METABOLISMO DE

CARBOHIDRATOS

 Temas a tratar:
Gluclisis Descarboxilacin del piruvato Ciclo de Krebs Cadena de transporte de electrones fosforilacin oxidativa Integracin de otros carbohidratos Metabolismo del glucgeno: sntesis degradacin Gluconeognesis Ruta de las pentosas

GLUCOLISIS
Conjunto de reacciones que transforman la glucosa en piruvato Del griego glycos: dulce + lysis: ruptura Es una va casi universal Tiene lugar en el citoplasma celular

GLUCOLISIS
Consiste en una serie de diez reacciones nica va en los animales que produce ATP en ausencia de oxgeno Conlleva a la produccin de dos molculas de ATP (ganancia neta)

TIPOS DE GLUCOLISIS
Aerobia
Consiste en conversin de glucosa en piruvato posteriormente en acetil-CoA y

Anaerobia
Animales:
Consiste en conversin de glucosa en piruvato y posteriormente en lactato Clulas de msculo esqueltico (ejercicio extenuante)

Levaduras:
Consiste en conversin de glucosa en piruvato y posteriormente en etanol

FASES DE LA GLUCOLISIS
Primera fase: inversin de energa
Incluye las primeras 5 reacciones Gasto de 2 molculas de ATP

Segunda fase: generacin de energa

Incluye las ultimas 5 reacciones Generacin de 4 molculas de ATP (2 ganancia neta)

REACCIONES DE LA GLUCOLISIS
Descritas en Alemania en los aos treinta por:
G. Embden, O. Meyerhof y O. Warburg

Glucolisis es conocida Embden- Meyerhof

como

ruta

de

REACCIONES DE LA GLUCOLISIS

Glucosa

Glucosa-6-fosfato (G6P)

Fructosa-6-fosfato (F6P)

PRIMERA FASE

Fructosa 1,6-bifosfato (FBP)

Dihidroxiacetona fosfato (DHAP)

Gliceraldehdo-3-fosfato (G3P)

Gliceraldehdo-3-fosfato (G3P)

1,3-bifosfoglicerato (BFG)

1,3-bifosfoglicerato (BFG)

3-fosfoglicerato (3PG)

3-fosfoglicerato (3PG)

SEGUNDA FASE

2-fosfoglicerato (2PG)

2-fosfoglicerato (2PG)

Fosfoenolpiruvato (PEP)

Fosfoenolpiruvato (PEP)

Piruvato

Piruvato

PRIMERA REACCIN: primera inversin de ATP

Catalizada por dos isoenzimas:
Hexoquinasa:
Presente en todas las clulas Inhibida por la glucosa-6-fosfato (G6P) Glucosa

Glucoquinasa:
Ms abundante en el hgado Acta en condiciones de hiperglicemia (despus de alimentarse) junto con hexoquinasa Inhibida por la fructosa-6-fosfato

Glucosa-6-fosfato (G6P)

PRIMERA REACCIN

SEGUNDA REACCIN

Glucosa-6-fosfato (G6P)

La fosfoglucoisomerasa (PGI), (glucosa-6-fosfato isomerasa)

Cataliza la isomerizacin de la glucosa-6-fosfato en una fructosa-6-fosfato (F6P)

Fructosa-6-fosfato (F6P)

SEGUNDA REACCIN

Glucosa-6-fosfato (G6P)

Fructosa-6-fosfato (F6P)

TERCERA REACCIN: segunda inversin de ATP

La fosfofructoquinasa (PFK) cataliza la fosforilacin de la fructosa-6-fosfato con gasto de una molcula de ATP Se obtiene fructosa 1,6bifosfato (FBP) y ADP

Fructosa-6-fosfato (F6P)

Fructosa-1,6-bifosfato (FBP)

TERCERA REACCIN

Fructosa-6-fosfato (F6P)

Fructosa-1,6-bifosfato (FBP)

CUARTA Y QUINTA REACCIN

La aldolasa (fructosa-1,6bifosfato aldolasa) cataliza la transformacin de la fructosa1,6-bisfosfato en:
dihidroxiacetona-1-fosfato (DHAP) y gliceraldehdo-3-fosfato (G3P)

Fructosa-1,6-bifosfato (FBP)

Dihidroxiacetona fosfato (DHAP)

Gliceraldehdo-3-fosfato (G3P)

Gliceraldehdo-3-fosfato (G3P)

La triosa fosfato isomerasa (TPI o TIM) cataliza la interconversin del DHAP a G3P

CUARTA Y QUINTA REACCIN

Fructosa-1,6-bifosfato (FBP)

Dihidroxiacetona fosfato (DHAP)

Gliceraldehdo-3fosfato (G3P)

Gliceraldehdo-3fosfato (G3P)

RESUMEN PRIMERA FASE

Glucosa

Fosforilacin 1
Glucosa-6-fosfato (G6P)
Hexoquinasa

2
Fructosa-6-fosfato (F6P)

Isomerizacin
Fosfoglucoisomerasa

3 4 Ruptura
Aldolasa Fructosa-1,6-bifosfato (FBP)

