Estructura qumica Es una hormona esteroidea, tiene una estructura comn Ciclopentanoperhidrofenantreno de 17 carbonos, cuyos cuatro anillos se nombran

de la A a la D. El cortisol est formado por 21 tomos de carbono en distribucin pregnano, doble enlace C4=C5 y un oxgeno en los carbonos C3, C11 Y C20.

Nombre de la IUPAC: 4-pregneno11,17,21-diol3,11,20-triona

Es sintetizado por el colesterol

Su sntesis tiene lugar en la zona fasciculada Que actan en secuencia sobre las posiciones

Zona media de la corteza suprarrenal

Requiere 3 hidroxilasas 17-hidroxilasa (enzima del REL)

C17, C21 Y C11

21-Hidroxilasa (enzima del REL)

11-Hidroxilasa (enzima mitocondrial)

Gen: CYP17 Localizacin cromosmica: 10q24.3

Gen: CYP21A2 Cromosoma: 6p21.3

Gen: CYP11B1 Cromosoma: 8q24.3

LDL

Poseen concentraciones elevadas del colesterol Difunden desde el plasma al Lq. intersticial

Membrana Para unirse a receptores especficos localizados en estructuras de la Conocidas como depresiones revestidas. clula corticosupr arrenal Se internan en las clulas mediante endocitosis, transformndose en vesculas Depresiones Se fusionan con los lisosomas y liberan colesterol, que puede usarse para la sntesis de esteroides suprarrenales revestidas

Colesterol entra en la clula

17hidroxiprogestero na es hidroxilada en C21 por medio de la enzima 21hidroxilasa

Para formar 11desoxicorti sol

Pasa a las mitocondrias

17-hidroxilasa actua sobre la pregnenolona para formar 17hidroxiprogesteron a

El cual es hidroxilado en C11 por medio de 11-hidroxilasa

Por la enzima colesterol desmolasa

Para formar pregnenolona

Para formar cortisol, la hormona glucocorticoide natural ms potente en los humanos

Factores que aumentan los niveles de Cortisol

Estrs fsico Estrs mental y desordenes psiquitricos Falta de sueo Amenorrea hipotalmica Aumento de la CBG: globulina transportadora de cortisol(estrgenos, embarazo) Diabetes mellitus

Ciruga

Quemadura Hipotensin Hipoglucemia Ejercicio crnico Desnutricin

Ansiedad Frmacos: Estrgenos

Abuso de drogas, alcohol y sndrome de abstinencia

Depresin crnica Desordenes de pnico Anorexia nerviosa

Risa Terapia musical Relaciones sexuales T verde (L-teanina mejora la produccin de ondas alfa del cerebro) Dormir Opioides endgenos: Encefalinas Dinorfinas Endorfinas Nociceptina/orfanina-FQ Frmacos: Ansiolticos: : inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) que elevan la funcin de la serotonina

Cortisol plasmtico

Aprox. El 90-95% del cortisol plasmtico se halla ligado predominantemente

A la globulina transportadora de cortisol(CBG) o transcortina: protena de 383 aa Y en menor grado a la albmina

Sintetizada en el hgado Concentraciones circulantes de CBG: 700nmol/L

Esta unin tan fuerte con la CBG lentifica la eliminacin del cortisol plasmtico; por tanto

El cortisol posee una semivida entre 70 y 120 minutos

Durante el embarazo y mujeres que toman estrgenos hay un incremento en el valor de CBG Por lo tanto hay un aumento en la concentracin plasmtica de cortisol

Los valores plasmticos de CBG y cortisol total disminuyen cuando: cantidades excesivas de protena se pierden en la orina(sndrome nefrtico) Hipertiroidismo Unin con la CBG puede servir como reservorio para las variaciones rpidas de las concentraciones de hormona libre

La fraccin no unida o libre constituye aproximadamente 8% del cortisol plasmtico total y representa la fraccin biolgicamente activa de la hormona

Es de aproximadamente 1g/dL Regulado por ACTH

La albmina tiene una gran capacidad pero poca afinidad al cortisol Manera normal: fija alrededor del 15% del cortisol circulante

Glucocorticoides Sintticos se fijan Extensamente a la Albmina. Ej. Alrededor De 75% de la dextametasona en plasma est unida de ella.

