TRH

TRH

Hormona peptdica de menor peso molecular.

Tripptido :

pyroGlu-His-Pro-NH.

Kronenberg, Melmed. Williams Textbook of Endocrinolgy. Ed 11. Saunders Editores.

ESTRUCTURA DEL PPTIDO Y EL GEN DE LA TRH

TRH
La pre-pro-TRH puede ser un factor hipofisotrpico
Se ha demostrado su liberacin en secciones del hipotlamo Potencia los efectos de la TRH para la liberacin de TSH Tambin se libera en la eminencia media e inhibe liberacin de ACTH
Kronenberg, Melmed. Williams Textbook of Endocrinolgy. Ed 11. Saunders Editores

EFECTOS SOBRE LA HIPFISIS Y MECANISMO DE ACCIN

TRH

TSH

T3 T4

Kronenberg, Melmed. Williams Textbook of Endocrinolgy. Ed 11. Saunders Editores.

TRH

Potente factor de liberacin de PRL ***

Pac con Hipotiroidismo

Hiperprolactinemia

En sujetos sanos no ejerce accin sobre otras hormonas hipofisarias. Acromeglicos, IRC, hepatopatas GH

Enf. de Cushing.

ACTH

Kronenberg, Melmed. Williams Textbook of Endocrinolgy. Ed 11. Saunders Editores

TRH

HORMONA LIBERADORA DE TIROTROPINA

Secretada por terminaciones nerviosas situadas en la eminencia media del hipotlamo:

Ncleo dorsomedial Ncleo supraquiasmtico Ncleo ventromedial Hipotlamo anterior rea preptica Ncleo paraventricular

Transportadas por sistema portal hipotlamo hipofisiario.

Regulada por: Hipofisotrpicos hipotalmicos. Retroalimentacin neg por HT.

Eje hipofiso-tiroideo: VC hormonas tiroideas Vel secrecin: Vel eliminacin. Vel conversin.

HT actan sobre hipfisis y el hipotlamo

Efecto de T4 sobre TRH

Factores inhibidores: HG Somatostatina Dopamina Glucocorticoides Def de leptina FNT-a Il-1b e il-6 Estimulan: Cambios de temparatura (fro) Bloqueo receptores de dopamina

T4 se fija trastirretina Segrega a travs de la BHE

Cel epiteliales del plexo coroideo del ventrculo lateral

T4 T3 Desyodinasa tipo II

Unin a receptores TRa1 TRb1 y TRb2

CRH

HORMONA LIBERADORA DE CORTICOTROPINA

Eje HHSR. Responde a las agresiones internas o externas a la homeostasis.

Este sistema se forma por: Vas neuronales liberacin de catecolaminas por MS.

Regulacin Hipotlamo-hipofisiaria de liberacin de ACTH produccin de glucocorticoides en CS.

CRH + AVP

liberacin hipofisaria de ACTH.

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LOCALIZACIN

DE NEURONAS

CRH

Otras localizacione s de CRH: tronco cerebral, estructuras lmbicas, corteza prefontral, placenta humana, linfocitos, SNA, etc.

ESTRUCTURA DEL GEN Y PROTENA DE LA CRH

Pptidos de la CRH

fijacin a receptores CRH-R1 y CRH-R2 (receptores unidos a protena G)

Activacin de adenilatociclasa
Hay 2 variantes de escisin en el dominio aminoterminal extracelular: CRH-R2 y CRH-R2 y una variante de escisin N- terminal: CRH-R2.
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FUNCIONES EXTRAHIPOFISARIAS CRH

Actividad sobre algunas conductas como ansiedad, humor, vigilia, locomocin, alimentacin. Regulacin de las respuestas inflamatorias

Factor parcrino en endometrio (decidualizacin e implantacin) Inhibicin de alimentacin inducida por el estrs
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CONTROL POR RETROALIMENTACIN GLUCOCORTICOIDES

Se unen a dos tipos de receptores en hipfisis: - Tipo I o Mineralocorticoide (afinidad por Aldosterona) Determinan la act basal del eje HH - Tipo II o Glucocorticoide Median las respuestas al estrs.}

En hipfisis: Inhiben la secrecin de ACTH y la sntesis de mRNA de la POMC En hipotlamo: Inhiben secrecin de CRG y AVP.