Fosforilacin
Fosfofructoquinasa

Dihidroxiacetona fosfato (DHAP)

5
Gliceraldehdo-3-fosfato (G3P)

Isomerizacin
Triosa fosfato isomerasa
Gliceraldehdo-3-fosfato (G3P)

SEXTA REACCIN

La gliceraldehdo-3fosfato deshidrogenasa (GAPDH) cataliza la oxidacin del G3P (reaccin exergnica) y sintetiza el 1,3bisfosfoglicerato (BPG) (reaccin endergnica)

Gliceraldehdo-3-fosfato (G3P)

1,3-bifosfoglicerato (BPG)

NADH e H+

SEXTA REACCIN

Gliceraldehdo-3-fosfato (G3P)

1,3-bifosfoglicerato (BPG)

SEPTIMA REACCIN: primera obtencin de ATP

1,3-bifosfoglicerato (BPG)

Reaccin de fosforilacin del BPG por la enzima fosfoglicerato quinasa Se genera fosfoglicerato (3PG) 3-

3-fosfoglicerato (3PG)

Se obtiene ATP

SEPTIMA REACCIN

1,3-bifosfoglicerato (BPG)

3-fosfoglicerato (3PG)

OCTAVA REACCIN

3-fosfoglicerato (3PG)

La fosfoglicerato mutasa cataliza la isomerizacin del 3-fosfoglicerato a 2fosfoglicerato (2PG)

2-fosfoglicerato (2PG)

OCTAVA REACCIN

3-fosfoglicerato (3PG)

2-fosfoglicerato (2PG)

NOVENA REACCIN

2-fosfoglicerato (2PG)

La enolasa genera fosfoenolpiruvato (PEP) a partir del 2-fosfoglicerato

Se obtiene agua

Fosfoenolpiruvato (PEP)

NOVENA REACCIN

2-fosfoglicerato (2PG)

Fosfoenolpiruvato (PEP)

DECIMA REACCIN: segunda obtencin de ATP

Catalizada por piruvato quinasa

la

Fosfoenolpiruvato (PEP)

El PEP transfiere su fosfato al ADP para obtener piruvato y ATP Piruvato

DECIMA REACCIN

Fosfoenolpiruvato (PEP)

Piruvato

RESUMEN SEGUNDA FASE

Gliceraldehdo-3-fosfato (G3P)

Oxidacin y fosforilacin
Gliceraldehdo-3-fosfato deshidrogenasa

1,3-bifosfoglicerato (BPG)

Fosforilacin a nivel 7 sustrato

Fosfoglicerato quinasa
3-fosfoglicerato (3PG)

Isomerizacin

8
2-fosfoglicerato (2PG)

Fosforiglicerato mutasa

9
Fosfoenolpiruvato (PEP)

Deshidratacin
Enolasa

10
Piruvato

Fosforilacin a nivel sustrato

Piruvato quinasa

Gluclisis

REACCIN NETA DE LA GLUCOLISIS

Glucosa + 2Pi + 2ADP + 2NAD + 2 piruvato + 2NADH + 2H+ + 2ATP + 2H2O

NADH: nicotinamin adenin dinucletido reducido

GLUCOLISIS ANAEROBIA
Ocurre en:
Clulas aerobias con tasas de gluclisis muy alta El NADH generado necesita reoxidarse ms rpido Clulas anaerobias El NADH se utiliza para reducir el piruvato

GLUCOLISIS ANAEROBIA: se activa en

ausencia de oxgeno
Piruvato
Lactato deshidrogenasa

H+

Piruvato descarboxilasa

CO2
Acetaldehdo

H+ + NADH

NADH + H+
Alcohol deshidrogenasa

NAD+ Lactato
Fermentacin lctico: del cido

NAD+ Etanol
Fermentacin alcohlica:
Levaduras cido

Clulas animales Bacterias del lctico

BALANCE NETO DE LA GLUCLISIS ANAEROBIA

Fermentacin del acido lctico:
Glucosa + 2ADP + 2Pi 2lactato + 2ATP + 2H2O

Fermentation alcohlica:
Glucosa + 2ADP + 2Pi + 2H+ 2etanol + CO2 +2ATP + 2H2O

REGULACIN DE LA GLUCLISIS
Enzimtica:
Fosfofructoquinasa (PFK) Piruvato quinasa

Alostrica:
Inhibidores y activadores de la PFK Inhibidores de la piruvato quinasa

REGULACIN ALOSTRICA: PFK

La PFK es la principal enzima reguladora de la gluclisis; sus factores reguladores son: Inhibidores:
En necesidades energtica bajas del organismo (reposo) ATP y cido ctrico se unen a sitios alostericos en la PFK y ocasionan una menor afinidad por la fructosa-6-fosfato