Esta proporcin aumenta cuando la concentracin total de cortisol excede la capacidad de la CBG

Secrecin

Secrecin cortisol bajo condiciones basales (sin estrs) Vara entre: 8-25 mg/da

Nivel promedio de: 9.2 mg/da

Regulacin de la secrecin de Cortisol

Esta estrechamen te regulada por ACTH
Concentraciones de cortisol plasmtico son proporcionales a las de ACTH

Tres mecanismos de control neuroendocri no

1.- ritmo circadiano

Inhibicin por retroalimenta cin

Respuestas al esfuerzo

Su liberacin ocurre con una periodicidad

Alcanza el punto ms bajo aprox. 6g/100ml entre las 6.00pm y la medianoche

Regulada por el ritmo circadiano de la liberacin de ACTH

Secrecin de ACTH y de cortisol Es mxima al comienzo de la maana y mnima a medianoche.

Despus de las 8.00 am su secrecin declina gradualmente al igual que el nivel plasmtico

Alcanza su valor mximo entre las 6.00am y 8.00am aproximadamen te 15g/100ml

Durante las 6.00pm y medianoche

El cortisol no es secretado en forma contina

Este ritmo diurno es anulado, las concentraciones plasmticas de cortisol Por los patrones de cambio de trabajo danoche, viajes de largas distancias a travs de distintas zonas horarias

Su liberacin se produce en descargas a una frecuencia y magnitud mayores durante el principio de la maana

Momentos de tensin o esfuerzo Ritmo circadiano resulta desestructurado

Pueden exceder a 25g/100ml, provocando el aumento de la concentracin de cortisol libre

Pueden precisar hasta 2 semanas para que el ritmo circadiano se reajuste a un ciclo danoche alterado

ACTH plasmtica y la secrecin de cortisol

responden al esfuerzo fsico

Son secretadas minutos despus del inicio del estrs

Como el proceso quirrgico

Estas respuestas evitan la periodicidad circadiana si el estrs es prolongado

Las respuestas al estrs se originan en el SNC

Aumentan la CRH hipotalmica y por tanto, la secrecin hipofisaria de ACTH

Regulacin del eje HHS est unida con la del sistema inmunitario

Ejemplo: IL-1 estimula la secrecin de ACTH y el cortisol inhibe la sntesis de IL-2

Regulados por una retroalimentacin negativa

As cuando la concentracin de cortisol se eleva en exceso, este sistema reduce automticamente la ACTH hacia valores de control normales.

Cortisol inhibe la transcripcin del gen de la POMC (hipfisis anterior) y la sntesis y secrecin del ARNm del CRH (hipotlamo)

Ambos efectos retroactivos ayudan a controlar la concentracin plasmtica de cortisol

Se presenta a nivel de hipfisis e hipotlamo

Incluye dos mecanismos diferentes

Retroalimentacin negativa rpida y tarda

CRH

ACTH

Desencadenada por la velocidad del incremento en la concentracin del cortisol

Puede comprender una accin del cortisol sobre la membrana celular

Dicha fase es en cuestin de minutos

Es transitoria: durante <10 min

Retroalimentacin negativa tarda

CRH alcanza las clulas basfilas de la hipfisis anterior por medio del sistema portal y estimula la produccin y liberacin de ACTH a partir de la POMC

Recuperacin de un valor normal de cortisol libre conduce a la liberacin reducida de: CRH, ACTH y Cortisol

Depende de la concentracin absoluta del cortisol

Concentraciones anormalmente bajas de cortisol libre activa el sistema al intensificar la liberacin de CRH hipotlamo

Este mecanismo proporciona ajustes rpidos al nivel de cortisol circulante.