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Sntesis y liberacin de AVP, OT y ACTH

REGULACIN

DEL EJE

HIPOTLAMO-HIPFISIS-SUPRARRENAL

GHRH

 GHRH

-Identificada

en 1982

-Reichlin

propuso su existencia
de un tumor de la cola de pncreas

-Aislamiento

Biologa celular y molecular: Hormona peptdica

Produccin: Nc arcuato
Liberacin en la circulacin portal hipofisiaria

Accin

sobre los somatotropos

 Pptido

GHRH

-Miembro

de una familia de pptidos homlogos de un ancestro comn

-Provenientes

-Los

residuos (1-29) son necesarios para la unin al receptor

Distribucin tisular:

-Nc perifornical y Nc infundibular -Nc ventromedial (estimulacin elctrica)

-Inervacin reciproca con neuronas de somatostatina y presencia de receptores

-Aparicin en la semana 18 a 29 de gestacin

Otros sitios con GHRH: Hipofisis anterior Ovario Testculos Placenta Leucocitos Medula adrenal Pncreas Tracto GI

RNAm

GH y liberacin dinmica:

-Aumenta

la tasa de transcripcin de RNAm de GH -Aumenta la liberacin de GH de sntesis reciente -Incrementa la liberacin de la GH preformada

Potenciadores: Glucocorticoides Triyodotironina Pptido liberador de GH Inhibidores: Somatostatina IGF-1

 Factores

que influyen en la liberacin:

Edad: -

Reduccin en la expresin del gen de GHRH Disminucin en la unin a nivel hipofisiario

Sexo:
-

Mayores niveles de RNAm en hombres Mayor respuesta del somatotropo en ratas

 Efectos

en el eje:

Liberacin de GH

Aumenta el crecimiento corporal u orgnico

Hiperplasia mamosomatotropa (12 meses)

 AGL

y la GH:

Disminuyen la liberacin de GH en respuesta a GHRH

Glucocorticoides:

Disminuyen la expresin de GHRH en el ncleo arcuato

Efectos no asociados al eje: Liberacin gastrina, insulina, glucagon y somatostatina

Proliferacin celular del tracto GI

Aumenta actividad de la hidroxilasa de tirosina y de la aciltransferasa de colina

Inhibe la liberacin de TRH Incrementa el sueo no REM

HORMONA DE CRECIMIENTO

HORMONA DE CRECIMIENTO
Se

produce en las clulas mamosomatotropas

Somatotropo 35-45% de las clulas hipofisarias Porcin lateral de la adenohipfisis Grnulos secretores 700 m Contiene 5 a 15mg de GH

Gen

se localiza en 17q22-24 locus de 66kb Cinco exones y cuatro intrones

Kronenberg. Williams Texbook of Endocrinology. 11 ed

HORMONA DE CRECIMIENTO
GH = polipptido 191 aa Estructura cristalina con 4 hlices alfa GH 22 kd 75% acetilada, actividad de promocin del crecimiento

GH 20 kg 10% desaminada Deleccin de los aa 32-46 Efectos diabetgenos Eliminacin ms lenta

Kronenberg. Williams Texbook of Endocrinology. 11 ed

HORMONA DE CRECIMIENTO
Patrn de secrecin pulstil
Ritmo aproximado 0.25-0.52 mg/m2/dia( 0.4 a 0.5mg/24h) Circulacin fetal: 150 g/L Neonatos: 30 g/L Infancia : 7 g/L Aumento de la masa y amplitud de los pulsos en la pubertad, sin modificacin en la frecuencia
Kronenberg. Williams Texbook of Endocrinology. 11 ed Endocrinol Metab Clin N Am 2007;36:37-55

HORMONA DE CRECIMIENTO

Endocrinol Metab Clin N Am 2007;36:37-55

HORMONA DE CRECIMIENTO

Hombres: GH se secreta en horas tempranas de la noche, en el dia la secrecin es hipopulstil con un componente basal bajo Mujeres: mltiples episodios secretores GH, con una secrecin basal alta durante el da y relativamente atenuada la liberacin nocturna

Endocrinol Metab Clin N Am 2007;36:37-55

FACTORES QUE REGULAN LA SECRECIN DE HORMONA DE CRECIMIENTO

La regulacin est dada principalmente por neuropptidos hipotalmicos: GHRH y SRIF IGF-1 Estado nutricional