Estimuladores:
En necesidades energticas elevadas del organismo (ejercicio o ayuno prolongado) ADP, AMP y fructosa-1,6-bisfosfato, ocasionan el incremento en la actividad de la PFK

REGULACIN ALOSTRICA: PIRUVATO QUINASA

ATP
Concentraciones elevadas reducen afinidad por su sustrato: fosfoenolpiruvato

Fructosa-1,6-bifosfato
Activa a la piruvato quinasa

Acetil-CoA
Inhibe a la piruvato quinasa

GLUCOLISIS: RELACIN CON OTRAS VAS

Estrechamente coordinada con:
Glucogenlisis

Gluconeognesis
Ruta de la pentosa fosfato Descarboxilacin oxidativa del piruvato

Ciclo de Krebs

PIRUVATO: en presencia de oxgeno

Procedente de oxidacin de carbohidratos

Sufre una descarboxilacin catalizada por el complejo deshidrogenasa

oxidativa piruvato

DESCARBOXILACIN DEL PIRUVATO

Se realiza en la matriz interior de la mitocondria
Todas las clulas, excepto eritrocitos

Intervienen: Tres enzimas:

Piruvato deshidrogenasa (E1) Dihidrolipoamida transacetilasa (E2) Dihidrolipoamida deshidrogenasa (E3)

Forman un complejo multienzimtico: complejo piruvato deshidrogenasa

Cinco coenzimas

DESCARBOXILACIN DEL PIRUVATO

Coenzimas:
Pirofosfato de tiamina (TPP) (vitamina B1) cido lipoico (Lip) Forma reducida del FAD, dinucletido de flavina y adenina (FADH2) Forma reducida del NAD+, dinucletido de nicotinamida y adenina (NADH) Coenzima A (CoA) A por el acilo

FORMACIN DE COMPLEJOS
E1
Tiene unida la coenzima TPP

E2
Tiene unida la coenzima Lip

E3
Tiene unido el dinucletido de flavina y adenina (FAD)

DESCARBOXILACIN DEL PIRUVATO

Piruvato
El Piruvato cede un grupo aldehdo al TPP. Se produce CO2

Acetaldehdo activado El grupo aldehdo se oxida a un grupo acetilo por accin de Lip

Acetil activado

El grupo acetil se transfiere a la CoA para formar Acetil-CoA

+ H+
Acetil activado

E3 transfiere 2 H+ al FAD (FADH2) que a su vez se oxida por el NAD+ para generar NADH + H+

Acetil-CoA

Acetil-CoA
Acetil

CoA

REACCIN GLOBAL

Piruvato + NAD+ + Coenzima A

Acetil-CoA + NADH + CO2 + H+

CONTROL DE LA OXIDACIN DEL PIRUVATO Alostrica

E2 se inhibe por la Acetil-CoA y se activa por la CoA

E3 se inhibe por el NADH y se activa por el NAD+

ATP inhibe el complejo piruvato deshidrogenasa; AMP lo activa

RELACIN CON OTRAS VAS

La descarboxilacin oxidativa del piruvato es el principal sumistrador de acetil-CoA para el ciclo de Krebs

CICLO DE KREBS
Ciclo del cido ctrico ciclo del cido tricarboxlico
Se lleva a cabo en la matriz mitocondrial
Clulas animales, plantas superiores y mayora de bacterias

El sustrato es acetil-CoA generado por:

Descarboxilacin oxidativa del piruvato Metabolismo de cidos grasos Metabolismo de aminocidos

Ciclo de Krebs
Va comn oxidativa de carbohidratos, cidos grasos y protenas Dos funciones principales:

Reacciones catablicas
Produccin de energa

Reacciones anablicas
Biosntesis celulares de carbohidratos, aa y otros productos

Es una ruta anfiblica

FORMACIN DE CITRATO
El acetil-CoA transfiere sus dos carbonos al oxalacetato para obtener un compuesto de seis carbonos, el citrato

+
Acetil-CoA Oxalacetato

Citrato

PORQUE CICLO DE KREBS?

El citrato sufre una serie de reacciones donde pierde dos carbonos en forma de CO2 Los cuatro carbonos restantes permanecen en forma de oxalacetato que puede iniciar de nuevo el ciclo
El oxalacetato participa al inicio y final del ciclo

Ciclo propuesto por Hans Krebs, 1937

CICLO DE KREBS
Ocho reacciones divididas en dos fases: Primera fase (reacciones 1-4)
Se emplea para oxidar los dos carbonos a CO2

Segunda fase (reacciones 5-8)

Sirve para generar el oxalacetato

CICLO DE KREBS

PRIMERA FASE

PASO 1

Introduccin de dos tomos de carbono al oxalacetato Catalizado por la enzima citrato sintasa para generar citrato

+
Acetil-CoA Oxalacetato

Citrato

PASO 2a

Citrato

Isomerizacin del citrato catalizada por la enzima aconitasa Deshidratacin para obtener el cis-Aconitato

