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ANALISIS DE DROGAS
F-063
Reacciones caractersticas
H C C + HCl C H C Br C C + Br2 C H C C C Br C bromination (h alogenation) oxidation (hydrogenation) redu ction (h yd rogenation) C OH hydration C Cl hyd roch lorination (h yd rohalogenation )
H2 O
OsO4
OH OH C C + H2 C H C H
Sustitucin nucleoflica
+ CH3 X
CH3 -OH CH3 -OR CH3 -SH CH3 -SR CH3 -I
CH3 Nu + X An alcoh ol An eth er A thiol (a mercap tan) A su lfid e (a th ioeth er) An alk yl iodide
I NH3 HOH
Sustitucin Nucleoflia
CH3 OH
2.
DMSO
Br 3. + CH3 S- Na+
Br 4.
+
aceton e
Na SH
aceton e
b-Eliminacin: es la remocin de tomos o grupos de tomos de carbonos adyacentes para formar un doble enlace C-C
Se estudia un tipo de b-eliminacin llamado deshidrohalogenacin (eliminacin de HX)
C C H X An alkyl halide b
+
b-Eliminacin
CH3 CH2 OH
CH3 CH2 OH
Na X
An alken e
b-Eliminacin
Br
1-Bromo-1-methylcyclopentane
Reacciones de eliminacin
Sumario de reacciones E1 versus E2 para haloalcanos
Haloalkane Primary RCH2 X E1 E1 d oes not occur. Primary carbocations are so un stable that th ey are never ob served in solution . E2 E2 is favored.
Secon dary Main reaction w ith w eak Main reaction w ith s trong R2 CHX bas es su ch as H 2 O and ROH. bas es su ch as OH - an d OR-. Tertiary R3 CX Main reaction w ith w eak Main reaction w ith s trong bas es su ch as H 2 O and ROH. bas es su ch as OH - an d OR-.
SN 2 is favored .
SN 2 does not occur because of s teric h indrance around the s ubstitu tion center. Su bstitution Invers ion of configu ration. at a The n ucleophile attacks stereocenter the s tereocenter from the sid e op pos ite the leavin g group .
Sustitucin vs Eliminacin
Muchos nuclefilos son bases fuertes (OH- y RO-) y las reacciones de SN y E compiten
La razn de los productos SN/E dependen de la razn relativa de las dos reacciones
nucleop hilic sub stitution H C H C C X + Nu
-
C Nu +
X-
b-elimination
C C
+ H-Nu + X-
SN1 versus E1
La reaccin de haloalcanos 2 y 3 en disolventes prticos da una mezcla de productos de sustitucin y eliminacin
E1 CH3 CH3 C I CH3
-
CH3 CH2 C + H+ CH3 CH3 + CH3 C OH + H CH3 CH3 CH3 C OCH3 + H+ CH3
-I
CH3 -Cl
-
CH3 C+ CH3
SN 1 H2 O SN 1 CH3 OH
Primary RCH2 X
SN2
E2 SN 1 / E1
2.
Br
+ ( C2 H5 ) 3 N
Br 3.
Cl 4.
