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HERMES URIEL LOPEZ OCHOA. M.D PROFESOR FARMACIA MAGISTRAL FACULTAD DE QUIMICA FARMACEUTICA UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA
ADITIVOS
Definiciones Regulacin Conservadores Antioxidantes Saborizantes Edulcorantes Aromatizantes Colorantes
EXCIPIENTES: DEFINICIN
Es toda sustancia de origen natural o sinttica presente en una preparacin farmacutica incorporada sin propsito teraputico (F.A. 7Ed).
EXCIPIENTE
Cualquier sustancia diferente del principio activo o prodroga que ha sido apropiadamente evaluada en cuanto a seguridad y que est incluida en un sistema de liberacin de droga para:
Excipientes: Definicin
Ayudar al procesamiento del sistema durante la fabricacin Proteger, favorecer o aumentar la estabilidad, biodisponibilidad o aceptabilidad del paciente Ayudar en la identificacin del producto Proveer cualquier otro atributo de la seguridad global y efectividad del producto-droga entero durante el almacenamiento y el uso (IPEC: International Pharmaceutical Excipients Council)
DEFINICION.
Aquella materia que, incluida en las formas galnicas, se aade a los principios activos o a sus asociaciones para servirles de vehculo, posibilitar su preparacin y estabilidad, modificar sus propiedades organolpticas o determinar las propiedades fisicoqumicas del medicamento y su biodisponibilidad
Excipientes: regulacin
La FDA favorece claramente el uso de excipientes comercialmente establecidos, aditivos de alimentos, y sustancias que han sido designadas como Generally Recognized as Safe (GRAS).
Excipientes: regulacin
El consejo farmacutico internacional de los excipientes (International Pharmaceutical Excipients Council) es una asociacin mundial de industrias farmacuticas, qumicas, y de alimentos que desarrollan, elaboran, venden, y usan excipientes farmacuticos. IPEC fue formado en 1991 para conducir la armonizacin internacional de excipientes standars.
Excipientes: regulacin
La exposicin total a excipientes es menos controlable que la exposicin a drogas debido a que los pacientes pueden estar expuestos a un dado excipiente en varias formas farmacuticas diferentes para diferentes condiciones clnicas y por perodos variables de tiempo y probablemente a la ingesta de ese excipiente como aditivo alimentario
CONCEPTO
1.Inercia con respecto a : -Principio activo (sustitucin ?) - Material de acondicionamiento (lquidos / semislidos) - Organismo: no existe la inercia absoluta - Lactosa etanol sacarosa 2. Accin dinmica: Inicio, duracin e intensidad de la respuesta teraputica (administracion de un mx con dif Excipientes)
FRMACO
EXCIPIENTE
INTERACCIN EN LA FORMULACIN
PREFORMULACIN
REPERCUSIONES EN:
INCOMPATIBILIDADES ESTABILIDAD BIODISPONIBILIDAD ECONMICAS
Agua
Aplicaciones: vehculo en un gran nmero de preparados, lquido de lavado de maquinaria y de envases, medio de transferencia trmica (vapor, refrigeracin,)
Tipos de agua
Agua potable
AGUA PURIFICADA
Materia prima, lavar, anlisis, obtencin de agua de calidad superior, obtencin de vapor de agua
CUANDO SE UTILIZAN?
