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Universit Tor Vergata Facolt di Medicina e Chirurgia

Corso Integrato PATOLOGIA SISTEMATICA II


Nuove ADI Caso clinico EPATOLOGIA n1

Visita epatologica ambulatoriale 30.10.2009


Sesso maschile 47 anni (15.04.1962) Professione: cuoco in un ristorante Richiedente la visita: Medico di Medicina Generale Motivo della visita: rilievo di aumento delle transaminasi in occasione di analisi ematiche effettuate per controllo generale

Anamnesi FAMILIARE
Padre deceduto a 67 anni per infarto del miocardio (diabetico dallet di 50 anni) Madre vivente di 78 anni in apparente buona salute; non malattie di rilievo in passato. Una trasfusione allet di 24 anni in occasione di un aborto al 5 mese di gravidanza Un fratello vivente di 51 anni in apparente buona salute Una figlia di 15 anni vivente in apparente buona salute altre domande..?

Anamnesi FISIOLOGICA
Peso: 92 Kg (BMI=30) Altezza : 175 cm Riferisce di fumare circa 15 sigarette/die dallet di 20 anni circa Assume 1 bicchiere di vino a cena regolarmente e 1 o 2 drinks il sabato, una o due volte al mese Alvo regolare, quasi quotidiano con feci normali Diuresi fisiologica altre domande..?

Anamnesi PATOLOGICA REMOTA


Tonsillectomia in et infantile Appendicectomia allet di 16 anni Intervento di legatura del varicocele destro allet di 21 anni Nega uso di droghe in passato Nega trasfusioni in passato Non malattie di rilievo in passato altre domande..?

Anamnesi PATOLOGICA PROSSIMA


In occasione di analisi di controllo, effettuate in completo benessere, risconto di elevazione delle GOT o AST (1,5 volte il valore massimo normale) e delle GPT o ALT (2,5 volte il valore massimo normale) Nei controlli di analisi precedenti, mai riscontro di alterazioni degli enzimi epatici altre domande..?

Esame OBIETTIVO
Addome: fegato palpabile a 2-3 cm dallarcata costale di consistenza lievemente aumentata. Milza non palpabile. Non dolente ne dolorabile Torace: lieve rinforzo del murmure vescicolare ai campi polmonari medio ed inferiore bilateralmente No edemi declivi altre domande..?

Test (valore massimo normale) AST ALT GGT BILIRUBINA TOTALE mg/dL) BILIRUBINA DIRETTA mg/dL) GLICEMIA mg/dL) ALBUMINA g/dL) COLESTEROLO TOTALE mg/dL) COLESTEROLO HDL mg/dL) TRIGLICERIDI FOSFATASI ALCALINA UI/mL) FERRITINA ng/mL)

Esami ematochimici portati in visione


(38 UI/L) (41 UI/L) (61 UI/L) (1,1 (0,4 (110 (5,5 (200 (60 (160 mg/dL) (130 (322 1999 38 52 73 1,9 0,4 98 4,2 258 35 190 46 420

2004 9/2009 42 53 66 81 69 94 1,6 0,2 101 5,1 260 47 160 64 458 2,1 0,3 95 4,6 278 31 157 55 480

Transaminasi o Enzimi di citolisi


Aspartato Aminotransferasi (AST o GOT) Alanina Aminotransferasi (ALT o GPT) Si trovano in molti tessuti dellorganismo: Fegato Cuore Muscolo scheletrico Rene

Cause di elevazione cronica di transaminasi


Cause epatiche
Epatite cronica B e C Abuso alcolico Steatosi e NASH Farmaci Epatite autoimmune Emocromatosi Morbo di Wilson Deficit di alfa1antitripsina

Cause non epatiche


Morbo celiaco Patologia muscolare congenita Patologia muscolare acquisita Esercizio fisico strenuo

Le transaminasi sono un indicatore attendibile dei livelli di necro-infiammazione, MA NON DI

Cause di alterazione di tests epatici nella popolazione sana in Italia


HBV+ alcool 3% Alcool 26% HBV 9% Emocromat. 1% Criptog en. 25%

HCV+ alcool 8% HCV 28%

Il 21.3% della popolazione ha una sospetta malattia cronica di fegato

Studio Dionysos: 6917 cittadini, 12-65 anni, di Campogalliano e Cormons (69% della popolazione) nel nord-Est Italia
Bellentani S, Hepatology 1994