+
Cis-Aconitato

H2O

PASO 2b

Hidratacin del CisAconitato para generar el isocitrato

+
Cis-Aconitato

H2O

Isocitrato

PASO 3

Isocitrato

Primera descarboxilacin oxidativa catalizada por la isocitrato deshidrogenasa ligada al NAD+ Se obtiene a-cetoglutarato Generacin de CO2 y NADH

+ CO +
2 a-cetoglutarato

PASO 4
Segunda descarboxilacin oxidativa catalizada por el complejo a-cetoglutarato deshidrogenasa:
Tres enzimas y 5 coenzimas del complejo piruvato deshidrogenasa
a-cetoglutarato

+ CoA-SH

Generan succinil-CoA, CO2 y NADH

Succinil-CoA

+ CO +
2

SEGUNDA FASE

PASO 5

+
Succinil-CoA

GDP

Pi

Reaccin catalizada por la succinil-CoA sintetasa Se obtiene succinato, GTP (ej. clulas hepticas) y posteriormente ATP

+
Succinato

GTP se transforma en ATP por la nucleosido difosfato quinasa

S-CoA

PASO 6

Deshidrogenacin del succinato para generar fumarato y FADH2

Succinato

Catalizada por la succinato deshidrogenasa

+
Fumarato

PASO 7
Hidratacin del doble enlace carbonocarbono del fumarato para generar L-malato Catalizada por fumarato hidratasa la

+HO
2 Fumarato

Malato

PASO 8

Deshidrogenacin del malato catalizada por la malato deshidrogenasa dependiente del NAD+ Se obtiene oxalacetato y NADH

Malato

+
Oxalacetato

H+

RESUMEN DEL CICLO DE KREBS

POR CADA CICLO: recordar se obtienen 2

molculas de piruvato

Acetil-CoA + 2H2O + 3NAD+ + FAD + GDP + Pi

2CO2 + 3NADH + FADH2 + CoA-SH + GTP + 2H+

Entran a cadena de electrones: se obtendr ms ATP

CONTROL DEL CICLO DE KREBS

La relacin NAD+/FADH Isocitrato deshidrogenasa
Se inhibe por el NADH, fosforilacin de residuo de serina (falla unin al isocitrato) Se activa por el ADP

a-cetoglutarato deshidrogenasa
Se inhibe por la succinil-CoA y el NADH

RELACIN CON OTRAS VAS

El ciclo de Krebs se relaciona con la cadena de transporte de electrones Ambas vas son la mayor fuente de energa metablica

RESUMEN.
GLUCOSA PIRUVATO

LA MITOCONDRIA
Formada por subregiones: 4

Membrana externa Membrana interna: Muy plegada y forma crestas Espacio intermembrana Matriz

TRANSPORTE DE ELECTRONES
Las reacciones de oxidacin generan transportadores electrnicos reducidos como el NADH y el FADH2

Es necesario reoxidarlos por medio de las enzimas de la cadena respiratoria Se lleva a cabo en las crestas mitocondriales

PROTENAS TRANSPORTADORAS
Embebidas en la membrana interna

Forman la cadena respiratoria

Se ensamblan multiproteicos:
I, II, III, IV y V

en

cinco

complejos

COMPLEJOS
I, NADH deshidrogenasa o NADH-coenzima Q reductasa:
Contiene centros de hierroazufre y mononucletido de flavina (FMN)

II, succinato deshidrogenasa o succinato-coenzima Q reductasa

Contiene centros de hierroazufre y FAD

COMPLEJOS
III o coenzima Qcitocromo c reductasa
Contiene centros de hierroazufre y citocromo b y c

IV o citocromo oxidasa
Contiene centros de hierrocobre y citocromo a

El transporte de electrones es por reacciones de oxido-reduccin

El transporte es a travs de los centros de Fe y Cu que tienen los complejos Oxidacin del Cu+ por el Fe3+ : Cu+ + Fe3+
Reductor Oxidante

Cu2+ + Fe2+
Reductor oxidado Oxidante reducido

Agente reductor: suministra electrones

Nota: Valencia en base a protones y electrones

Agente reductor: se oxida (deficit de electrones; carga +) Agente oxidante: se reduce (aumento de electrones; menor carga positiva)

Agente oxidante: acepta electrones

COMPLEJOS

COMPLEJO V
V o ATP sintasa Es un complejo F0F1:

F1 forma un nudo y un tallo:

Cinco protenas: a, b, g, d ye

F0 es la base de la estructura

TRANSPORTE DE ELECTRONES

TRASPORTE DE ELECTRONES
Los complejos I y II reciben los electrones de la oxidacin del NADH y succinato (FADH2), respectivamente Pasan los electrones a un transportador lipdico (coenzima Q) El complejo III oxida la forma reducida de la coenzima Q y reduce al citocromo c (transportador proteico)