Cuando el frmaco no es soluble en agua Cuando el frmaco es inestable en agua (hidrlisis) Cuando el frmaco posee una rpida absorcin CARACTERSTICAS GENERALES: Buenas propiedades disolventes Fisiolgicamente compatibles
Excipientes no acuosos
ALCOHOL ETLICO
- Posee propiedades cosolventes, deshidratantes, precipitantes y conservantes - Se presenta como ALCOHOL ABSOLUTO y ALCOHOL OFICINAL
Excipientes no acuosos
ALCOHOL ISOPROPLICO
Excipientes no acuosos
PROPILENGLICOL
- Cosolvente de utilizacin general - Presenta ciertas propiedades conservantes y potencia la accin de otros conservantes (parabenos)
Excipientes no acuosos
GLICERINA
- Alta hidrofilia: absorbe hasta un 25% de agua atmosfrica - Cosolvente en mezclas con agua y etanol - Propiedades humectantes y emolientes: FF dermatolgicas
Excipientes no acuosos
SORBITOL
- Propiedades estabilizantes, humectantes y edulcorantes - La solucin al 70% se usa como vehculo de soluciones orales, edulcorante, as como para reemplazar al jarabe de sacarosa en formulaciones para diabticos
Excipientes no acuosos
- Naturaleza polar e hidrosolubles - Consistencia variable en funcin de PM Lquidos: PEG 200-600 Semislidos: PEG 1000-1500 Slidos: PEG 2000-6000
1) GRASOS O LIPFILOS
2) BASES DE ABSORCIN ANHIDRAS 3) BASES DE EMULSIN 4) EXCIPIENTES HIDRFILOS
oclusividad
GRASOS O LIPFILOS
A) GLICERIDOS NATURALES: Aceites vegetales - Oliva - Almendra - Cacahuete - Ssamo - Linaza
Son afines a la piel (buena tolerancia)
Para disminuir la consistencia de las pomadas Ciertos problemas de enranciamiento
GRASOS O LIPFILOS
B) GLICERIDOS SEMISINTTICOS O SINTTICOS: - Miristato de isopropilo - Oleato de dodecilo - Palmitato de isopropilo - Oleato de etilo
Mejoran la extensibilidad
Favorecedores de la penetracin de frmacos
GRASOS O LIPFILOS
C) VASELINA Y DERIVADOS:
- Obtencin a partir de determinadas fracciones del petrleo - Estables, inertes y compatibles con la piel - Extensibilidad variable - Difcil eliminacin y manchan la ropa - Alta oclusividad: a veces se utiliza sola para mantener una textura suave de la piel y favorecer el correcto desarrollo y formacin del estrato crneo - Ejemplos: ACEITE DE VASELINA O PARAFINA LQUIDA; VASELINA BLANCA O FILANTE
GRASOS O LIPFILOS
D) SILICONAS:
- Polmeros sintticos (polisiloxano): hidrofobia, inocuidad, adherencia y estabilidad
- Adicionadas con otros excipientes: adherencia y oclusividad - Ejemplos: DIMETICONAS, FENILDIMETICONAS, CICLOSILICONAS
GRASOS O LIPFILOS
D) SILICONAS: EMULSIONES SILICNICAS (A/S)
- Dimeticona copoliol: polmeros sintticos obtenidos por condensacin de los alquilpolisiloxanos con polietilenglicol o propilenglicol Fase lipdica: ciclosilicona (voltil) Fase acuosa: agua + electrolito Emulgente: dimeticona copoliol (+2 emulgente A/O) - Las emulsiones A/S oil free estn indicados para pieles grasas y acnicas (son no comedognicas) - Sensacin de tacto residual seco
GRASOS O LIPFILOS
D) EMULSIONES SILICNICAS (A/S): - Fabricacin en fro - Color blanco brillante, excelente extensibilidad, ausencia de residuos de producto - La fase acuosa debe tener pH entre 4 y 7.5 para que no disminuya la viscosidad - Incompatibilidades: xidos y sales de Zn, Al, Fe, etc., emulgentes de alto HLB (Tween 80) - Las emulsiones A/S se usan como base para mltiples productos como maquillajes, cremas hidratantes, cremas nutritivas, lociones limpiadoras, coloretes, antitranspirantes en barra, aplicadores de bola, filtros solares, etc...