Prevalenza dei diversi fattori eziologici in 9997 soggetti con epatopatia, Italia 2001
Altro 15,7% Alcol+HCV 12,1% HBsAg+ 9,9%

Alcol 6,2%
HBsAg (da solo o con altri fattori)=13,5% HCV (da solo o con altri fattori)=70,3% Alcol (da solo o con altri fattori)=20,5%

HCV+ 56,1%

Sagnelli E, J Med Virol 2005

Metabolismo della Bilirubina


250-300 mg/die di bilirubina prodotta: 80%: dai globuli rossi invecchiati 20%: dal catabolismo delle emoproteine (mioglobina, citocromo, catalasi, perossidasi)
BILIVERDINA BILIVERDINA -REDUTTASI (+NADPH) Enzima GLUCURONILTRANSFERASI (nel RER + UDPGA) BILIRUBINA INDIRETTA (in circolo + albumina) Captazione epatica con carrier specifico (albumina)

Rottura anello FERROPRO TOPORFIRI NICO

Ferro bivalente Cobalamin a

BILIRUBINA DIRETTA (eliminazione biliare)

Legame con glutation Strasferasi o ligandina o proteina Y (proteina citoplasmatica che previene il reflusso nello spazio di Disse)

Sindrome di GILBERT
ITTERO CRONICO A IPERBILIRUBINEMIA PREVALENTEMENTE INDIRETTA, SENZA EVIDENTI SEGNI DI EMOLISI
5-8% popolazione italiana Lesordio dellittero relativamente tardivo (15-18 aa) I valori di bilirubina sierica oscillano tra 1,5-5 mg/dL Ittero in rapporto a: digiuno sfori fisici abuso alcolico infezioni intercorrenti Sintomatologia rara e aspecifica: disturbi dispeptici dolenzia addominale vaga ansia per la comparsa dellittero

Sindrome di GILBERT
RIDUZIONE DELLA CLEARANCE DELLA BILIRUBINA: Ridotta captazione Ridotta coniugazione (riduzione dellattivit enzimatica UDP-glicuronil-transferasi) Nel 40% dei casi vi una lieve diminuzione della vita eritrocitaria media (modesto deficit emolitico) Nella bile si osserva una percentuale elevata di monoglicuronidi rispetto ai diglicuronidi della bilirubina Induttori enzimatici solo a scopo cosmetico La morfologia macro e microscopica del fegato normale La diagnosi formulata mediante lesclusione di ogni altra malattia epatocellulare o delle vie biliari che possa causare ittero La sindrome familiare ed trasmessa in modo autosomico

Quali esami ematochimici di I livello vorreste richiedere per questo paziente?

Quali esami diagnostici strumentali vorreste richiedere?

Esami di I livello da richiedere


Emocromo Protidogramma Transferrina LDH Aptoglobina HBsAg, HBsAb, HBcAb Anti-HCV Ecografia epato-splenica altri esami..?

Qual lIPOTESI DIAGNOSTICA pi verosimile?


Epatite B Epatite A Epatite C Epatite cronica alcolica Steatoepatite non alcolica (su metabolica) Emocromatosi primitiva Morbo di Wilson Epatite cronica autoimmune tipo I Morbo celiaco Sindrome di Gilbert

base

Esami ematochimici di I livello richiesti


Test (valore massimo normale) AST (38 UI/mL) ALT (41 UI/mL) GGT (61 UI/mL) BILIRUBINA TOTALE/DIRETTA (1,1/0,5 mg/dL) GLOBULI ROSSI/MCV (6,00 milioni/mm3)/ (110) GLOBULI BIANCHI (10,80 mille/mm3) EMOGLOBINA (18 gr/dL) NEUTROFILI/LINFOCITI (74/45 %) PIASTRINE (450 mila/uL) GAMMA-GLOBULINE (18,8 %) TRANSFERRINA (360 mg/dL) 12/2009 48 71 31 1,5/0,3 5,13/103 6,91 14,7 51/42 265 27,3 241