TRANSPORTE DE ELECTRONES
El complejo IV acopla la oxidacin del citocromo c con la reduccin de O2 en agua Los protones generados (H+) entran de nuevo al espacio intermembranal por el complejo V para generar ATP (fosforilacin oxidativa)

FOSFORILACIN OXIDATIVA
Mecanismo para generar ATP a partir de los sustratos reducidos Cual es este mecanismo?
Se acepta modelo del acoplamiento quimiosmtico (Peter Mitchell, 1961)

ACOPLAMIENTO QUIMIOSMTICO
El sistema bombea protones fuera de la matriz mitocondrial al espacio intermembrana Gradiente electroqumico para protones: pH ms bajo fuera de la membrana mitocondrial interna que dentro Paso de protones al interior para igualar pH en ambos lados (gradiente electroqumico)
La energa se disipa y parte se utiliza para sntesis de ATP por la porcin F1

ACOPLAMIENTO QUIMIOSMTICO

CONTROL RESPIRATORIO
La respiracin esta estrechamente ligada con la sntesis de ATP

El flujo de electrones en mitocondria se produce solo cuando se sintetiza ATP

Rendimiento energtico EN CADENA RESPIRATORIA

Las deshidrogenaciones:
una en gluclisis, una en descarboxilacin del piruvato y cuatro en el ciclo de Krebs reducen: 10 moles de NAD a NADH y 2 moles de FAD a FADH2 por mol de glucosa: Glucolisis: 2 NADH

Desc. Piruvato: 2 NADH Ciclo Krebs: 6 NADH y 2 FADH2

Por lo tanto por cada mol de glucosa, al final del transporte de electrones se obtienen 12 molculas ricas en electrones (H) para oxidarlos y obtener ATP

Rendimiento energtico EN CADENA RESPIRATORIA

Cada mol de NADH proporciona energa suficiente para la sntesis de 3 moles de ATP
NADH + 4H + 1/2O2 + 3ADP + 3Pi NAD + 4H2O + 3ATP

Por lo tanto se producen ATP

30

molculas de

Rendimiento energtico EN CADENA RESPIRATORIA

Cada mol de FADH2 cataliza la sntesis de 2 molculas de ATP
Por tanto se generan

4 molculas de ATP
2
molculas

La glucolisis genera directamente de ATP El ciclo de Krebs molculas de ATP

genera

directamente

RENDIMIENTO ENERGTICO NETO

Por cada molcula de glucosa que se oxide, se generan 38 molculas de ATP:
2 de gluclisis 2 de ciclo de Krebs (incluyendo conversin de GTP en ATP) 34 de transporte de electrones

Reaccin general

NADH + H+ + 3ADP + 3Pi + 1/2O2

NAD+ + H2O + 3ATP

FADH2 + 2ADP + 2Pi + 1/2O2

FAD+ + H2O + 2ATP

RESUMEN VIA OXIDATIVA

Glucolisis Aminocidos Piruvato

cidos grasos

Acetil-CoA

Ciclo de Krebs

Transportadores de ereducidos

Cadena respiratoria
Flavinas

Centros Fe-S
Coenzima Q

Citocromos
Transportadores de eoxidados

Otros sustratos que entran a glucolisis

Fructosa Por ruta convencional Manosa

Galactosa

Por reacciones especiales

Manosa
Hexocinasa Fosfo manosa isomerasa

Glucosa

Galactosa

Glucosa-6-fosfato (G6P)

Fructosa
Fructosa-6-fosfato (F6P)

Manosa-6-fosfato

Aldolasa
Fructosa 1,6-bifosfato (FBP)

D-gliceraldehdo
Dihidroxiacetona fosfato (DHAP)

Triosa quinasa

Gliceraldehdo-3-fosfato (G3P)

Gliceraldehdo-3-fosfato (G3P)

1,3-bifosfoglicerato (BFG)

1,3-bifosfoglicerato (BFG)

3-fosfoglicerato (3PG)

3-fosfoglicerato (3PG)

2-fosfoglicerato (2PG)

2-fosfoglicerato (2PG)

Fosfoenolpiruvato (PEP)

Fosfoenolpiruvato (PEP)

Piruvato

Piruvato

Metabolismo de la fructosa
HGADO

Fructosa

MUSCULO Y RION Hexocinasa

Fructocinasa
Fructosa-1-fosfato
Fructosa-1fosfato aldolasa (aldolasa B)

Fructosa-6-fosfato

Gliceraldehdo
Gliceraldehdo cinasa

A GLUCOLISIS

Gliceraldehdo 3-P

Metabolismo de la galactosa
GLUCOGENOLISIS D-Galactosa Galactoquinasa D-Glucosa -1-fosfato D-Galactosa-1-fosfato
D-Glucosa uridil-1fosfato (UDP-Glc)

Mg2

Galactosa-4 epimerasa
D-Galactosa uridil1-fosfato (UDP-Gal)

D-Galactosa -1-fosfato uridiltransferasa

GLUCOGENO (almacenamiento)