Se ejerce en las clulas basfilas de la hipfisis anterior

Por inhibicin de la sntesis del ARNm para la POMC

Estimulacin prolongada de la suprarrenal por ACTH

Carencia prolongada

Produce un aumento en tamao y nmero de las clulas

Puede determinar la magnitud de la respuesta esteroidognica a un estmulo intenso por ACTH

Atrofia de la corteza suprarrenal

Disminucin de la esteroidognesis

Respuesta muy retardada a la ACTH

Tiene receptor intracelular: intracitoplasmtico

Cortisol ejerce sus efectos mediante la interaccin inicial en los receptores intracelulares de las clulas diana

Es liposoluble y difunde fcilmente por la membrana celular

Su estructura del receptor: Grupo amino Receptor hormonal Asociado a ADN Grupo carboxilo

Protegido por la Protena de shock Trmico: este se separa Del receptor por medio De la accin de la tirosina

Una vez en el interior de la clula Luego pasa al ncleo e interacta Da como resultado los efectos

Se une a una protena receptora del citoplasma

Formando el complejo Hormonareceptor

Con secuencias denominadas elementos de respuesta a los glucocorticoides

Este se une al complejo asociado a ADN, donde ocurre la transcripcin del RNAm

Efectos metablicos del cortisol no son inmediatos, sino que tardan de 45-60 min

Tiempo necesario para la sntesis de protenas

Hgado es el principal lugar del metabolismo y conjugacin del cortisol

90% del cortisol metabolizado son excretados por el rin

Se modifica en forma extensa antes de su excrecin en la orina

Menos del 1% del cortisol secretado aparece sin modificaciones en la orina

Metabolismo heptico del cortisol

A la cortisona biolgicamente inactiva

Cortisol y cortisona se metabolizan a cortoles y, cortolonas

Inactivacin irreversible del esteroide

Cortisol se transforma de manera extensa por la 11hidroxiesteroide deshidrogenasa

por

Que reducen el doble enlace 4,5 del anillo A

Conjugacin heptica

+ 95% de metabolitos de cortisol y cortisona se conjugan en el hgado (conjugacin principalmente con cido glucornico en la posicin 3-hidroxilo)

Despus reingresan a la circulacin para excretarse en la orina

El cortisol libre excretado por los riones recibe la denominacin de Cortisol urinario libre representa el 1% de la secrecin de cortisol

Variaciones en el metabolismo Nios y ancianos

El metabolismo del cortisol se altera por diversas circunstancias Disminuye

Enfermedad heptica crnica Deteriorada, lo que lleva a una excrecin renal disminuida de los metabolitos del cortisol. Valor plasmtico permanece normal Hipotiroidismo Hipertiroidismo Disminuye metabolismo y excrecin Acelera estos procesos

Inanicin y anorexia nerviosa La eliminacin de cortisol puede reducirse Embarazo Eliminacin de cortisol disminuye debido a las altas concentraciones de CBG. Aumenta progresivamente, desde unos 3.5 mg% hasta un pico en el tercer trimestre, de 7-10mg%

Funciones antagonistas de las isoenzimas 11-HSD (hidroxiesteroides deshidrogenasa)

11-HSD2 Exclusiva que acta en tejidos blancos clsicos de aldosterona para excluir el cortisol de los receptores mineralocorticoides no selectivos.

11-HSD1 Es la 11-reductasa predominantemente in vivo que acta en muchos tejidos para incrementar la concentracin local intracelular de los glucorticoides

Rin inactiva el cortisol a cortisona por medio de la 11-HSD2

Hgado manifiesta 11HSD1 puede reactivar la cortisona a cortisol

La presencia de 11-HSD1 en tejido adiposo puede contribuir a la obesidad abdominal que se observa en el SX metablico sin hipercortisolismo bioqumico

Sistema blanco Metabolismo intermedio

rgano o tejido blanco especfico Hgado Tejido adiposo Musculo esqueltico Glucosa plasmtica Rin Hueso, cartlago Tubo digestivo Hipotlamo, hipfisis Pncreas Medula suprarrenal Protenas transportadoras (CBG, SHBG, TBG) Timo, linfocitos Monocitos Granulocitos Respuesta inflamatoria Eritrocitos

Homeostasis de calcio

Otros sistemas endocrinos

Sistema inmunitario

Piel y tejido conjuntivo

Sistema blanco Mama

rgano y tejido blanco especfico Epitelio mamario (desarrollo y funcin) Es necesario para la diferenciacin del retculo endoplsmico rugoso y del aparato de Golgi. Sinergia con la PRL para iniciar el proceso de lactognesis Clulas alveolares tipo II Corazn Vasculatura Rin Neurohipfisis

