UNIVERSIDAD NACIONAL “PEDRO RUIZ GALLO”

FACULTAD DE MEDICINA VETERINARIA

TOLERANCIA
INMUNORREGULACIÓN

Clase – Conferencia 10

César Morante Chavarry

Médico Veterinario
Profesor Principal UNPRG
 Los individuos han desarrollado la habilidad de
reconocer a los patógenos y eliminarlos, sin dañar
los componentes propios.

El sistema inmune posee la capacidad de

discriminar entre lo propio y lo no-propio. En base
a esta capacidad puede, por lo tanto, reaccionar
contra lo extraño tolerando los componentes
propios.
Consecuencia del encuentro entre los linfocitos específicos y el antígeno
 Tolerancia inmunológica

 Es la ausencia de respuesta inmune que, en condiciones

fisiológicas, se da para la mayoría de los componentes propios.

 La tolerancia es específica y de larga duración.

En condiciones fisiológicas el sistema inmune de un individuo

normal tolera sus componentes propios a lo largo de toda su
vida.
 CONCEPTOS BÁSICOS

 Inmunógeno: Antígeno capaz de inducir una respuesta inmunitaria.

 Tolérogeno : Antígeno capaz de no desarrollar una respuesta inmune.

 Autoantigenos inmunógenos producen enfermedades autoinmunitarias.

 La tolerancia es inmunológicamente específica (depende de las células

T).

 Los linfocitos inmaduros son más susceptibles a la inducción de

tolerancia.

 Tolerancia central (asociado a linfocitos inmaduros).

 Tolerancia periférica (asociada a linfocitos maduros).

 Autotolerancia es un mecanismo activo
desarrollado durante la etapa fetal o en la vida
luego del nacimiento del animal.

 Se puede inducir autotolerancia en varios

estadios del desarrollo linfocitario y/o activación
linfocitaria.
DISCRIMINACIÓN PROPIO-NO PROPIO EN EL SISTEMA
INMUNE INNATO

• El contacto permanente con los antígenos ha seleccionado

un número bajo de receptores que reconocen estructuras
moleculares presentes en patógenos.

• Los receptores no están clonalmente distribuídos y

están codificados por genes de línea germinal.

• Las estructuras moleculares reconocidas son

compartidas por un gran número de patógenos diferentes
(Patrones moleculares asociados a patógenos, PAMPS).
• Los patrones moleculares son
productos conservados de los
patógenos y son esenciales para la
sobrevivencia y/o la patogenicidad.

• Los patrones moleculares son

absolutamente diferentes de los
componentes propios.
 Tolerancia central

Inducida en órganos linfoides

primarios como consecuencia del
reconocimiento de los linfocitos
inmaduros autorreactivos.
 Tolerancia periférica

Tolerancia generada en los órganos

linfoides secundarios (tejido linfoide
periferico) como consecuencia del
encuentro de los linfocitos maduros
autoreactivos con los antígenos propios en
determinadas condiciones.
 Sistema immune adaptativo
Los linfocitos
• Los receptores para el antígeno se distribuyen
clonalmente.

• Los repertorios de células T y B inmaduros reconocen

componentes propios y no propios (generación de
diversidad)

Existen mecanismos de eliminación / inactivación de las

células T y B específicas para componentes propios
Fig. 11.2. Diferenciación y selección positiva y negativa de los linfocitos T α/β. Sólo los timocitos con un TCR αβ
capaz de unirse a las moléculas MHC presentes en las células epiteliales son seleccionadas positivamente en la
corteza tímica. Los timocitos autorreactivos son seleccionados negativamente en la médula tímica por células
presentadoras (macrófagos o células dendríticas).
Pasos en la selección y maduración de los
linfocitos T
 Tolerancia central y periférica a los autoantígenos
clones linfocitos inmaduros
Maduración de clones
no específicos para los
autoantígenos presentes
en los órganos linfoides
primarios
precursor linfoide
Autoantígenos presentes en
el órgano linfoide primario
ELIMINACION de los linfocitos
específicos a autoantígenos
TOLERANCIA CENTRAL
 Organos linfoides primarios

Linfocitos maduros

autoantígenos en
antígeno
tejidos periféricos
extraño

- Eliminación
- Anergia
Respuesta inmune
contra antígenos
extraños TOLERANCIA PERIFÉRICA
 Los principales mecanismos de tolerancia :

• La muerte celular por apoptosis (deleción clonal).