A CIRCULACIN SANGUNEA

D-Glucosa -1-fosfato
Fosfatasa Fosfoglucomutasa

D-Glucosa

Glucosa -6-fosfato

A GLUCOLISIS

GLUCOGENOLISIS
D-Galactosa Galactoquinasa + Mg2 D-Glucosa -1-fosfato UDP-Galactosa pirofosforilasa

FOSFORILACIN

UDP-Galactosa-4 epimerasa

D-Galactosa-1-fosfato D-Galactosa -1-fosfato uridiltransferasa

EPIMERIZACIN

UDP-glucosa

TRANSFERENCIA
(UDP a Gal y P a Glc)

P
UDP-galactosa D-Glucosa -1-fosfato Fosfoglucomutasa

ISOMERIZACIN

D-Glucosa -6-fosfato

Glucogeno
Polimero de D-glucosa Enlaces a (1-4) con ramificaciones a (1-6) cada 8-14 residuos

Granulos intracelulares: cada uno contiene mas de 120, 000 unidades de glucosa
Musculo: 1-2% del peso Hepatocitos: 10% de glucogeno por peso

Glucgeno
Principal reserva de glucosa: se almacena principalmente en hgado y msculo

El hgado mantiene la glucosa sangunea entre comidas; despus de 12-18 horas de ayuno se agota su reserva

Metabolismo del glucgeno

Glucogenlisis

Glucognesis

Glucogenlisis
Mecanismo de degradacin del glucgeno
Periodos largos de ayuno Mayor demanda energtica Mantiene la glucemia en ayuno (cerebro y eritrocitos) Fuente de fcil disponibilidad de hexosas para la gluclisis

Ocurre en hgado y msculo

Se necesitan tres enzimas:
Glucogeno fosforilasa (o fosforilasa) Enzima desramificadora o anillo 1,6-glucosidasa Fosfoglucomutasa

Glucogenlisis
Reaccin 1: la fosforilasa cataliza la fosforlisis del glucgeno (ruptura de enlaces por sustitucin con un grupo fosfato)
Glucogeno
Fosforilasa

Glucosa-1-fosfato O

O-R

Pi

O P OH

O-

O-R

O O P OH O-

Glucgeno-1

H+

Fosforilasa
La enzima libera una molcula de glucosa solo si esta alejada al menos cinco unidades del punto de ramificacin (rama limite)

Glucogenlisis

Reaccin 2: la enzima desramificadora elimina las ramificaciones del glucgeno

Los residuos de glucosa adicionales sern accesibles para la fosforilasa

Glucogenlisis
Reaccin 2: la enzima desramificadora cataliza dos reacciones sucesivas: 1. acta como una glucosiltransferasa
Transfiere una cadena de tres restos glucosilo desde una rama limite del glucogeno hacia el extremo no reductor de otra ramificacin

2. acta como una hidrolasa

hidrolisa el residuo que permanece ramificado (unido por enlace 1-6) produciendo glucosa libre

Reaccin 2: enzima desramificadora

Glucogenlisis
Reaccin 3: la enzima fosfoglucomutasa transfiere un grupo fosforilo a la glucosa-1fosfato para formar glucosa-1-6-bifosfato

La misma enzima fosfoglucomutasa retira un grupo fosforilo de la glucosa-1,6-bifosfato para formar glucosa-6-fosfato

Reaccin 3
ENZIMA O OENZIMA CH2OH ENZIMA O CH2O P OO-

CH2O P OH

OH O P OO

OH

O P OO

O
O P OH Glucosa-1-fosfato Glucosa-1,6-bifosfato Glucosa-6-fosfato OOH

 La GLUCOSA-6-FOSFATO obtenida puede pasar a torrente circulatorio o iniciar gluclisis Se utiliza poco ms de una molcula de ATP para fosforilar a cada molcula de glucosa liberada El glucagn, hormona que eleva los niveles de glucosa sangunea (hiperglicemia), aumenta la velocidad de glucogenolisis al activar a la glucgeno fosforilasa

En resumen.

Fosforilasa

Fosfoglucomutasa

Glucosa-6-P

Desramificadora: glucosiltransferasa

Desramificadora: hidrolasa

Regulacin
La enzima reguladora de la glucogenlisis es la fosforilasa que al fosforilarse se activa La glucosa y G6P inhiben a la glucgeno fosforilasa El glucagn y la adrenalina estimulan a la fosforilasa heptica La insulina estimula fosforilasa inactiva a la

Glucognesis
Proceso de formacin o sntesis de glucgeno a partir de glucosa-6-fosfato Se forma por la incorporacin repetida de unidades de glucosa en forma de uridin difosfato de glucosa (UDP-G) a una semilla de glucgeno preexistente (glucogenina)

Principalmente en hgado y msculo (citosol)