+ CH3 O Na
methanol
+ Na I
+ -
acetone
Conversin de ROH a RX
Los alcoholes 3 solubles en agua reaccionan muy rapidamente con HCl, HBr, y HI
CH3 25C CH3 COH + HCl CH3 2-Methyl-2prop anol CH3 CH3 CCl + H2 O
CH3 2-Chloro-2methylpropane
Los alcoholes 1 y 2 de bajo peso molecular son no reactivos bajo estas condiciones
Los alcoholes 3 insolubles en agua reaccionan con HCl por burbujeo de ste a travs de la disolucin del alcohol en dietil ter o THF
OH CH3 1-Meth ylcyclohexanol
Conversin de ROH a RX
HCl
0C eth er
Cl CH3
+ H2 O
1-Chloro-1-meth yl cyclohexan e
+ HBr
Br
+ H2 O
CH3 H + + CH3 -C O CH H
3
O H H
Esta transferencia convierte al OH (un grupo saliente pobre) en H2O (un mejor grupo saliente)
H An oxonium ion
O H
Br
H H
CH3 H + + CH3 -C O CH H
3
O H H
Esta transferencia convierte al OH (un grupo saliente pobre) en H2O (un mejor grupo saliente)
H An oxonium ion
O H
Br
H H
Deshidratacin de alcohols
Un alcohol puede ser convertido en un alqueno por eliminacin de H y OH de carbonos adyacentes (una beliminacin)
Los alcoholes 1 deben ser calentados a altas temperaturas en presencia de un cido catalizador como H2SO4 o H3PO4 Los alcoholes 2 dan deshidratacin a temperaturas menores a los 1 Los alcoholes 3 comunmente requieren temperaturas ligeramente por encima de la temperatura ambiente
Deshidratacin de alcoholes
ejemplos:
CH3 CH2 OH OH H2 SO 4 180 C H2 SO 4 140o C Cyclohexanol Cyclohexene
o
CH2 =CH 2 + H 2 O
+ H 2O
H2 SO 4 50 C
o
Deshidratacin de alcohols
Cuando se obtienen alquenos isomricos, el ms estable es aquel que tenga mayor nmero de sustituyentes sobre el doble enlace, es decir que siga la Regla de Zaitsev
OH 85% H3 PO4 CH3 CH2 CHCH3 CH3 CH=CHCH3 + CH3 CH2 CH=CH2 heat 2-Butanol 2-Butene 1-Butene (80%) (20%)
Deshidratacin de alcohols 2
Etapa 1: la transferencia de un protn del ion H3O+ al grupo OH, convierte un mal grupo saliente en un mejor grupo saliente como lo es el H2O
HO CH3 CHCH2 CH3 + H + rapid an d reversib le + H O CH3 CHCH2 CH3 + O H An oxon ium ion H H
O H H
Deshidratacin de alcohols 2
Etapa 2: la prdida de agua da un carbocatin intermediario
H + H O s low , rate determin ing + CH3 CHCH2 CH3 + H2 O A 2 carbocation intermed iate
Etapa 3: la transferencia de un protn de un carbono adyacente al H2O da el alqueno y se regenera el catalizador cido
H + CH3 -CH-CH-CH3 + O H H rapid + CH3 -CH=CH-CH3 + H O H H
Deshidratacin de alcoholes 1
Un mecanismo de dos etapas
etapa 1: la transferencia de un protn da un ion oxonio
rapid and reversible CH3 CH2 -O-H + H O H H CH3 CH2 O H H + O H H
Etapa 2: la transferencia de un protn al disolvente y la prdida de agua dan el alqueno y se regenera el catalizador cido
H H O + H C CH2 H H H slow , rate O determinin g E2 H H H + HO H + C C + H H H O H H
Hidratacin-Deshidratacin
La hidratacin catalizada con cido de un alqueno y la deshidratacin de un alcohol son procesos competitivos
C C + H2 O acid catalyst C C
An alk ene
H OH An alcoh ol
Mayor cantidad de agua favorece la formacin de un alcohol La escasez o la remocin de agua del medio experimental favorecen la formacin del alqueno
Oxidacin de alcoholes