Trasferrina
La Tf una proteina plasmatica che trasporta il ferro nel sangue. Sintetizzata dal fegato e dal sistema monociticomacrofagico, la Tf in grado di legare in modo molto stabile, ma reversibile, il ferro assorbito a livello intestinale e quello proveniente dalla degradazione dei globuli rossi veicolandolo al midollo osseo (utilizzo) ed al fegato (deposito) I valori normali sono: 240-360 mg/dL Pu legare 2 atomi di Fe3+ (libera: apotransferrina; quando lega il ferro: transferrina satura). In condizioni normali saturata per circa il 30%. Il ferro circolante nel plasma viene ceduto alle cellule tramite il legame della transferrina con il suo recettore (TfR). L'affinit per questo recettore (una glicoproteina transmembrana di peso molecolare 180kD) massima per la transferrina diferrica, intermedia per quella monoferica e minima per l'apotransferrina. La cessione del metallo alle cellule avviene quindi principalmente attraverso la transferrina diferrica.

Trasferrina
Transferrina alta (ipertransferrinemia) si verifica in tutte quelle situazioni che richiedono un aumentato fabbisogno di ferro, ad esempio in presenza di emorragie (incluse quelle occulte), anemie sideropeniche, durante la crescita e la gravidanza, e negli stati ipossiemici. Transferrina bassa (ipotransferrinemia) si verifica nella malnutrizione, nella cachessia e nelle carenze proteiche, nelle malattie epatiche (come cirrosi, insufficienza epatica) o renali (per la perdita di proteine con le urine), negli stati infiammatori acuti e cronici, nell'emocromatosi, nelle ripetute trasfusioni e nel sovraccarico marziale (la concentrazione di transferrina nel plasma varia in modo inversamente proporzionale al livello delle riserve; al contrario, la saturazione della transferrina diminuisce nelle carenze di ferro ed aumenta negli eccessi). Un'assenza quasi totale di transferrina (< 10 mg/dL) tipica di una malattia autosomica recessiva, estremamente rara, chiamata atransferrinemia.

Saturazione della Trasferrina

SIDEREMIA TRANSFERRINA x 1,42

54%

Esami ematochimici di I livello richiesti


Test HBsAg HBsAb HBcAb totali Anti-HCV 12/2009 Negativo Negativo Positivo Positivo

ECOGRAFIA EPATO-splenica
Il fegato di dimensioni aumentate; il diametro longitudinale del lobo destro misura 14,9 cm (v.n. fino a 14 cm). Il lobo caudato non ipertrofico. I margini sono netti ed acuti. I livelli degli echi sono di media intesit. Lecostruttura finemente disomogenea. La superficie liscia e regolare. Non sono presenti lesioni focali. Di sotto al lobo epatico di sinistra presente una formazione ovalare parenchimatosa, isoecogena rispetto al parenchima epatico, del diametro max di 12,6 mm (linfonodo). Diametri di: 1. Vena porta: 11,4 mm (v.n. fino a 13 mm) 2. Vena splenica: 8 mm (v.n. fino a 10 mm) 3. Vena mesenterica sup.: 8.7 (v.n. fino a 10 mm) Presenti le fisiologiche variazioni con gli atti del respiro, come da normale pressione vigente nellalbero

ECOGRAFIA EPATO-splenica (seguito)


La colecisti in sede, di normale morfologia e volume. Le pareti sono di spessore conservato. Nel lume non sono presenti immagini di significato patologico. La via biliare principale di calibro normale e nel lume non si apprezzano immagini di riferimento patologico. Le vie biliari intraepatiche non sono ectasiche. La milza di normali dimensioni; il diametro longitudinale misura 10,6 cm (v.n. fino a 12 cm). I livelli degli echi sono di media intensit. Lecostruttura omogenea. Le radici della vena splenica non sono ectasiche. Non sono presenti lesioni di tipo focale.

Quali esami ematochimici di II livello vorreste richiedere per questo paziente?

Quali altri esami diagnostici strumentali vorreste richiedere?

Esami di II livello da richiedere


HBeAb HCV RNA qualitativo e quantitativa Genotipo virale HCV Anti-HIV Fibroscan Biopsia epatica

altri esami..?