Esteroides gonadales
Ghrelina

Endocrinol Metab Clin N Am 2007;36:37-55

FACTORES QUE REGULAN LA SECRECIN DE HORMONA DE CRECIMIENTO

HORMONA LIBERADORA DE HORMONA DEL CRECIMIENTO

Somatotropo expresa receptores GHRH

Actividad mittica del somatotropo

Provoca transcripcin del gen GH y su liberacin

Kronenberg. Williams Texbook of Endocrinology. 11 ed

REGULACION DE LA SECRECIN DE GH
SOMATOSTATINA Pptido de 14 aa Principal regulador negativo de GH Somatotropo expresa SRIFR 2 y 5

Antagoniza efecto mitognico de GHRH

No inhibe sntesis de GH Afecta la liberacin de GH pulstil y la magnitud basal No afecta la generacin de pulsatilidad

Endocrinol Metab Clin N Am 2007;36:37-55

FACTORES QUE REGULAN LA SECRECIN DE HORMONA DE CRECIMIENTO

GHRELINA Pptido de 28 aa, sitetizado cl neuroendcrinas gstricas Induce produccin de GHRH y GH

La presencia de GHRH es esencial para su funcin

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FACTORES QUE REGULAN LA SECRECIN DE HORMONA DE CRECIMIENTO IGF-1 efecto de asa negativo Suprime GH en un 50 a 80% a expensas de la disminucin de la amplitud de pulso En mujeres suprime la liberacin de GHRH Su efecto negativo requiere un hipotlamo intacto
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FACTORES QUE REGULAN LA SECRECIN DE HORMONA DE CRECIMIENTO SUEO

La secrecin de GH aumenta en el sueo Mximo pico a la media noche Posterior al inicio del sueo de ondas lentas Mujeres constituye solo una fraccin del total GH

Hombres casi el total de la secrecin de GH

Nadir 8 a 14 hr Pico 22 a 02 hr Incremento a la sensibilidad GHRH
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FACTORES QUE REGULAN LA SECRECIN DE HORMONA DE CRECIMIENTO

ESTEROIDES GONADALES
Reguladores positivos de eje somatotropo Mujeres Mayor secrecin de GH en respuesta GHRH El aumento de GH en la pubertad se relaciona con E2 Los E2 suprimen sntesis heptica de IGF-1 Hombres Testosterona incrementa la amplitud de pulsos de GH Andrgenos incrementa sntesis de IGF1

Endocrinol Metab Clin N Am 2007;36:37-55

FACTORES QUE REGULAN LA SECRECIN DE HORMONA DE CRECIMIENTO

INFLUENCIAS NUTRICIONALES
Hiperglucemia suprime transitoriamente GH( SRIF) Hipoglucemia secrecin aguda GH Ayuno GH por IGF1 cidos grasos libres inhiben liberacin de GH

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FACTORES QUE REGULAN LA SECRECIN DE GH

ACCIONES PERIFERICAS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO

En estado basal de ayuno estimula liplisis y oxidacin lipidica
Metabolismo lipdico
Incrementa AGL y cpos cetnicos (liplisis y cetognesis) Incrementa las concentraciones de glicerol

Incremento intramiocelular de triglicridos

Inhibe lipognesis y sintasa de cidos grasos

Endocrine Reviews 2009;30 (2):152-177

ACCIONES PERIFERICAS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO

Metabolismo lipdico
Estimula lipasa hormono sensible (lipoltico) Suprime lipoprotein lipasa en el tejido adiposo Estimula oxidacin de AGL Via IGF1 inhibe 11 OHD 1 en tejido adiposo Disminuye diferenciacin del preadipocito a adipocito maduro

Endocrine Reviews 2009;30 (2):152-177

ACCIONES PERIFERICAS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO

Endocrine Reviews 2009;30 (2):152-177

ACCIONES PERIFERICAS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO

Metabolismo de la glucosa
Inhibe la captacin de glucosa por el msculo Disminuye la oxidacin de la glucosa Sin producir cambio en la produccin de glucosa endgena Incrementa gluconeognesis (alanina, lactato rin)

