LINFOCITOS T Y B MECANISMOS DE ACTIVACIN

INMUNOLOGA Y ALERGIA

LINFOCITOS
CD:

(Cluster of differentiation) molculas de diferenciacin. Presentes en la superficie de leucocitos y otras clulas. Reflejan su estirpe celular; su grado de diferenciacin, de maduracin o activacin.

MOLCULAS DE DIFERENCIACIN
CLULAS 1. Linfocitos Th 2. Linfocitos Tc 3. Linfocitos activados 4. Linfocitos Th de memoria 5. Linfocitos B 6. Linfocitos B activados 7. Linfocitos B de memoria 8. Clulas NK 9. Monocitos, macrfagos 10.Granulocitos, neutrfilos 11.Clulas dendrticas

MOLCULAS (CD2),(CD3), CD4, (CD27) (CD2), (CD3), CD8, (CD27) CD2R, CD40L, CD96, CD97 CD45RO, (CD2), (CD3) CD19, CD20, CD40, CD35 CD126, CD130 CD27, CD130 (CD2), CD56 (CD4), CD11b, CD64, CD115 (CD11b), CD66a,b CD1a, DEC-205

LINFOCITOS T
-

Las clulas T maduras tienen las TCR, CD3, CD2, CD4, CD8. 19-48% de las clulas T son CD8+; 50-65% son CD4 La mayora de las clulas T CD4+,CD8+, portan TCR con cadenas ab; una minora, usualmente CD4-, CD8 cadenas gd. Dentro de las clulas T CD4+, existen varias subpoblaciones celulares(Th0, Th1, Th2, Th3 y Tr1). Clulas CD8+, se han encontrado subpoblaciones (tipo1, tipo2).

SUBPOBLACIONES DE LINFOCITOS T EN HUMANOS

SUBPOBLACIN CITOCINAS
T- CD4+(Th1) IFNg, Il2

FUNCIN
Hipersensibilidad tarda, respuesta celular

T- CD4+(Th2)

IL-4, IL-5, IL-10

Cooperacin T- B, respuesta humoral

Citotoxicidad celular

T- CD8+(Tc1)

IFNg, IL-2

T- CD8+(Tc2)

IL-4, IL10

Regulacin

LINFOCITOS B
Se

han descrito 2 subpoblaciones, las clulas B-1(CD5+, IgM+) y las clulas B-2 (CD5-, IgM+). Las clulas B-2, las ms abundantes.

MADURACIN, ACTIVACIN Y DIFERENCIACIN DE LOS LINFOCITOS T Las diferencias entre clulas T y B inmunocompetentes estn muy demarcadas en la superficie celular. La activacin de las clulas T perifricas maduras se inicia con la interaccin del TCR con un pptido antignico que aparece en el surco de una molcula del MHC. La especificidad de esta interaccin est regida por el TCR. Requiere de la participacin de correceptores y otras molculas de membrana que la refuerzan (TCR-antgeno-MHC) y transducen la seal activadora

MADURACIN, ACTIVACIN Y DIFERENCIACIN DE LOS LINFOCITOS T

La

activacin conduce a la proliferacin y diferenciacin de las clulas T en diversos tipos clulas efectoras y clulas T de memoria. La mayora de los timocitos y clulas T perifricas expresan el TCR ab, en lugar del gd

MADURACIN DE LA CLULA T y TIMO

Las clulas T progenitoras de los sitios iniciales de hematopoyesis comienzan a migrar al timo entre la 8a. Y 9a. Semana de gestacin. La maduracin de la clula T incluye reordenamiento de los genes de TCR de la lnea germinal y la expresin de diversos marcadores de membrana. Timocitos: clulas T en el timo en desarrollo Se generan subpoblaciones de clulas T maduras distintas en su aspecto funcional

MADURACIN DE LA CLULA T y TIMO

En el timo las clulas T se diversifican y configuran en clulas T primarias por 2 procesos de seleccin: positiva y negativa. Seleccin positiva: permite la supervivencia exclusiva de las clulas T cuyos TCR son capaces de reconocer molculas de MHC propias. Seleccin negativa: elimina las clulas T que reaccionan de forma muy intensa con MHC propio o al propio timo. Se generan clulas T que toleran lo propio.

MADURACIN DE LA CLULA T y TIMO

Los precursores de la clulas T penetran la corteza externa del timo y proliferan lentamente. Durante las 3 semanas siguientes, la diferenciacin progresa a cambios distintivos en su fenotipo de superficie. - La diferenciacin prosigue, con cambios de la expresin de molculas de superficie celular (c- kit, CD44 y CD25) - Proliferan las clulas, pero los genes de TCR permanecen sin reordenarse.

MADURACIN DE LA CLULA T y TIMO

Las clulas dejan de expresar c-kit, la expresin de CD44 Cambian en la expresin de los genes de recombinasa RAG - 1 y RAG 2. Comienza el reordenamiento de los genes del TCR. < 5% de los timocitos reordena los genes de cadenas gd, se desarrollan hacia clulas Tgd CD3+ doble negativo; esta subpoblacin declina hasta el nacimiento.