• La inactivación funcional sin muerte celular (anergia

clonal).

• La supresión de la activación y de las funciones

efectoras por los linfocitos reguladores/supresores.

• Algunos autoantígenos son ignorados por el sistema

inmune de forma que los linfocitos autorreactivos
permanecen viables y funcionales, pero no reaccionan
contra los autoantigenos en forma detectable (ignorancia
clonal).
 Tolerancia central para células T

Durante su maduración en el timo, las células T

inmaduras que reconocen a los antígenos con gran
afinidad son eliminadas.

Factores principales que determinarán si un

autoantígeno inducirá o no la selección negativa :

- Concentración del antígeno en el timo.

- Afinidad de la interacción del timocito por el antígeno.

Mecanismo de eliminación : muerte por apoptosis

 Tolerancia periférica en las células T
La tolerancia periférica es un mecanismo de tolerancia
de las células T a antígenos específicos de tejidos que
no están presentes en el timo.

Mecanismos de tolerancia periférica

1. Ignorancia de las células T por los autoantígenos.

2. La inactivación funcional o anergia.

3. Muerte celular inducida por la activación.

4. La supresión por linfocitos T reguladores/supresores.

 Mecanismos de tolerancia periférica

1. Ignorancia de las células T por los autoantígenos

• Los antígenos están secuestrados en sitios no fácilmente

accesibles a las células del sistema immune.

• La cantidad de antígeno no alcanza el umbral requerido

para disparar una respuesta de las células T.

T
 2. La inactivación funcional o anergia.
a) Es inducida por el reconocimiento del antígeno sin la
coestimulación suficiente

Si recibe las TCR MHC-pep

dos señales T
CD28 B7

Si las células T-CD4+ reconocen un antígeno peptídico

presentado por una APC que no tenga coestimulación,
las células T se vuelven incapaces de responder al
antigeno.
T

ANERGIA
b) Otros estudios implicaron señales a través de
receptores alternativos.

T
ANERGIA (-)
CTLA-4 B7

• CTLA-4 homólogo a CD28 y se une a B7, trasmite

señales que inhiben la activación de la célula T,
puede tener un papel en la terminación de las
respuestas de las células T en la autotolerancia.
- No se sabe por qué en determinadas condiciones las
células T reconocen a las moléculas de B7 a través de
CD28 (inducción de activación) y en otras las CTLA-4
(inductor de tolerancia).

- CTLA- 4 tendría mayor afinidad que CD28, ante bajos

niveles de B7 puede ser que se una preferentemente
CTLA-4 .
 3. Muerte celular inducida por la activación :
apoptosis
Se proponen 2 mecanismos:

a) En la cél T el reconocimiento del Ag induce producción de

proteínas proapoptósicas .
En la respuesta a patógenos éstas son contrarestadas por
proteínas anti-apoptósicas inducidas por co-estimulación y 2º
señales.

Los Ag propios no
estimulan la
producción de Apoptosis
proteínas anti-
apoptósicas
 b) En las células T-CD4+ y en las células B la activación repetida
lleva a la co-expresión del receptor Fas y su ligando FasL que se
une al receptor en la misma cél. o en una vecina.

Fas

T
FasL

Los Ag propios
pueden eliminar
células T Activación de
específicas porque
están presentes a cascada de Apoptosis
lo largo de toda la enzimas
vida y son capaces
de estimular citosólicas
repetidamente.
4. Células T reguladoras y la tolerancia periférica

La reactividad de las células T podría ser

controlada indirectamente por una
subpoblación diferente de células T con
funciones reguladoras.
 Tolerancia de células B

• Los polisacáridos propios, lípidos, y ácidos nucleicos

son Ag T- independientes que no son reconocidos por
células T.