Endocrine Reviews 2009;30 (2):152-177

ACCIONES PERIFERICAS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO

Metabolismo proteco
Incrementa sntesis proteica muscular sin efecto en la degradacin de protenas musculares Disminuye sntesis heptica de nitrgeno de urea Disminuye degradacin/oxidacin de aa Incrementa liberacin de glutamina Efecto anablico

Endocrine Reviews 2009;30 (2):152-177

ACCIONES PERIFERICAS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO

Gasto energtico
Estimula el gasto energtico basal

Estimula la conversin periferica de T4 a T3 (10%)

Estimula las proteinas desacopladoras tipo 3 (UCPs3) en msculo esqueltico y grasa Incrementa el gasto cardiaco en reposo Aumenta el flujo sanguneo a msculo-esqueltico y riones

Endocrine Reviews 2009;30 (2):152-177

ACCIONES PERIFERICAS DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO

IGF 1
Pptido dependiente de la GH Determinante es el estado nutricional En ayuno la sntesis de IGF1 es refractaria a GH, permite la movilizacin de AGL Para mantener una IGF1 normal se requiere carbohidratos e insulina Sus valores varan con la edad cronolgica IGFBPs determinan las fraccin libre IGF1

Endocrinol Metab Clin N Am 2007;36:109-129

GNRH

GNRH

Las neuronas de GnRH

Localizadas en el ncleo arcuato del hipotalamo medial basal y del rea preptica del hipotlamo anterior.

Distribuido en stas reas sin formar un ncleo.

Migran del cerebro al hipotlamo durante el desarrollo embrinico: Asociacin con Sndrome de Kallman.

 Decapptido. 2 Isoformas estructurales: GnRH I: factor liberador GnRH II: neurotransm. Cambios de aminocidos le confiere mayor efectividad en estimularinhibir la liberacin gonadotropinas. Leuprolide, nafarelina, buserelina.

La GnRH proviene de pre-pro-GnRH: 4 partes. Secrecin pulstil con una frecuencia y amplitud definida. Pulsos son secretados en intervalos de una hora.

GNRH

GNRH

Mecanismo

de accin:

Une a la superficie celular mediante receptor de protena G. EL nmero de receptores vara de acuerdo a la frecuencia del pulso:
La concentracin es alta con frecuencias de pulso altas (de 30 minutos). Las concentracin de receptores es baja por una frecuencia de pulso baja.

DESARROLLO TEMPRANO DE LA PUBERTAD

Periodo posnatal: disminucin de la secrecin de GnRH, neuronas GABArgicas como mayor inhibidor. El neuropptido Kisspeptina (ligando natural del GPR54) expresado en el ncleo arcuato y anteroventral es suprarregulado en la pubertad y causa secrecin de GnRH GALP (pptido similar a la galanina) expresado en el ncleo arcuato, es un potente estimulador de liberacin de gonadotropinas y de la conducta sexual.

GONADOTROPINAS
Las

clulas gonadotropas comprenden del 10-15% de las clulas de la hipfisis. expresin gentica especifica de los gonadotropos depende de los receptores hurfanos SF1 DAX-1.

La

GONADOTROPINAS

Secrecin diaria de LH: 1,000 UI Vida media de 90 minutos (subunidad beta) Secrecin diaria de FSH: 200 UI Vida media de 500 minutos (subunidad beta) Pulsos de LH secretorios cada 55 min.

GONADOTROPINAS
90 min. Fase folicular temprana 60-70 min. Fase folicular tarda

LH
100 min. Fase ltea temprana 200 min. Fase ltea tarda

GONADOTROPINAS
MODULADORES DE LA SECRECIN:
-

Neurotransmisores Estradiol (aumenta la frecuencia de los pulsos) Progesterona (disminucin en la frecuencia)

Inhibidores: dopamina, B endorfinas, opioides, esteroides sexuales.

GONADOTROPINAS

PROLACTINA

GENERALIDADES

Clulas de lactotropo = 15 25%. Hiperplasia de lactotropos durante la lactancia. Origen de lactotropos a partir de somatotropos postmitticos. Dos localizaciones (expresin gentica de PRL):
1. 2.

Polidricas de localizacin difusa. Clulas pequeas y anguladas en las alas laterales y cua medial.

