice intra in competitie cu vitamina K pentru epoxireductaza se consuma epoxireductaza
impiedica sinteza de vit. K redusa nu se mai sintetizeaza factorii coagularii II,VII, IX, X.

Antagonisti de vitamina K

Antagonisti de vitamina K

Antagonisti de vitamina K
Caracteristici generale
actiune numai in vivo actiune in administrare orala efectul anticoagulant se instaleaza lent 24 -72ore durata 2-10 zile

Controlul tratamentului
timp Quick ( activitatea protrombinica) = 25-30% INR (international normalised ratio) = 2 - 3 (N=1) in prima saptamina - zilnic lunar - in tratamentul cronic

Antagonisti de vitamina K
Farmacocinetica
legarea de proteine + metabolizare in ficat => interactiuni medicamentoase

Indicatii:
Tromboza venoasa profunda a membrelor Embolie pulmonara IMA Proteze valvulare Tulburari de ritm

Antagonisti de vitamina K
Efecte adverse
hemoragie antidot vitamina K interactiuni medicamentoase Potentare actiune anticoagulanta AINS Inhibitie actiune anticoagulanta prin inductoare enzimatice care cresc metabolizarea Alcool, barbiturice

Contraindicatii
sarcina efect teratogen

boli cu potential de singerare

Antagonisti de vitamina K
Mod de administrare
urmeaza dupa tratamentul cu heparine peste care se suprapune 3 zile

Doze de acenocumarol (Trombostop 1cp=2mg)

Initial 4mg/zi Apoi 2mg /zi

MEDICATIA SINGELUI
Medicatia antiagreganta Medicatia anticoagulanta Medicatia trombolitica Medicatia hemostatica

Medicaia trombolitic

MEDICATIA TROMBOLITICA
STREPTOKINAZA UROKINAZA ALTEPLAZA (t-PA = activatorul tisular al plasminogenului) ANISTREPLAZA (APSAC anisoylated plasminogen streptokinase activator complex)

Fibrinoliza
I.

Plasminogenul inactiv se transforma in plasmina activa. Plasmina determina ruperea retelei de fibrina, desfacerea trombusului si eliberarea produsilor de degradare a fibrinei (PDF).

II.

Fibrinoliza

Fibrinoliza
Factorii fiziologici care controleaza activitatea plasminogenului impiedica sau favorizeaza
activarea lui :

PAI inhibitorul plasmatic al activatorului

plasminogenului

alfa 2 antiplasmina se leaga de plasmina

circulanta covalent si o inactiveaza

t-PA activatorul tisular al plasminogenului

este stimulat de trombina si depozitele de fibrina

Fibrinoliza

MEDICATIA TROMBOLITICA
STREPTOKINAZA UROKINAZA ALTEPLAZA (t-PA) ANISTREPLAZA (APSAC anisoylated plasminogen streptokinase activator complex)

MEDICATIA TROMBOLITICA
Mecanism de actiune

MEDICATIA TROMBOLITICA
Mecanism de actiune transformare a plasminogenului in plasmina (prin actiune directa sau indirecta)

Efecte farmacologice

Tromboliza
actiune nu este si pe cel circulant

selectiva pe fibrinogenul din cheag, ci

TEREPIA PRECOCE ARE SUCCES

FEREASTRA TERAPEUTICA = 2-6 ORE dupa acest interval cheagul devine rezistent la degradare

MEDICATIA TROMBOLITICA
Indicatii
IMA Embolia pulmonara Tromboza venoasa profunda Ocluzia arteriala periferica

Efecte adverse
Hemoragii

!!! Dizolvarea cheagului =>

=> eliberare trombina => creste risc de tromboza =>

=> asociere cu antiagregante (aspirina) sau anticoagulant (heparina) => => creste riscul singerarilor

MEDICATIA TROMBOLITICA
Contraindicatii
boli cu risc de singerare

Mod administrare
administrare iv pt. ca au au T/2 scurt

MEDICATIA TROMBOLITICA
STREPTOKINAZA
Mecanism de actiune

MEDICATIA TROMBOLITICA
STREPTOKINAZA
Caractere farmacologice
obtinuta din culturi de streptococ beta-hemolitic C selectivitate mica pt fibrina din cheag are propietati antigenice => anticorpi antistreptochinaza => alergie + rezistenta la streptokinaza => doze mari hipotensiune arteriala (pe linga hemoragie)

MEDICATIA TROMBOLITICA
UROKINAZA
Caractere farmacologice
obtinuta din culturi renale fetale activeaza direct plasminogenul mai putin activa pe fibrinogenul plasmatic nu este antigenica este mai scumpa

MEDICATIA TROMBOLITICA
ALTEPLAZA
(t-PA = activatorul tisular al plasminogenului)

Caractere farmacologice
obtinuta prin inginerie genetica ACTIVITATE INTENSA PE FIBRINOGENUL DIN CHEAG si redusa pe cel plasmatic poate actiona si pe cheagurile vechi nu este antigenica mult mai scumpa

Recteplaza, tenecteplaza = derivai de t-PA

obinui prin inginerie genetic

MEDICATIA TROMBOLITICA
ANISTREPLAZA ( APSAC - anisoylated
plasminogen streptokinase activator complex) Caractere farmacologice
sintetizata in vitro pentru obtinerea

complexului

streptokinaza - alteplaza
este antigenica ARE DURATA MAI LUNGA DE ACTIUNE T/2 = 90 MIN IMA indicatia de electie foarte scumpa

MEDICATIA TROMBOLITICA

MEDICATIA SINGELUI
Medicatia antiagreganta Medicatia anticoagulanta Medicatia trombolitica Medicatia hemostatica

Medicatia hemostatica
Hemostatice locale
Adrenalina Trombina Gelatina

Hemostatice generale
Vitaminele K Sulfatul de protamina Carbazocroma Etamsilat Acidul aminocaproic Acidul tranexamic Aprotinina