MADURACIN DE LA CLULA T y TIMO

Casi todos los timocitos doble negativo progresan hacia la va del desarrollo ab. Dejan de proliferar, comienzan a reordenar los genes de la cadena b del TCR y luego expresan la cadena b. Las cadenas b se combinan con una glucoprotena de 33 kDa (pre Ta), se vinculan con el grupo CD3 prerreceptor de la clula T o pre TCR. Reconoce ligandos intratmicos, transmite una seal a travs del CD3, activando vas de transduccin de seal(?).

Indican que la clula efectu un reordenamiento de cadena b de TCR productivo y sealan su proliferacin y maduracin adicionales. Suprimen la redisposicin adicional de los genes de la cadena b de TCR (exclusin allica). Tornan a la clula permisiva para el reordenamiento de la cadena a del TCR. Inducen una progresin del desarrollo al estado CD4+ 8+ doble positivo. - Al avanzar a la etapa doble positivo (expresan correceptores CD4 y CD8), los timocitos comienzan a proliferar.

En esta fase proliferativa no sucede la redisposicin gnica de la cadena a de TCR. Los genes RAG-1 y RAG-2 son activos en sentido transcripcional, pero RAG-2 se degrada rpidamente en las clulas en proliferacin, no se lleva a cabo el reordenamiento de los genes de la cadena a. Esta redisposicin se inicia hasta que los timocitos dejan de proliferar y el RAG-2 La posesin de un TCR completo permite que en los timocitos DP se lleve a cabo la seleccin positiva y negativa.

El 98% de todos los timocitos no maduran. Timocitos DP que expresan el complejo TCR-ab-CD3 y que sobreviven a la seleccin tmica timocitos CD4+ positivos nicos o timocitos CD8+ positivos nicos inmaduros. Estas clulas + nicas sufren una seleccin negativa adicional y migran de la corteza a la mdula donde pasan del timo a la circulacin.

SELECCIN TMICA DEL REPERTORIO DE CLULAS T

El reordenamiento gnico aleatorio dentro del DNA de la lnea germinal del TCR, ms la diversidad de unin = enorme repertorio de TCR, > 10 15 para el receptor ab y 10 18 para el receptor gd. Los productos gnicos codificados por los genes de TCR reordenados no tienen afinidad inherente adicional a antgenos extraos a una molcula de MHC propia. La propiedad ms distintiva de las clulas T maduras es que slo reconocen antgeno extrao en combinacin con molculas propias

PROCESOS DE SELECCIN EN EL TIMO

Seleccin positiva: Timocitos que llevan receptores capaces de unir molculas de MHC propias (restriccin por el MHC). Seleccin negativa: elimina timocitos que llevan receptores de alta afinidad para molculas de MHC propias solas o con antgeno propio presentadas por MHC propio (tolerancia a lo propio) Se requiere crear clulas T maduras restringidas a MHC propio y capaces de tolerar lo propio.

PROCESOS DE SELECCIN EN EL TIMO

Las

clulas estromticas del timo (las clulas epiteliales, macrfagos y clulas dendrticas), tienen funciones esenciales en la seleccin positiva y negativa. Expresan molculas de MHC clase I. Pueden presentar concentraciones altas de MHC clase II.

PROCESO DE SELECCIN POSITIVA

Regin

cortical de timo Interaccin de timocitos maduros con clulas epiteliales corticales. Se expresan las protenas RAG-1, RAG-2, y TdT. Slo se seleccionan para sobrevivir las clulas cuyo heterodmero ab de TCR reconoce una molcula de MHC propio.

PROCESO DE SELECCIN NEGATIVA

Clulas con receptores de afinidad baja para antgeno propio presentado por molculas de MHC propias y clulas con receptores de alta afinidad. Las clulas con receptores de alta afinidad presentan una seleccin negativa por una interaccin con clulas del estroma tmico. Interactan molculas clulas dendrticas y macrfagos que llevan molculas de MHC clases I y II, ms timocitos que llevan receptores de alta afinidad para antgeno propio ms molculas de MHC propias o solo para molculas de MHC propias.

ACTIVACIN DE LA CLULA TH

Se inicia por la interaccin del complejo TCR CD3 con un pptido antignico unido a una molcula de MHC clase II en la superficie de una clula que presenta antgeno. Est interaccin y las seales activadoras resultantes incluyen varias molculas de membrana accesorias en la clula TH y en la que presenta el antgeno. Ingreso al ciclo celular, proliferacin y diferenciacin en clulas de memoria o efectoras. Los productos gnicos pueden agruparse en una de 3 categoras.

AGRUPACIN DE LOS PRODUCTOS GNICOS

Los

genes inmediatos: codifican varios factores de transcripcin, entre ellos cFos, c-Myc, c-Jun, NFAT y NF-kB. Los genes tempranos: codifican IL-2, IL2R, IL-3, IL-6, IFN g, otras protenas. Los genes tardos: codifican varias molculas de adherencia.