Somatomamotropas

Larsen, Kronenmberg, et. Al. Williams, Tratado de Endocrinologa. 11. edicin

NEURORREGULACIN Y FISIOLOGA
Hormona proteica secretada por lactotropos. Codificada en el cromosoma 6. Principal secrecin: Hipfisis Secundarias:

SNC Sistema inmunolgico tero Placenta Glndulas mamarias.

Endocrinol Metab Clin N Am 37 (2008) 67 - 99

PROLACTINA

Origen a partir de un nico gen ancestral comn

GH PRL hLP

Molcula 199 A.A. con 3 enlaces disulfuro Se pliega sobre si misma formando una estructura terciaria con 3 puentes disulfuro intracadena 4 dominios alfa-helicos

Larsen, Kronenmberg, et. Al. Williams, Tratado de Endocrinologa. 11. edicin

PROLACTINA

Isoformas de distinto peso molecular

1. 2. 3. 4.

Monmeros de PRL (pequea) de 23 kd

(antiangiognica)

8 y 16 kd

Dmeros de PRL (grande) de 48 56 kd Polmeros de PRL (big-big) >100kd Forma glucosilada, < bioactividad (little)

Los monmeros son las isoformas con mayor bioactividad.

Secrecin por TRH

Larsen, Kronenmberg, et. Al. Williams, Tratado de Endocrinologa. 11. edicin

Larsen, Kronenmberg, et. Al. Williams, Tratado de Endocrinologa. 11. edicin

NEURORREGULACIN Y FISIOLOGA
Alta actividad secretora espontnea Tono predominante inhibidor

Dopamina (sntesis y secrecin) Receptores D2

Efectos sobre el TIDA (sistema tuberoinfundibular dopaminrgico) y tubero hipofisiario. Glucocorticoides (inhibicin de secrecin inducida por opioides). Hormonas tiroideas, TRH.

Endocrinol Metab Clin N Am 37 (2008) 67 - 99

Larsen, Kronenmberg, et. Al. Williams, Tratado de Endocrinologa. 11. edicin

REGULACIN DE PROLACTINA

Endocrinol Metab Clin N Am 37 (2008) 67 - 99

RECEPTOR DE PROLACTINA
Familia de receptores de citocinas Cr 5p13, 10 exones. 598 A.A. Dominio extracelular, transmembrana hidrofbico y intracitoplasmtica (GH)

JAK/STAT Fosforilacin de la protena tirosina, activacin JAK2 STATS1 a 5 Mama, hipfisis, cerebro Hgado, adrenales, islotes pancreticos Riones, prstata, ovario, testculo Intestino, epidermis Pulmn, miocardio, linfocitos
Larsen, Kronenmberg, et. Al. Williams, Tratado de Endocrinologa. 11. edicin

Expresin

FUNCIONES PROLACTINA
1.

Produccin lctea en Embarazo y lactancia

Esencial ??

2.
3. 4.

5.

Efectos metablicos y reproductivos Desarrollo mamario Sntesis de melanina Conducta parental

* Palomas, animales de agua dulce, busqueda de agua (Tritn).

Larsen, Kronenmberg, et. Al. Williams, Tratado de Endocrinologa. 11. edicin

Neurona dopaminrgicas se dividen

Grupo A12 ncleo arcuato
o TIDA eminencia media o THDA se proyecta al lbulo neural e intermedio

PIF

adenohipsis Grupo A14 ncleo periventricular anterior (PHDA) lbulo intermedio de la hipfisis

Receptores de Dopamina acoplados a protena G

Inhibe transcripcin del gen PRL (inhibibicion MAPK, PC, fosforilacin de Ets)
Inhibe adenilciclasa cAMP intracelular

Corrientes de K+

Ca 2+

Produccin de inositolfosfato

Exocitosis Grnulos de RPL

Accin de Dopamina en hipfisis

Inhibe secrecin del lbulo intermedio (POMC) Disminuye MSH Regula expresin del gen POMC Regula proliferacin de melanotropo Inhibe moderadamente TSH

PIF

GABA
GABA A (inhibe lactotropos y melanotropos) GABA B (inhibe melanotropos)

PIF

Somatostatina Calcitonina

PIF
Estmulos que favorecen la produccin de PRL Factores de liberacin de prolactina
TRH Oxitocina VIP Factores liberadores de PRL Vasopresina Angiotensina II NPY Galanina Sustancia C Pptidos bonbesina like Neurotensina PrPR

PIF