Pulmn Sistema cardiovascular

Na+, K+ y volumen de

liquido extracelular

Parmetros psiquitricos de Edo. De animo la funcin del SNC Apetito Sueo Memoria Ojos

Inhibe la sntesis de ADN

En la mayor parte de los tejidos inhiben la sntesis de RNA y protena

Acelera el catabolismo protenico

Catabolismo acelerado tambin es responsable de los efectos dainos del cortisol en el musculo, hueso, tejido conjuntivo y tejidos linfticos

En contraste, se estimula la sntesis de RNA y protenas del hgado

Metabolismo sobre los hidratos de carbono

Estimula la gluconeognesis heptica

Al estimular las enzimas gluconeogenicas

Fosfoenolpiruvato carboxicinasa Glucosa-6fosfatasa Este efecto permite que otras hormonas glucolticas

Uno de los efectos del incremento de la gluconeognesis consiste en un aumento

Llamativo el glucgeno en los hepatocitos

Como la adrenalina y el glucagn

Movilicen el glucgeno en los periodos de necesidad (como sucede entre comidas)

Aumentan la liberacin de sustratos para gluconeognesis De tejidos perifricos

Y aumento de la liberacin de lactato por msculo

Estos esteroides incrementan la sntesis de glucgeno heptico y su almacenamiento, al estimular la actividad de glucgeno sintetasa

Principalmente musculo

Tambin incrementa la liberacin de glicerol y cidos grasos libres por medio de la liplisis

Y en menor magnitud, al inhibir la destruccin de glucgeno

Puede aumentarse por la reduccin inducida por el cortisol de la captacin perifrica

De aa y sntesis de protenas

Estos efectos son insulinodependientes

Metabolismo perifrico de la glucosa

Este efecto y los otros descritos antes pueden aumentar la secrecin de insulina en estados de exceso crnico de cortisol

El cortisol altera el metabolismo de los carbohidratos al inhibir

La captacin perifrica de glucosa en musculo y tejido adiposo

Sus efectos son catablicos; es decir, disminucin de la captacin y metabolismo de glucosa decremento en la sntesis de protenas y aumento en la liberacin de aa.

Deficiencia de cortisol puede presentarse hipoglucemia

Estados de exceso de cortisol puede haber

Hiperglucemia, hiperinsulinemia, atrofia muscular

Es la disminucin de las reservas de protena en casi todas las clulas, excepto las hepticas

Ambos efectos tal vez resulten de la disminucin del transporte de aa

Este descenso se debe tanto a la reduccin de la sntesis de protenas como a un mayor catabolismo de protenas

Al interior de los tejidos extrahepti cos

Es posible que esto no sea la causa primordial

Ya que el cortisol reduce la formacin de ARN y la sntesis de protenas

Sobre todo de musculo y tejido linftico

Metabolismo sobre las protenas

Aumenta las protenas del hgado y del plasma (producidas en el hgado y luego liberadas a la sangre)

Ya que incrementa el transporte de aa hacia los hepatocitos pero no hacia casi todas las dems clulas

Y estimula las enzimas hepticas necesarias para la sntesis de protenas

Moviliza cidos grasos del tejido adiposo

Con ello aumenta la concentracin de cidos grasos libres en el plasma
Los cidos grasos libres y el glicerol liberados se utilizan tambin como sustratos para la formacin de glucosa

Este mecanismo del cortisol tarda varias horas en manifestarse ntegramente

No es tan rpido ni tan poderoso

Como el desplazamiento inducido por el descenso de la insulina

Piel, msculo y tejido conjuntivo El cortisol en exceso inhibe a los fibroblastos, origina a la prdida de colgena y tejido conjuntivo

Ocasionando: Adelgazamiento de la piel Formacin fcil de moretones y estras Retraso en la cicatrizacin de heridas