• Pueden inducir tolerancia en Linfocitos B para

prevenir la producción de autoanticuerpos.
 Tolerancia central de células B

Tolerancia
Central
(selección
negativa)
 Tolerancia periférica de células B
Dos hipótesis:

A. Los Ag T independientes
activan los linfocitos B sin
colaboración T solo cuando
esos Ag dirigen señales fuertes
en la célula B.

B. Las células B parcialmente

activadas por reconocimiento
de Ag propios sin ayuda T
pueden abandonar los folículos
linfoides y son
subsecuentemente excluidas
de estos. Mueren por no
recibir estímulos para
sobrevivir.
RESUMEN
REGULACIÓN DEL SISTEMA
INMUNE
 La regulación del SI involucran interacciones
entre componentes solubles y celulares.

El conjunto de esos mecanismos:

• Garantiza la homeostasis del sistema

• Favorece la inducción de los mecanismos efectores

óptimos para cada tipo de patógeno.

• Limita las respuestas inmunes crónicas que no

favorecen al individuo. Las fallas en la regulación del
sistema inmune se asocian a la aparición de patologías.
 CélulasT reguladoras
Se originan:

• Naturalmente en el timo a partir de cél. T inmaduras. Expresan FoxP3

(factor de transcripción).

• En la periferia a partir de células T maduras (vírgenes o efectoras). Son

seleccionadas por activación sub-óptima por auto-Ag específicos de
tejidos. Algunas son FoxP3+ y otras permaneces negativas.

También se generan en respuesta a:

• APC maduras o inmaduras

• Varias citoquinas (TGF-β, IL-2, IL-10, IL-4 e IL-13)
• Estrógenos, vitamina D.
• Prostaglandina E2
• Células T reguladoras preexistentes.
 Características de las célulasT reguladoras

Fenotipo: CD4+CD25+

GITR

CTLA-4 TGF- β
secretan
TGF- β IL-10
FoxP3
Baja cantidad de: IL-2, IL-4

Receptores de Para tejido

homing linfoide 2º
Funciones anti-inflamatorias
Para tejido
no linfoide

CTLA-4: cytotoxic T-lymphocyte associated molecule-4

GITR: glucocorticoid-induced TNF receptor

 Células blanco de las T reguladoras

• TH CD4+
• T citotóxicas CD8+
• NKT restringidas a CD1d
• Monocitos, macrófagos
• Cél. B vírgenes y de memoria
• Cél. dendríticas

Suprimen la activación, proliferación La Treg debe

y función por contacto célula-célula migrar
Mecanismos de supresión de la respuesta inmune por citoquinas de Treg

Reconocimiento Proliferación y Células Th Funciones

diferenciación efectoras efectoras de las
(Th1) células T
IL-12

IFN-γ

macrófago
APC Célula T
activado

IL-10 TGF-β IL-4 IL-10 y TGF-β

Inhibe las funciones Inhibe la Inhibe las Inhiben la
de las APC: proliferación acciones activación
-Secreción de IL-12 de las del IFN-γ de los
-Expresión de B7 células T macrófagos

Inhibe secreción
Coestimulación Inhibe proliferación mediadores pro-
deficiente no se activa y diferenciación inflamatorios
Algunas de las moléculas protagonistas
en la regulación de la respuesta inmune son:

* Citoquinas

* FAS - ligando para FAS

* Receptores para Fc
 CITOQUINAS

• Son polipéptidos que no están preformados en la

célula
• La síntesis de citoquinas es inducida por la activación
y es transitoria debido a la inestabilidad de los mRNA
que las codifican.
• Son producidas por una variedad de células
• Actuan en respuesta innata y adaptativa
• Tienen acciones diversas
• Afectan la función de diferentes poblaciones celulares
 PARTICULARIDADES REGULATORIAS DEL GALT

Las células del estroma intestinal contribuyen también

a la regulación de la respuesta en ese compartimento:
Producen IL-6, IL-10 y TGF- β

TGF- β
• Favorece el cambio de clase a IgA
• Inhibe respuestas inflamatorias.