1. Fosforilacin por la
hexoquinasa o glucoquinasa

2. Isomerizacin de G6P a G1P

por la fosfoglucomutasa

3. Sntesis de UDP-G por la enzima UDP-glucosa

pirofosforilasa (UTP + G1P= UDP-G) Trifosfato de uridina UTP

se libera pirofosfato que es degradado a 2 Pi por la pirofosfatasa

4. Elongacin de la cadena: formacin de

enlace 1-4 glucosdico por la enzima glucgeno sintetasa

5. Formacin de ramificaciones:
amilo 1,4-1,6 transglucosilasa

Reaccin de la glucgeno sintasa

La UDP-glucosa es el donador inmediato de un residuo glucosilo al extremo no reductor de una rama de glucgeno (mnimo 4 unidades glucosa) La glucgeno sintasa es una glucosiltransferasa: transfiere una unidad de azcar activada a un grupo OH de azcar no reductor Enlace glucosdico (14) entre el carbono 1 del grupo glucosilo que entra y el carbono 4 del residuo de glucosa del extremo de la cadena de glucgeno

Reaccin de la glucgeno sintasa

Formacin de las ramas

La glucognesis implica la polimerizacin de glucosa (glucgeno sintasa) y la ramificacin mediante enlaces (16) (amilo 1,4-1,6 transglucosilasa o enzima ramificadora)

Las ramificaciones aumentan la solubilidad del polmero y el nmero de extremos no reductores de donde puede obtenerse G1P

Cuando la cadena tiene 11 glucosas unidas por enlace a1- 4, la enzima transfiere un fragmento terminal de 6 o 7 residuos de longitud a un grupo OH situado en la posicin 6 de un residuo de glucosa del interior del polmero

Proceso de ramificacin en la sntesis de glucgeno

Enlace a1-4

Enzima ramificadora
Enlace a1-6

Extremos no reductores

Regulacin: glucgeno sintasa

Estimulada por el sustrato (G6P) Fosforilacin la inactiva y desfosforilacin la activa Insulina estimula a fosfoproten fosfatasa (desfosforila a la GS): activa Adrenalina y glucagn estimula la cinasa de GS (fosforila a la GS): inactiva Es activa durante la sntesis de glucgeno e inactiva durante su degradacin

Casos clnicos

Ejemplo descarboxilacin del piruvato

DEFICIENCIA EN EL COMPLEJO DE LA PIRUVATO DESHIDROGENASA

La mayora de los nios con esta deficiencia enzimtica presentan un retraso en el desarrollo y un tono muscular disminuido, generalmente asociado con ataxia (descoordinacin del movimiento corporal) y convulsiones Algunos nios tienen congnitas cerebrales malformaciones

 Comentario: En ausencia de oxidacin mitocondrial, el piruvato se reduce a lactato El ATP obtenido a partir de la gluclisis anaerbica es menor a la dcima parte del que se obtiene por la oxidacin completa de la glucosa a travs del ciclo de Krebs El diagnstico viene sugerido por un lactato elevado, con un cociente normal lactato/piruvato, es decir sin evidencia de hipoxia

 Una dieta con restriccin importante de protenas (< 15 %) y de hidratos de carbono (5 %) mejoran el desarrollo mental
Este tratamiento asegura que las clulas utilicen la acetil-CoA procedente del metabolismo de cidos grasos Unos pocos nios muestran una reduccin en los niveles plasmticos de lactato en tratamiento con amplias dosis de tiamina, pero la evolucin generalmente es mala

Ejemplos trastornos en el ciclo de Krebs

DEFICIENCIAS EN EL METABOLISMO DEL PIRUVATO EN EL CICLO DE KREBS

Un nio de 7 meses de edad presentaba un deterioro neurolgico progresivo, caracterizado por una prdida de la coordinacin y del tono muscular Era incapaz de sostener la cabeza y tena una gran dificultad para mover las extremidades Tambin padeca acidosis progresiva. La administracin de tiamina no produjo resultados
Deficit de tiamina se asocia con neurodegeneracion desgaste y

 Los anlisis mostraron concentraciones elevadas de lactato y de -cetoglutarato en sangre y de los aminocidos de cadena ramificada En la autopsia se examinaron:
hgado, cerebro, rin, msculo esqueltico y corazn
Se encontraron niveles de actividad normal en todas las enzimas gluconeognicas pero deficiencia de la piruvato deshidrogenasa y de la -cetoglutarato deshidrogenasa

 Se demostr que el componente defectuoso era el complejo E3 (enzima E3 y coenzima Lip)

Comentarios: ste es un ejemplo de las muchas variantes de la enfermedad de Leigh, que es un grupo de trastornos caracterizados por acidosis lctica

 El cido lctico se acumula en condiciones anaerobias o por cualquier defecto enzimtico en la va del piruvato a la sntesis de ATP

En este caso, existan trastornos de los complejos de la piruvato deshidrogenasa y del cetoglutarato, as como en otro complejos de cetocido deshidrogenasas necesarios para el catabolismo de los aminocidos de cadena ramificada