Inhibe la funcin de los osteoblastos (formacin de hueso) al disminuir Proliferacin celular, sntesis de RNA, colgena e hialuronato Al principio, las dosis suprafisiolgicas de cortisol tambin estimulan la resorcin sea Aumenta PTH y Vitamina D3 puede contribuir an ms a la resorcin sea El resultado neto de la exposicin prolongada a estas hormonas es la reduccin de la masa sea (osteoporosis)

Metabolismo de calcio
Induce un equilibrio negativo del calcio Por la inhibicin de la absorcin de calcio intestinal

Como consecuencia, la secrecin de PTH est aumentada

Y por el aumento de su excrecin renal

Tambin reduce la resorcin tubular de fosfato

Lo cual provoca fosfaturia y disminucin de las concentraciones sricas de fsforo

El Cortisol fetal se convierte en cortisona

Por medio de la 11hidroxiesteroide deshidrogenasa (11-HSD) en los tejidos fetales

Cortisona es un glucocorticoide relativamente inactivo, y este metabolismo protege al medio anablico del feto

La concentracin circulante de cortisona del feto en el segundo trimestre es 4 o 5 veces superior a la concentracin de cortisol

Porque el cortisol puede retardar el crecimiento placentario y fetal

A medida que se aproxima el parto

Cortisol sirve como importante estmulo para preparar

La supervivencia del feto en la vida extrauterina

Algunos tejidos fetales seleccionados , como

Promueve la conversin local de cortisona a cortisol

Aumento de la concentracin fetal de cortisol

Hgado y los pulmones

Expresan actividad 11cetoesteroide reductasa

Aparece en las ultimas 10 semanas de embarazo

Y una disminucin en la conversin del cortisol en cortisona

Y es el resultado de una secrecin aumentado de cortisol

Incremento en la produccin fetal de cortisol

Desempea una importante papel en la maduracin de varios sistemas o funciones fetales

Que resultan cruciales para la vida extrauterina

Interviene en la maduracin fetal porque: Diferenciacin de las clulas alveolares TIPO II (clulas septales). Secretan el lquido alveolar, el cual mantiene hmeda la superficie entre las clulas y el aire Diferenciacin de clulas B del pncreas. Aumenta la reabsorcin de lquido pulmonar Disminuye la sensibilidad a las prostaglandinas Estimula el cierre del conducto arterioso (comunica la arteria pulmonar con la arteria aorta) Aumento del paso de T4 a T3 Produce acumulacin de Glucgeno heptico

Crecimiento y Desarrollo

Estimulan la transcripcin del gen de la GH in vitro

Aunque los mecanismos an no se determinan por completo

Ejemplos de estos efectos:

Su exceso inhibe el crecimiento esqueltico longitudinal

Acelera el desarrollo de varios aparatos y sistemas en los tejidos fetales y su diferenciacin

Aumento en la produccin de agentes tensioactivos en el pulmn fetal

Probablemente como consecuencia de los efectos catablicos sobre el tejido conjuntivo, musculo y hueso

E inhibicin de los efectos del IGF-1

Y crecimiento acelerado de los sistemas enzimticos hepticos y gastrointestinales

Acciones antiinflamatorias y sistema inmunitario

Influencia en el movimiento y funcin de los leucocitos

Tambin disminuye la emigracin de las clulas inflamatorias (monocitos y linfocitos)

A los sitios de la lesin

Aumenta la cantidad de leucocitos/neotrfilos polimorfonucleares intravasculares (PMN)

Reduce los linfocitos, monocitos y eosinfilos circulantes, principalmente al aumentar su desplazamiento fuera de la circulacin

Reducen la produccin de linfocitos y las funciones mediadora y efectora de estas clulas

Al incrementar la liberacin de PMN por la mdula sea

Acrecentar la vida media de PMN en la circulacin intravascular y disminuye el movimiento de PMN hacia circulacin extravascular

Inhibe la fosfolipasa A2, enzima clave en la sntesis de prostaglandinas

IL-1 de los leucocitos (uno de los principales estimuladores del sistema termorregulador hipotalmico

Otros efectos antiinflamatorios comprende la inhibicin de la diferenciacin

Inhibicin esta dada por lipocortinas o anexinas (pptido)