ACTIVACIN COMPLETA DE LAS CLULAS T

Para la activacin completa de las clulas T se requieren seales coestimuladoras. Seal 1: se genera por la interaccin de un pptido antignico con el complejo TCR- CD3. Seal 2: una seal coestimuladora subsecuente inespecfica de antgenos . Interacciones entre CD28 de las clulas T y miembros de la familia B7 en la clula que presenta antgeno (APC).

Los superantgenos inducen la activacin y proliferacin de las clulas T al unir el TCR y MHC clase II de modo simultneo. Las activaciones masivas consecutivas al enlace cruzado por un superantgeno dan por resultado la produccin excesiva de citocinas de clulas TH (toxicidad sistmica). Tambin pueden influir en la maduracin de las clulas T en el timo. En el timo activa la seleccin negativa de todos los timocitos que llevan un dominio Vb de TCR correspondiente a la especificidad del superantgeno.

LAS CLULAS ACTIVADAS GENERAN CLULAS T EFECTORAS Y DE MEMORIA

Clulas T virgen reconoce un complejo de antgeno y MHC en una APC o en una clula blanco activacin (respuesta primaria) (48 hrs) clula blasto(fase G1 de ciclo celular transcripcin del gen para IL-2 para la cadena a del IL-2R. Las clulas T activdas se dividen 2-3 veces por da durante 4 a 5 das clona (clulas T de memoria o efectoras)

CLULAS T EFECTORAS
Secrecin de citocinas y clulas T colaboradoras (clulas TH CD4+ activadas). Actividad citotxico (CTL CD8+). Vida corta, das a semanas. Clulas T CD4+: Subgrupo TH1 (IL-2, INF a y TNF-b)- hipersensibilidad de tipo tardo y activacin de T citotxicos. Subgrupo TH2 (IL-4, IL-5, IL6 e IL-10)- mayor efectividad como colaborador para la activacin de las clulas B.

CLULAS T DE MEMORIA
Vida

prolongada. Proceden de clulas T vrgenes y clulas T efectoras, despus de encontrar ag. Reactividad muy elevada con el mismo antgeno (respuesta secundaria). Expresan muchos de los marcadores de superficie de las clulas T efectoras. Pueden activarse por accin de clulas dendrticas, macrfagos, clulas B.

GENERACIN, ACTIVACIN Y DIFERENCIACIN DE LAS CLULAS B

1.

2.

3.

Produccin de clulas B plasmticas y de memoria. Generacin de clulas B maduras con capacidad inmunitaria (maduracin). Activacin de clulas B maduras cuando interactan con antgenos. Diferenciacin de clulas B activadas en plasmticas y de memoria.

 La

mdula sea genera clulas B (fase independiente del antgeno). La clula b madura sale de la mdula sea y expresa Ig unida a la membrana (mIgM, mIgD) con especificidad antignica nica (clulas B vrgenes). Circulan en la sangre y linfa, se trasladan a los rganos linfoides secundarios (bazo, ganglios linfticos). Ag especfico activa una clula B proliferacin diferenciacin (clulas plasmticas ab, clulas de memoria).

 La

activacin y diferenciacin de la clula B en la periferia requiere de antgeno (fase dependiente de antgeno). El sistema inmunitario es capaz de crear una diversidad total de anticuerpos mayor de 109. Slo se crea una fraccin pequea de la posible de anticuerpos.

MADURACIN DE LA CLULA B
Ocurre

primero en el embrin (saco vitelino, hgado fetal, mdula sea fetal) y continua toda la vida (mdula sea).

ACTIVACIN Y PROLIFERACIN DE LAS CLULAS B

Posterior

sea. Activacin impulsada por antgenos y la seleccin clonal de clulas B vrgenes generacin de clulas plasmticas y de memoria. Sin activacin inducida por el antgeno, las clulas B vrgenes mueren (semanas).

a abandonar la mdula

ANTGENOS DEPENDIENTES E INDPENDIENTES DEL TIMO

Naturaleza del antgeno activacin de las clulas B (2 vas): dependiente de clulas TH (TD) y otra no(TI). Respuesta de las clulas B a antgenos dependientes del timo: exige el contacto con la clula TH. La respuesta a antgenos TI es ms dbil, no se forman clulas de memoria, el ab es IgM Antgenos TI: tipo 1 y tipo 2, activan a clulas B por mecanismos diferentes.

ANTGENOS TI - 1

TI-1: lipopolisacridos (LPS) . Activadores de la clula b en forma policlonal Diferencia en el estmulo a diferentes concentraciones). Activan a clulas B maduras e inmaduras.

ANTGENOS TI - 2

1.
2.

3.

Activan a clulas B; se enlazan en forma cruzada de forma extensa con el receptor de inmunoglobulina de membrana. TI-2 (flagelina bacteriana o LPS). No actan como activadores policlonales; Activan a clulas B maduras e inactivan clulas B inmaduras. La respuesta de las clulas B necesita de citocinas derivadas de las clulas TH.

CLULAS B DURANTE EL CICLO CELULAR