Esami ematochimici di II livello richiesti


Test HBeAb HCV RNA qualitativo HCV RNA quantitativo (x 103 UI/mL) (<0,015) Genotipo virale HCV Anti-HIV 12/2009 Negativo Positivo 1.030,00 1b Negativo

Biopsia epatica
MATERIALE INVIATO: biopsia epatica MACROSCOPIA: frustolo di cm 2,2 MICROSCOPIA: parenchima epatico caratterizzato da flogosi cronica di media entit negli spazi portobiliari con fibrosi degli spazi porto-biliari con formazione di setti connettivali ad estensione portoportale. Gradazione delle lesioni (Ishak, 1995): 1. Grado 6/18 (A1, B0, C2, D3) 2. Stadio 2-3/6 3. Aspetti addizionali: steatosi di tipo micro e macrovescicolare (30% degli epatociti)

Ipertransaminasemia e Biopsia Epatica


La biopsia epatica indicata per fini diagnostici quando una elevazione persistente (> 6 mesi) delle transaminasi rimane di origine non identificata, malgrado lesecuzione di tutti i tests diagnostici non invasivi La biopsia epatica non di norma indicata per soli fini diagnostici quando la causa di una ipertransaminasemia cronica nota. In tal caso tuttavia spesso utile per la stadiazione della malattia o per finalit prognostico/terapeuti

Scores istologici
KNODELL, 1981 (HAI) Scheuer, 1991 Desmet, 1994 Batts e Ludwig, 1995

ISHAK, 1995 (HAI modificato)


Ishak K, Baptista A, Bianchi L, Callea F, De Groote J, Gudat F, Denk H,et al. Histologic grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol, 1995;22:696-9

METAVIR, 1994 e 1996


Bedossa P, Poynard T. The METAVIR cooperative study group. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. Hepatology, 1996;24:289-93

Scores istologici
Grading KNODELL A (0-10) B (0-4) C (0-4) ISHAK A (0-4) B (0-6) C (0-4) D (0-4) METAVIR A (0-3) B (0-3) C (0-3) D (0-1) 0-4 0-6 Staging 0-4

Grading e staging secondo Ishak


Grading: score massimo 18 04 06 04 04 Epatite Periportale o perisettale (piecemeal necrosis) Necrosi confluente Necrosi focale (spotty), apoptosi, focale infiammazione (che non include una diffusa infiltrazione dei sinusoidi) Infiammazione portale

Staging: score massimo 6 0 1 2 3 4 5 6 No fibrosi Espansione di alcune aree portali (con o senza brevi setti fibrotici) Espansione di molte aree portali (con o senza brevi setti fibrotici) Espansione della maggior parte delle aree portali con occasionali ponti-porto-portali (bridging) Espansione della maggior parte delle aree portali con occasionali ponti porto-portali e porto-centrali Frequenti ponti porto-portali e porto-centrali con occasionali noduli (cirrosi incompleta) Cirrosi, probabile o definita

Ishak K. J Hepatol 1995

Fibroscan
Esame eseguito mediante apparecchio Fibroscan 502 (EchoSens SA), a frequenza di 3,5 MHz (profondit delle misure da 25 mm a 65 mm) La valutazione non invasiva della fibrosi epatica mediante elastografia transitoria (Fibroscan) mostra valori di STIFFNESS pari a 7,8 kPa. Intervallo Interquartile (IQR kPa): 4,6 Success Rate: 100%

FibroScan
Elettronica specifica Tabella di acquisizione ultrasuoni Trattamento del segnale numerico Calcolatore integrato Base dei dati paziente Misura dellelasticit

Elastometria epatica: Fibroscan


Sonda ecografica con un trasduttore capace di emettere onde elastiche a bassa frequenza (ultrasuoni) e ricevere gli ultrasuoni di ritorno Pi il fegato duro (fibrotico e cirrotico) pi la velocit di propagazione dellonda alta Lesame dura 5-10 minuti e non comporta ne dolore ne fastidio per il paziente Si presta a misure ripetute nel tempo Misura la rigidit del fegato in un volume (sezione cilindrica di 4 cm) che circa 100 volte pi grande di quello di un campione bioptico Scarsa attendibilit del risultato in: Obesit (BMI>30) Versamento addominale Transaminasi elevate

FibroScan: esempi
Immagini degli indici di deformazione nel fegato in vivo

10 20 Depth (mm)