 La insuficiencia de metabolismo aerbico provoca un aumento en las concentraciones sanguneas de lactato, -cetoglutarato y aminocidos de cadena ramificada Los tejidos dependientes de un metabolismo aerbico, como el cerebro y el msculo, son los ms gravemente afectados siendo por lo tanto el cuadro clnico una alteracin de la funcin motora, trastornos neurolgicos y retraso mental Estas enfermedades son infrecuentes, pero los trastornos en el piruvato carboxilasa deshidrogenasa (PDH) se ha descrito, incluyendo los asociados con las enzimas cinasa y fosfatasa

TOXICIDAD DE FLUOROACETATO (un sustrato suicida)

El fluoroacetato, originalmente aislado de las plantas, es una toxina potente Se activa a la forma fluoroacetil-CoA y, posteriormente, se condensa en el oxaloacetato para formar fluorocitrato La muerte ocurre por la inhibicin del ciclo de Krebs por el 2-fluorocitrato, un potente inhibidor de la aconitasa

 El fluoroacetato es un ejemplo de sustrato suicida, un compuesto que no es propiamente txico pero que se activa metabolitamente a un producto txico Por lo tanto, se dice que la clula comete un suicidio al convertir un sustrato aparentemente inocuo en una toxina letal

Metabolismo de glucgeno (glucogenolisis)

ENFERMEDAD POR ALMACENAMIENTO DE GLUCOGENO

Una nia que pareca normal al nacimiento, desarroll sntomas de disfuncin heptica y debilidad muscular a los 3 meses de edad: Su hgado aument de tamao, tena perodos de hipoglucemia especialmente al despertar; presentaba hiperlipidemia en ayunas Su pH sanguneo era de 7.25 y el CO2 total de 12 mM. Las transaminasas sricas (ALT y AST) estaban significativamente elevadas

 Una biopsia heptica revel un aumento del contenido de glucgeno (6% del peso hmedo), pero ausencia de la enzima desramificante La biopsia similares muscular demostr hallazgos

Dos hermanos presentaron la misma enfermedad Sus padres eran primos segundos

Comentario

La ausencia de enzima desramificante provoca que el glucogeno almacenado no se libere totalmente a D-glucosa-6-fosfato pues las regiones internas del glucogeno no pueden ser atacadas por la fosforilasa

ENFERMEDAD DE VON GIERKE

La paciente era una nia de 12 aos que presentaba una distensin abdominal muy importante Tena antecedentes de episodios frecuentes de debilidad, sudoracin y palidez que desaparecan comiendo Su desarrollo haba sido algo lento se sent al ao de edad y camin sin ayuda a los 2 aos y su rendimiento escolar era pobre

 La exploracin fsica revel presin arterial de 110/58 mmHg, temperatura de 38 C, peso de 22,4 Kg (bajo) y talla de 128 cm (baja)

La paciente presentaba una auscultacin pulmonar y cardiaca normales. Se observ una dilatacin venosa leve en el abdomen distendido

El hgado estaba aumentando de tamao con una consistencia firme y lisa y llegaba hasta el pelvis

 No se palpaba el bazo ni los riones. El resto de la exploracin fsica estuvo dentro de los lmites normales, salvo por el escaso desarrollo muscular

Los hallazgos de laboratorio para una muestra sangunea obtenida en ayunas eran los siguientes:

Paciente Glucosa (mmol/l) Lactato (mmol/l)

Normales

2.8 6.6

3.9 5.6 0.56 2.0

Piruvato (mmol/l)
Ac.Grasos libres (mmol/l) Triglicridos (g/l)

0.43
1.6 3.15

0.05-0.10
0.3 -0.8 1.5

Cuerpos cetnicos totales (mg/l)

pH CO2 total (mmol/l)

400
7.25 12

30
7.35 7.44 24 - 30

 Se obtuvo una muestra para biopsia heptica por laparotoma. El hgado era de gran tamao de color amarillento, consistencia firme, pero no cirrtico Histolgicamente, las clulas hepticas eran prominentes y estaban dilatadas. Las reas portales estaban comprimidas y retradas. No exista reaccin inflamatoria La tincin para los hidratos de carbono revel la presencia de grandes cantidades de material positivo en las clulas parenquimatosas que se eliminaban mediante la digestin con la amilasa salivar

 El contenido de glucgeno era de 11 g/10 g de hgado (normal, hasta el 6%) y el de lpidos de 20,2 g/100 g de hgado (normal inferior a 5 g) La estructura del glucgeno heptico era normal Los resultados de las determinaciones enzimticos revisadas en la biopsia del tejido heptico son los siguientes:

Enzima

Paciente
(unidades por g de N heptico)

Normales
(unidades por g de N heptico)

Glucosa- 6- fosfatasa Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

22 0.07

214 45 0.05 0,13

Fosfoglucomutasa
Fosforilasa Fructosa 1,6- bisfosfatasa

27
24 8.4

25 4
22 3 10 6