La oxidacin de un alcohol 1 da un aldehdo o un cido carboxlico, dependiendo del agente oxidante y las condiciones experimentales
El agente oxidante ms comn es el cido crmico
CrO3 + H2 O Ch romiu m(V I) oxid e H2 SO4 H2 CrO4 Chromic acid
Oxidacin de alcoholes
Para oxidar un alcohol 1 a aldehido se usa el PCC
CrO3 + HCl + N Pyridine CrO3 ClN+ H Pyridiniu m chloroch romate (PCC)
O H Geranial Geraniol
Los alcoholes 3 no son oxidables por ninguno de estos reactivos, es decir, son resistentes a la oxidacin
Epxidos
Epxido: es un ter cclico de tres miembros en el cual el oxgeno es uno de los 3 tomos que forman el anillo
C C H2 C CH2 CH3 CH CH2 O Function al group of an epoxide O Ethylene oxide O Prop ylen e oxide
Epxidos
Otros epxidos son sintetizados a partir de alquenos y un cido peroxicarboxlico, RCO3H
O RCOOH H CH2 Cl2 O + O RCOH
+ Cyclohexene
Reacciones de epxidos
Los teres son generalmente no reactivos en cidos acuosos Los epxidos, sin embargo, reaccionan rpidamente debido a la tensin angular en el anillo
H O + H2 O H
+
OH OH
trans-1,2-Cyclopentaned iol
De un cicloalqueno a un glicol
Tanto glicoles cis como trans pueden se preparados
H RCO3 H H O
+
H H2 O
OH
OH t rans-1,2-Cyclopen tanediol OH
H2 N
A b-mercaptoalcohol
Oxidacin benclica
El benceno no es afectado por agentes oxidantes fuertes como el H2CrO4 y el KMnO4
Los sustituyentes halogenados y los nitro no son afectados por ste tipo de reactivos un grupo alquilo con al menos un hidrgeno sobre el carbono benclico puede ser oxidado a un grupo carboxilato
CH3 O2 N Cl H2 CrO4 COOH O2 N Cl 2-Chloro-4-nitrob enzoic acid
2-Chloro-4-n itrotoluene
Oxidacin benclica
Si hay ms de un grupo alquilo, cada uno puede ser oxidado a un grupo COOH
H3 C CH3 H2 CrO4 O HOC O COH
1,4-Dimethylbenzene (p-xylene)
El cido tereftlico es uno de los dos monmeros requeridos para la sntesis del poli etilen tereftalato (PET), un polmero que puede ser colocado dentro de la fibras de polister del Dacron
AlCl3
Nitracin
El electrfilo es el NO2+, generado de la siguiente forma
H O NO2 + H O SO3 H Nitric acid H H +O NO2 + HSO4 Conjugate acid of nitric acid
H + H O NO2
H H O
Alquilacin de Friedel-Crafts
La alquilacin de Friedel-Crafts forma un nuevo enlace C-C entre un anillo aromtico y un grupo alquilo
+ Benzene Cl AlCl3 + HCl Isoprop ylb enzene (Cumen e)
Acilacin de Friedel-Crafts
Tratando un anillo aromtico con un cido clorado en presencia de AlCl3
cido (acil) clorado: es un derivado de un cido carboxlico en el cual el -OH es remplazado por un cloro
O O + Benzene CH3 CCl AlCl3 CCH3 + HCl Acetop henone (a k eton e)
+ H2 O
NHR O NHCAr
NR2 O OCR
OH
OR O OCAr
Br O COR CF3
Meta D irecting
NH3
Di- y polisustitucin
El orden de las etapas es importante
CH3 HNO3 CH3 H2 SO4 NO2 4-N itrotoluen e COOH H2 CrO4 HNO3 H2 SO4 Benzoic acid NO2 3-N itroben zoic acid NO2 4-N itroben zoic acid COOH H2 CrO4 COOH
Toluene
OH
Reactivo de Grignard
Los reactivos de Grignard son preparados por la adicin de un alquilo o arilo a una suspensin de Mg metlico en dietil ter
Br 1-Bromobutane
Br + Mg Bromoben zene eth er
+ Mg
eth er
Adicin de alcoholes