Disminuye la fiebre, sobre todo porque reduce la liberacin de

De los monocitos en macrfagos, y la fagocitosis de macrfagos y la actividad citotxica

Tambin se bloquean la liberacin de sustancias efectoras

Como la linfocina, IL-1, procesamiento de antgenos, produccin y eliminacin de anticuerpos

Reduce la respuesta inflamatoria local al prevenir la accin de la histamina y de los activadores del plasmingeno

Funcin cardiovas cular

Puede aumentar el gasto cardiaco

Asimismo incrementar el tono vascular perifrico

Quiz por acrecentar los efectos de otros vasoconstrictores (como las catecolaminas)

El cortisol en exceso puede provocar hipertensin (es probable que el sistema incluya al sistema reninaangiotensina

Tambin regulan la expresin de receptores adrenrgicos

Funcin renal
Aumentan la tensin arterial por medio de una variedad de mecanismos que implican acciones sobre el rin y los vasos En el musculo liso vascular aumenta la sensibilidad a los agentes presores, como catecolaminas y angiotensina-II

En el rin, dependiendo de la actividad de la isoenzima de tipo 2 de la 11HSD, el cortisol puede actuar sobre la nefrona distal

Mientras que reducen la dilatacin endotelial mediada por oxido ntrico. Sntesis de angiotensingeno aumenta por el cortisol

Causando retencin de NA y prdida de K. En toda la nefrona, el cortisol aumenta la filtracin glomerular, el transporte de NA en el epitelio tubular proximal y el aclaramiento de agua libre

El cortisol penetra con rapidez al cerebro, su exceso o deficiencia puede alterar profundamente el comportamiento y la funcin cognitiva

Tambin deterioro de la funciones cognitivas, con mayor frecuencia en la memoria y concentracin

Aumenta de apetito, disminucin de la libido e insomnio, con disminucin del sueo de movimientos oculares rpidos (MOR) y aumenta de la etapa II del sueo

Exceso de cortisol

Menos frecuente el comportamiento maniaco, en una pequea cantidad de pacientes se presenta una verdadera psicosis (particular con algn trastorno bipolar)

Disminucin de cortisol

Inicialmente provoca euforia, pero con exposicin prolongada se presenta

Irritabilidad, inestabilidad emocional y depresin

Apticos Recluidos Disminucin del apetito Aumento de la sensibilidad del gusto y olfato

Efectos en el Sistema Endocrino

Funcin tiroidea Suprimen el eje tiroideo, probablemente por medio de una accin directa sobre la secrecin de la hormona estimulante del tiroides (TSH) Inhibe la actividad 5desyodinasa, que media la conversin de tiroxina a triyodotirosina activa Funcin gonadal Inhibe la pulsatilidad de la hormona liberadora de gonadotropinas Inhiben la liberacin de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona folicoestimulante (FSH) lo que origina supresin de estrgenos progestinas con inhibicin de la ovulacin y amenorrea

Intestino
Administracin crnica, pero no aguda, de cortisol aumenta el riesgo de desarrollo de enfermedad ulcerosa pptica El receptor para glucocorticoides se expresa en todo el tracto gastrointestinal y el receptor para mineralocorticoides en el colon distal, Estos median en el control corticoide del transporte de iones a travs del epitelio

Paciente con exceso de cortisol se ha descrito pancreatitis con necrosis grasa

Efectos oftalmolgicos
Presin intraocular vara con la concentracin de glucocorticoides circulantes y es paralela a la variacin circadiana de las concentraciones de cortisol

Exceso de cortisol aumenta la presin intraocular en pacientes con glaucoma de ngulo abierto

Bibliografa Arthur C. Guyton Tratado de fisiologa mdica Mc Graw Hill Decima edicin pp.1181 Henry M. kronenberg Williams Tratado de Endocrinologa Editorial Elsevier Ao 2009 11 edicin David W. Martir JR, Victor W. Rodwell Bioqumica de Harper Editorial El Manual Moderno 10 edicin PP. 750 J.A.F Tresguerres Fisiologa humana McGraw Hill 1216pp. I.R. Harh Endocrinologa Sistema integrado de estudio Editorial El Manual Moderno 328Pp.