10 20 Depth (mm) 30

10 20 Depth (mm) 30

30 0 40 50 60 -5

0 40 50 60 -5

0 40 50 60 -5

20 40 Time (ms)

60 %

20 40 Time (ms)

60 %

20 40 Time (ms)

60 %

VS = F0 1.0 m/s E = 3.0 kPa F0

VS =F2 1.7 m/s E = 8.7 kPa F2

F4 VS = 3.0 m/s E = 27.0 kPa

F4

FibroScan: cut off di elevata attendibilit


kPa <5 >5 <7 >7 <12,5 >12,5-14,5 Stadio fibrosi Fibrosi assente Fibrosi non significativa Fibrosi significativa (F>2) Cirrosi (F4)

Fibroscan: accuratezza diagnostica nellepatite cronica C


METAVIR Autori F>2 Ziol [2005] 8,7 Castera [2005] 7,1 F>3 Ziol [2005] 9,6 Castera [2005] 9,5 Ziol [2005] 14,5 F=4 Castera [2005] 12,5

Cut-off (kPa) Sensibilit (%) Specificit (%) PPV (%) NPV (%) AUC ROC (%)

56

67

86

73

86

87

91 88 56 0,79

89 95 48 0,83

85 71 93 0,91

91 87 81 0,90

96 78 97 0,97

91 77 95 0,95

Fibroscan: accuratezza diagnostica nella cirrosi epatica


Autori Pazienti (N) Pazienti con cirrosi Eziologia Cut-off (kPa) Sensibilit (%) Specificit (%) NPV (%) PPV (%) AUC ROC (%) Marcellin [2009] 170 14 HBV 10,3 83 96 97 48 0,92 Castera [2005] 183 46 HCV 12,5 87 91 77 95 0,95 Ziol [2005] 251 49 HCV 14,6 86 96 78 97 0,97 GanneCarrie [2006] 775 120 Diversa 14,6 79 95 96 74 0,95 Corpechot [2006] 95 15 Colestatic a 17,3 93 95 78 99 0,96 Foucher [2006] 711 95 Diversa 17,6 77 97 92 91 0,96

DIAGNOSI FINALE

EPATITE (genotipo SEGNI

CRONICA 1b) A

ATTIVA E DI

TRANSAMINASI ELEVATE

PERSISTENTEMENTE PROGRESSIONE

ISTOLOGICI

Epatite C: generalit
Causa o concausa pi fegato, di cirrosi e occidentale frequente di malattia cronica del di epatocarcinoma nel mondo

Lincidenza di HCV si ridotta nellultimo decennio:


Identificazione del virus nel 1989 Sviluppo di metodologie per la rilevazione del virus Progressiva adozione di misure di protezione e profilassi nei gruppi e nelle procedure a rischio

La prevalenza nella popolazione generale resta ancora elevata in molte aree per la presenza di coorti di soggetti infettati in era pre-sierologica (+ casi di infezione pi recente) Previsione di incremento delle complicanze (cirrosi ed epatocarcinoma) nei prossimi 10-20 anni Nel 30-50% dei casi di cronicizzazione le transaminasi si mantengono persistentemente normali (nel 20-30% dei

Epatite C: Epidemiologia in Italia


150-180 milioni di portatori cronici nel mondo:
1,5 milioni in Italia 5-10 milioni in Europa

Prevalenza in Italia del 3% con differenze a seconda dellarea geografia considerata:


Sud: 12-16% Centro: 8% Nord: 2-3%

Pi del 50% sono viremici (HCV RNA positivi) In Italia:


62% delle epatiti croniche 73% degli epatocarcinomi

Epatite C: prevalenza in base alle diverse fasce di et in Italia

Epatite C: storia naturale


Infezione primaria da HCV

Epatite cronica C 50-85%

Cirrosi HCV-relata 20-30% Scompenso epatico 6-10% Morte 5-10% Epatocarcinoma 5-10%

Epatite cronica C: storia naturale


Sesso femminile, giovane et al contagio
PROGRESSIONE LENTA > 30 anni

PROGRESSIONE RAPIDA < 20 anni

Alcol, coinfezioni, steatosi metabolica, sovracarico di ferro, et avanzata, immunocompromissione