• IL-6, IL-10 promueven la diferenciación de LB a

células plasmáticas.

• La IL-10 tiene efectos antiinflamatorios.

Mecanismos fisiológicos que explican el decaimiento
de las respuestas mediadas por linfocitos T
En la respuesta adaptativa, los mecanismos principales
son la APOPTOSIS y ANERGIA de linfocitos

La APOPTOSIS regula el número de linfocitos en

diferentes estadíos de maduración

Mecanismos

PASIVOS ACTIVOS

Ausencia de señales de Expresión de moléculas que inducen

rescate apoptosis
por ej. IL-2 para LT por ej. Expresión de Fas y Fas L en la
limitación de respuestas citotóxicas.
 APOPTOSIS: AUTOLIMITACION DE RESPUESTAS
CITOTÓXICAS

Fas
• Proteina de superficie que induce señales de apoptosis.

• La señal de apoptosis se dispara en la célula cuando ésta

contacta con otra célula que expresa Fas-L (interacción Fas-L-Fas).

• La expresión de ambas Fas y Fas-L es estimulada por la

interacción de la célula con el antígeno via TcR.
 Célula blanco
Inicio de la respuesta:

Alta relación células blanco/células T-

CD8+
T-CD8+

El Ag estimula la expresión de Fas y L-Fas

en las células T-CD8+.

Final de la respuesta:

Fas Baja relación células blanco/células T-CD8+.

Eliminación de células citotóxicas por
L-Fas interacción via Fas-L-Fas.

Eliminación del Ag.

¿célula T-CD8+ Disminución de la expresión de Fas y
memoria? L-Fas.
 Mecanismos de ANERGIA

PASIVOS ACTIVOS

Ausencia de señales Expresión de moléculas

para la coestimulación con efecto inhibidor,
durante la activación
ej. CTLA-4
 Células vírgenes Células activadas

CTLA-4

La interacción de CD28 con CTLA-4 presenta mucha mayor

avidez que CD28 con B7, envía señales negativas para la
activación celular.
 INHIBICIÓN DE LA RESPUESTA DE ANTICUERPOS
POR COMPLEJOS INMUNES
Receptores
para Fc
+ -

Ag + - AgAc

Célula B +
reposo
-
Célula B
activada

Diferenciación

Célula Memoria Plasmocito

 REGULACION POR COMPLEJOS INMUNES

AgAc Fagocitosis Presentación

Eliminación del Ag

Interactúan con FcγR en células B activadas

Suprimen la producción de Ac

Expresión de FcγR: - Constitutiva a bajos niveles en células B en reposo.

- Aumenta la expresión en células B activadas.

 RESUMEN
•El reconocimiento de lo “extraño” (Ag) dispara la respuesta inmune.

•Las características de la respuesta inmune dependen de:

- el patógeno y vía de entrada.

- del repertorio de epitopes que reconozca un individuo (MHC).
- citoquinas que regulan y conectan la respuesta innata y la adaptativa.

•La autolimitación de la respuesta inmune depende de interacciones

moleculares ligando-receptor, ej:

- citoquinas-receptores para citoquinas

- complejos antígeno anticuerpos
- Fas-L-Fas
- CTLA-4 - B7

•La culminación de la respuesta inmune ocurre fisiológicamente cuando

se elimina el Ag.
Regulación por Anticuerpos Preformados
 Regulación
por
Anticuerpos:
Redes
Idiotípicas (I)
Regulación por Anticuerpos: Red idiotípica (II)
Regulación por Anticuerpos: Red idiotípica (III)
Regulación por Células y Citocinas: Th1 frente a Th2 (I)
Regulación por Células y Citocinas: Th1 frente a Th2 (II)
RESUMEN