Hemiacetal: es una molcula que contiene un grupo -OH y uno -OR enlazados a un mismo carbono H
O CH3 CCH3 + OCH2 CH3 H
+
Los hemiacetales son compuestos menores de una mezcla en equilibrio, excepto donde anillos de 5 o 6 miembros puedan formarse
5 4 3
O
2 1
3 5 4
OH 4-Hydroxyp entanal
O H
H O
3 5 4
OH
Adicin de alcoholes
Acetal: es una molcula que contiene dos grupos OR enlazados a un mismo carbono
OH CH3 C-OCH2 CH3 + CH3 CH2 OH CH3 A hemiacetal
O H OH 4-Hydroxypentanal O OH CH3 OH H
+
OCH3
+ H2 O
A cy clic acetal
Acetales
Dibuje la frmula estructural para el acetal en cada reaccin
(a) O + HO Eth ylen e glycol OH H2 SO4
OH (b) OH +
H2 SO4
Benzaldehyde
Pero primero el grupo aldehdo del bromo aldehdo debe ser protegido; una posibilidad es como un acetal cclico
O Br H + HO Eth ylene glycol OH H
+
O Br + H2 O O A cyclic acetal
Iminas
Imina: es un compuesto que contiene un enlace C=N; tambin llamado base de Schiff
Formado por la reaccin de un aldehdo o cetona con amoniaco o aminas 1
O + NH3 H
+
NH + H2 O An imine
Cyclohexanone Ammonia
O CH3 CH + H2 N Ethanal Aniline H
+
+ H2 O
Racemizacin en un carbono
Cuando un aldehdo o cetona enantiomericamente puro con al menos un Hes tratado con cido o base,gradualmente se convierte en una mezcla racmica, perdindo su actividad ptica
Ph C C O H
+ -
Ph C H3 C C
OH CH3
Ph C C
or OH H3 C CH3 H (R)-3-Phenyl-2butanone
or OH-
An ach iral en ol
Halogenacin
Los aldehdos y las cetonas con H- reaccionan con Br2 y Cl2 para dar un -haloaldehdo o una halocetona
O + Br2 Acetophenone CH3 COOH O Br + HBr
-Bromoacetophen on e
Halogenacin
Los aldehdos y las cetonas con H- reaccionan con Br2 y Cl2 para dar un -haloaldehdo o una halocetona
O + Br2 Acetophenone CH3 COOH O Br + HBr
-Bromoacetophen on e
Halogenacin
Keto form
Enol form
Halogenacin
La importancia de la -halogenacin es que el carbono adyacente al carbonilo contiene un buen grupo saliente y es susceptible a un ataque nucleoflico
O Br + H N A n -bromok eton e D iethylamine O N + HBr An -dieth ylaminoketone
Oxidacin
Los aldehdos son unos de los compuestos ms facilmente oxidables de todos los grupos funcionales
CHO Hexanal
MeO HO Vanillin CHO THF, H2 O + Ag2 O NaOH
H2 CrO4
HO Vanillic acid
CHO + O2
Benzaldehyde
Oxidacin
Las cetonas no son normalmnte oxidadas por H2CrO4; de hecho ste reactivo es usado para oxidar alcoholes 2 a cetonas
Ellas son oxidadas por HNO3 a altas temperaturas La oxidacin se da va un enol
O OH HNO3 Cycloh exanone (k eto form) Cyclohexan one (enol form) HO O OH O Hexan edioic acid (Ad ipic acid )
Reduccin
Los aldehdos pueden ser reducidos a alcoholes 1 Las cetonas pueden ser reducidas a alcoholes 2
O R-CH A n aldehyde reduction R-CH 2 OH A p rimary alcohol
Reduccin cataltica
Las reducciones catalticas son generalmente llevadas a cabo de 25 a 100C y de 1 a 5 atm H2
O OH + Cyclohe xanone H2 Pt 25 o C, 2 atm Cyclohe xanol
H Li
+
H- B- H
H- A l- H
H: Hydride ion
H Sodium borohydride
H2 O
1 . NaBH 4 2 . H2 O
Rh
OH RCH= CHCHR'
O RCH2 CH 2 CR'
N aOH
H2 O
COO Na
H2 O
H2 O
H2 CO3
CO2 + H2 O
+ CH3 COO Na + CO2 + H2 O
Reduccin de carboxilos
El hidruro de litio y aluminio reduce un grupo carboxilo a un alcohol 1