Epatite cronica C: tempo di progressione a cirrosi


Istologia
cirrosi 5% 5% dei dei casi casi

60% 60% dei casi

severa

moderata

lieve

35% 35% dei dei casi casi

minima 5 10 15 20 25 30 35 40

anni

Epatite C: genotipi virali HCV


Complessa variabilit genetica di HCV: 6 genotipi maggiori genotipi 1 6 (In Italia 1 - 4) Multipli sottotipi a, b, c ecc Quasispecie I genotipi influenzano la risposta al trattamento antivirale: Genotipi 1 e 4 definiti DIFFICILI da trattare Genotipi 2 e 3 definiti FACILI da trattare

Genotipi HCV: distribuzione italiana


Genotype 3 18% Genotype 4 7%

(n=650)

Genotype 2 20%
I genotipi 2 e 3 sono in aumento

Genotype 1 55%

Saracco G, J Viral Hep 2000

Genotipi HCV: distribuzione mondiale

1a, 1a, 1b 1b 2a, 2a, 2b, 2b, 3a 3a 1a, 1a, 1b, 1b, 2b, 2b, 3a 3a

1a, 1a, 1b 1b 2a, 2a, 2b, 2b, 2c, 2c, 3a 3a 4 4 4 4 1b, 1b, 3a 3a

2a 2a 1b, 1b, 6 6 3b 3b

1b 1b

5a 5a

1b, 1b, 3a 3a

Epatite C: fattori che influenzano il decorso


Metabolici: Accumulo di ferro Obesit Diabete di tipo 2 Resistenza allinsulina Legati allospite: Sesso maschile Et adulta al contagio Razza afro-americana Assetto genetico (gene IL28B)

Epatite C: meccanismi multifattoriali nella steatosi epatica e nella fibrosi


Proteine virali Diabete Ferro

Dieta

Steato si epatica

Alcol

Sovrappeso STEATOEPATITE

Farmaci

FIBROSI

Epatite C: test di laboratorio


Test Diagnosi e screening Conferma Inquadrament o e follow-up Durata della terapia Valutazion e della risposta alla terapia Predittivit di risposta sostenuta (SVR)

Transaminas i Anti-HCV ELISA Anti-HCV RIBA HCV RNA qualitativo HCV RNA quantitativo Genotipo HCV

X X X (2) X (1) X

X X X X

(1) Solo nel caso di sospetto di uninfezione recente e nei donatori di sangue (2) In casi selezionati (solo in pazienti HCV RNA negativi)

Epatite C: interpretazione dei test di laboratorio


TEST DIAGNOSTICO PER LINFEZIONE DA HCV
Quadro clinico Infezione cronica HCV Infezione pregressa da HCV Falsa positivit anti-HCV ELISA RIBA HCV RNA Positivo ALT Alterate o normali Normali (*)

Positivo Positivo

Reattivo Reattivo

Negativo

Positivo

Non reattivo

Negativo

Normali (*)

ELISA = enzyme linked immunoassay (test di screening) RIBA = recombinant immunoblot assay (test di conferma) ALT = Alanina aminotransferasi (*) in assenza di altre cause di epatopatia

Epatite C: popolazione indicata per lo screening anti-HCV


1. Chi fa o ha fatto uso di stupefacenti per via endovenosa 2. Soggetti sottoposti ad emodialisi 3. Chi ha ricevuto emotrasfusioni o trapianti dorgano prima del 1992 4. Chi ha ricevuto fattori della coagulazione emoderivati prima del 1987 5. I conviventi o chi abbia convissuto con individui con infezione da HCV 6. Soggetti con attivit sessuale promiscua 7. Soggetti che presentano una storia di malattie sessualmente trasmesse 8. Bambini nati da madre anti-HCV positiva 9. Soggetti con crioglobulinemia mista essenziale 10.Soggetti con tatuaggi e body piercing 11.Soggetti con infezione da HIV 12.Soggetti immigrati provenienti da regioni ad endemia elevata

Epatite cronica C: terapia antivirale


Indicazioni al trattamento antivirale : Transaminasi persistentemente al di sopra dei valori normali (richieste almeno 2 misurazioni lanno) Paziente naive (mai trattato in passato) o relapse (trattato con risposta durante la terapia e ritorno della replicazione nel periodo post-trattamento) Controindicazioni al trattamento antivirale : Non risposta a precedenti trattamenti con la terapia attuale Presenza di cirrosi in fase avanzata (CHILD B e C) Depressione grave o anamnesi di malattie psichiatriche maggiori Gravidanza in atto o incapacit ad una contraccezione efficace Malattie autoimmuni Epilessia non controllata Leucopenia e piastrinopenia significative