La reduccin es llevada a cabo en ter etlico, THF u otro solvente aprtico no reactivo
O H 1. LiAlH4 , ether 2 . H2 O OH + LiOH + Al(OH) 3
Reduccin selectiva
La hidrogenacin cataltica no reduce un grupo COOH
Se puede usar H2/Metal para reducir un alqueno en presencia de un grupo COOH
O OH + H2 5-Hexenoic acid Pt 25C, 2 atm O OH Hexanoic acid
Se puede usar NaBH4 para reducir un aldehdo o cetona en presencia de un grupo COOH
O C6 H5 O OH 1. NaBH4 2. H2 O C6 H5 OH O OH
5-Oxo-5-phenylpentanoic acid
5-Hydroxy-5-phenylpentanoic acid
Esterificacin de Fischer
Los steres pueden ser preparados por el tratamiento de un cido carboxlico con un alcohol en presencia de un cido catalizador, comnmente H2SO4 o HCl gaseoso
O H2 SO4 CH3 COH + CH3 CH2 OH Ethanoic acid Eth anol (A cetic acid ) (Ethyl alcoh ol) O CH3 COCH2 CH3 + H2 O Ethyl ethanoate (Ethyl acetate)
Esterificacin de Fischer
La esterificacin de Fischer es una reaccin en equilibrio
Mediante un control cuidadoso de las condiciones experimentales, es posible preparar steres con alto rendimiento Si el alcohol no es caro comparativamente con el cido, se puede usar ste en exceso para desplazar la reaccin hacia la derecha Un paso en la esterificacin de Fischer es la adicin del ROH al C=O para la formacin de un compuesto tetrahdrico intermediario
O R C OH + HOCH3 O R C OCH3 O H H
H+
H+
O R C OCH3 + HOH
Cloruros de cido
Los cloruros de cido son los ms comnmente preparados por tratamiento de un cido carboxlico con cloruro de tionilo
O OH + SOCl 2 Butanoic Thionyl acid chloride O Cl + SO 2 + HCl Butanoyl chloride
Descarboxilacin
Descarboxilacin: es la prdida de un grupo carboxilo
Muchos cidos carboxlicos al ser calentados a alta temperatura, sufren una descarboxilacin trmica
O RCOH decarb oxylation heat RH + CO2
Muchos cidos carboxlicos, sin embargo, son poco resistentes al calentamiento moderado y a la fusin o an a la ebullicin sin descarboxilarse
Descarboxilacin
Las excepciones son los cidos carboxlicos que tienen un grupo carbonilo en posicin beta al grupo carboxilo ste tipo de cido carboxlico sufre descarboxilacin con calentamiento suave
O O O
+ warm b OH 3-Oxobu tan oic acid (Acetoacetic acid)
CO2
Acetone
Reacciones caractersticas
Sustitucin acil nucleoflica: una secuencia de adicin eliminacin resultan en la sustitucin de un nuclefilo por otro
La reaccin depende de tener disponible un grupo saliente enlazado al carbono acilo, indicado como Lv
-
O C R Lv
+
O Nu
-
O Nu R C Nu
+
Lv
Reacciones caractersticas
En la reaccin general, se muestra el nuclefilo como un anion; este no necesita ser el caso Molculas neutras tales como el agua, alcohol, amoniaco y aminas tambin pueden servir como nuclefilos En la reaccin general, se muestra al grupo saliente como un anion para ilustrar un punto importante: las bases dbiles, mejores grupos salientes
O NR2 OR OCR X
Reacciones caractersticas
Un ion haluro es una base dbil y un buen grupo saliente; los haluros cidos son ms reactivos en una sustitucin acil nucleoflica El ion amida es una base fuerte y un mal grupo saliente; la amidas son las menos reactivas en una sustitucin acil nucleoflica.
O RC-NH2 Amide O RC-OR' Ester O O RC-OCR A nhydride O RC-X A cid h alide
Hidrlisis - steres
Los steres se hidrolizan lentamente y an en agua hirviente La hidrlisis se da ms rpido si son calentados con cidos o base acuosas La hidrlisis en medio cido es conocida como la reaccin inversa de la esterificacin de Fischer
O R C OCH3 + H2 O H
+
OH R C OH
O R C OH + CH3 OH
Hidrlisis - steres
La hidrlisis de un ster en medio bsico es conocida como saponificacin
Cada mol de ster hidrolizado requiere de 1 mol de base; por esta razn, la base se considera un reactivo y no un catalizador
O RCOCH 3 + NaOH H2 O O RCO Na
+ +
CH3 OH
La hidrlisis bsica de un ster implica la formacin de un intermediario carbonlico tetrahdrico seguido por su colpso
Hidrlisis
Sumario
O R-C-Cl + H2 O O O R-C-O-C-R + H2 O O R-C-OR' + H2 O NaOH H2 SO4 NaOH HCl O R-C-OH + HCl O O R-C-OH + HO-C-R O R-C-O-Na+ + R'OH O R-C-OH + R'OH O R-C-O-Na+ + NH3 O R-C-OH + NH4 + Cl-
O R-C-NH2 + H2 O
R A 3 alcohol
Reduccin
Los steres son reducidos por LiAlH4 a alcoholes El alcohol derivado del grupo carbonilo es primario
O Ph OCH 3 1 . LiA lH 4 , e t he r 2 . H 2 O, HCl Ph OH + CH 3 OH Methanol
Methyl 2-phenylpropanoate
2-Phenyl-1propanol
Reduccin
La reduccin con LiAlH4 de una amida da aminas 1, 2, o 3 dependiendo del grado de sustitucin de la amida
O NH2 Octanamide O NMe2 1 . LiAlH4 NMe2 N ,N-D imeth ylb enzylamine 2 . H2 O N,N -D imethylben zamide 1 . LiAlH4 2 . H2 O NH2 1-Octanamine
Algunas interconversiones
O Ph SOCl2 O Ph CH3 OH, H2 SO4 OH Fischer Phenylacetic esterification acid 1 . LiAlH4 2 . H2 O Ph Cl CH3 OH O NH3 ( 2 eq) O NH3 Ph (b ) 1 . LiAlH4 2 . H2 O Ph (c) NH2 NH2
Ph
Reaccin aldlica
El producto de una reaccin aldlica es:
un b-hidroxialdehdo
O CH3 -C-H A cetaldeh yd e H O NaOH OH O b CH3 -CH-CH2 -C-H (a b-hydroxyaldeh yd e)
o una b-hidroxicetona
O H CH3 -C-CH3 + CH2 -C-CH3 Acetone Aceton e O NaOH OH O b CH3 -C-CH2 -C-CH3 CH3 (a b-hydroxyketone)
Condensacin de Claisen
Condensacin de Claisen : es la reaccin de condensacin de carbonilos entre 2 esteres para dar un b-ceto ster. O O
C C b C C OR
A b -ket oester
1 . Et O Na
O
+
2 . H2 O, HCl
Et OH Eth anol
O OEt + EtOH
1 . EtO Na
2 . H2 O, HCl
Condensacin de Claisen
Las condensaciones de Claisen cruzdas son usualmente llevadas a cabo usando un exceso de ster sin hidrgenos
O Ph OCH3 + O OCH3 Methyl prop anoate 1 . CH3 O Na 2 . H2 O, HCl
+
O Ph
O OCH3 + CH3 OH
b-ceto steres
Las siguientes ecuaciones ilustran el uso de una condensacin de Claisen seguida por saponificacin, acidificacin y descarboxilacin
O OEt 1 . Et O Na
+
O OEt O O OH
2 . H2 O, HCl
O 5 . he at OH
O
+
CO 2
Condensacin de Dieckmann
Condensacin de Dieckmann : es una condensacin intramolecular de Claisen, de un dister para dar un anillo de 5 o 6 miembros.
O Et O OEt O Die thyl h exanedioate (Dieth yl adipate) 1 . Et O Na
+
Et OH