Epatite cronica C: tollerabilit della terapia antivirale


Frequenza > 30-50% INTERFERONE PEGILATO Sindrome influenzale Stanchezza Cefalea 1-30% Disfunzione tiroidea (50% ipot.) Anoressia Alopecia Depressione Irritabilit Diarrea Neutropenia Trombocitopenia <1% Depressione grave, ideazione suicida Infezioni batteriche/fungine gravi Retinopatia Neuropatia Diabete Perdita permanente della libido Malattia autoimmuni Angina severa Infarto del miocardio Gotta Anemia Prurito Rash Dispenea Tosse Stanchezza Secchezza degli occhi RIBAVIRINA Emolisi, lieve anemia Dispepsia

Epatite cronica C: fattori da analizzare al momento della decisione del trattamento


Stadio della malattia Rischio progressione a breve-medio termine Et del paziente Comorbidit ed attesa di vita in attesa di complicanze dovute allepatite C Probabilit di successo della terapia Controindicazioni malattia e rischi potenziali della

Motivazione del paziente

Obiettivi a BREVE TERMINE

Obiettivi del trattamento antivirale


Obiettivi a LUNGO TERMINE

Eradicazione di HCV Arresto dellattivit necroinfiammatoria Miglioramento della qualit di vita

Riduzione o arresto della progressione della fibrosi Riduzione o prevenzione della progressione in cirrosi Prevenzione dello scompenso nel paziente cirrotico Prevenzione dellHCC Prevenzione della morte HCV-relata

Trattamento dellepatite cronica C: standard of care


PEG IFN 2b (12kDa) 1.5 g/Kg/settimana

o +

PEG IFN 2a (40kDa) 180 g/settimana

(10,6 mg/Kg dose efficace ) minima

RIBAVIRINA 800 1200 mg/die

HCV 2-3 HCV 1-4

RIBAVIRINA 800 mg/die 6 mesi


RIBAVIRINA 1000 o 1200 mg/die 12 18 mesi

SVR 7085% SVR 3550%

PEG-IFN (40 kDa) alfa-2a + RIBAVIRINA: Standard of care


P= 0.005

Fried MW, NEJM 2002

Fattori indipendenti di elevata SVR


Genotipo Non-1 Bassa carica virale al baseline Peso corporeo < 75 Kg al baseline Et < 40 anni Non Afro-Americano Fibrosi assente o minima (F<2) Aderenza piena alla terapia

Epatite cronica C: efficacia della terapia attuale


100 Risposta virologica sostenuta (SVR) % 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Complessiva Genotipo 1/ 4 Genotipo 2 Genotipo 3

80% 70% 60% 45%

Caso clinico: terapia indicata

PEG-INTERFERONE ALFA-2a 1 fiala sottocute a settimana + RIBAVIRINA 1200 mg/die (3 capsule da 200 mg dopo il pranzo e dopo la cena)

HCV RNA durante il trattamento e nei 6 mesi di follow-up successivi


10000000 1000000

HCV RNA (UI/mL)

100000 10000 1000 100 10 1 Base 1 3

HCV Relapse

Mesi

12

3 FU

6 FU

GPT (ALT) durante il trattamento e nei 6 mesi di follow-up successivi


90 80 70 60 ALT (UI/ L) 50 40 30 20 10 0 Base 1 3 6 Mesi 12 3 FU 6 FU

Conclusioni
Paziente giovane di 48 anni affetto da epatite cronica C genotipo 1b RELASPE ad un precedente ciclo di terapia con PEG-Interferone e ribavirina ben condotto Staging 3/6 ad una recentissima biopsia Riscontro di cofattori di malattia epatica:
Sovraccarico di ferro (Sat. Transf. = 54%) Obesit (BMI=30)

Buona la motivazione del paziente verso le cure proposte Elevata compliance al trattamento effettuato E INDICATO IL RITRATTAMENTO? SE SI, QUALE TRATTAMENTO E INDICATO?