GRASOS O LIPFILOS
D) EMULSIONES SILICNICAS (A/S): Base F-5 A/S* 5% Ciclometicona pentmera 15-20% Glicerina 3% Cloruro sdico 1% Agua, c.s.p. 100 g
* Dimeticona copoliol, ciclometicona, cetildimeticona copoliol
GRASOS O LIPFILOS
E) CERAS: CERA BLANCA O DE ABEJA
- Poca extensibilidad y punto de fusin alto - Se utilizan junto a otros excipientes para aumentar la consistencia (vaselinas, aceites vegetales, etc.)
- Son capaces de incorporar cierta cantidad de agua (emulsin lbil): cold cream
- Cerato simple:
- Aceites vegetales sometidos a un proceso de hidrogenacin que destruye los dobles enlaces y proporciona mayor consistencia y estabilidad al aceite - Se liberan monooleinas que actan como emulgentes A/O - Ejemplo: aceite de cacahuete hidrogenado
EXCIPIENTES HIDRFILOS
- Vehculos que por s mismos o en presencia de agua adquieren consistencia semislida - No poseen carcter oclusivo y se eliminan fcilmente por lavado - Ejemplos: PEG
HO-CH2-(CH2-O-CH2)n-CH2-OH
- Se utilizan en mezclas:
EXCIPIENTES HIDRFILOS
Carbopol
Carbopol 940 Glicerina Agua Trietanolamina
Sustancias auxiliares
ADITIVOS
Sustancias que no tienen actividad teraputica pero que se aaden a las formulaciones farmacuticas con diferentes fines como:
Mejorar la conservacin de los medicamentos frente a agentes biolgicos (conservantes) o frente al oxgeno (antioxidantes) Mitigar sabores u olores desagradables. Proporcionar color con fines estticos o de identificacin Facilitar su elaboracin
Sustancias auxiliares
ADITIVOS
Los aditivos se nombran con la letra E (USO PERMITIDO Y LEGISLADO POR LA U.E.), seguida de un nmero que identifica el tipo de aditivo que es Ejemplo:
E 104:
COLORANTE
AMARILLO DE QUINOLEINA
Sustancias auxiliares
CONSERVANTES
Garantizan la seguridad y estabilidad microbiolgica y fngica del medicamento Se utilizan en la mnima cantidad posible que cumpla el objetivo perseguido
Sustancias auxiliares
Conservadores: definiciones
I): son sustancias auxiliares que se agregan a las preparaciones oficiales para protegerlas de la contaminacin microbiana (FA 7 ED)(Se exige test de eficacia y de contenido)
Conservadores: definiciones
II) son aquellas drogas secundarias que se emplean para conservar las caractersticas del medicamento el mayor tiempo posible evitando contaminaciones microbianas y / o fngicas, oxidaciones y otras alteraciones.
Conservadores: definiciones
Son sustancias con actividad antimicrobiana, antifngica, antioxidante o complejante
Sustancias auxiliares
CONSERVANTES
- cido benzoico (E-210), cido srbico (E-200)
Conservantes antimicrobianos y antifngicos Es toda sustancia de origen natural o sinttico que nos permite preservar a la formulacin, dentro de lmites bien establecidos, de cualquier contaminacin microbiolgica durante todo su perodo de vida til
Conservador ideal:
a) Efectivo contra un amplio espectro de microorganismos b) Estable durante toda la vida til del medicamento c) No txico, no sensibilizante y compatible con la formulacin d) Aceptable con respecto al olor y sabor en las concentraciones usadas
cido benzoico:
Moderada actividad ante Gram(+) y poca frente a Gram(-) Actividad nula a pH superior a 5 Incompatible con lcalis, metales pesados, sales frricas, clcicas Se puede esterilizar por calor hmedo y por filtracin Usos: en preparaciones orales y tpicas. Tambin en inyectables Rango usual: 0.05% al 0.10%
Benzoato de sodio:
- Es ms hidrosoluble que el cido benzoico - Slo es activo a pH menor a 5 pues debe estar en forma de cido libre para actuar
cido srbico
Agente antimicrobiano y antifngico, activo frente a bacterias, levaduras y hongos Su actividad disminuye frente a tensioactivos no inicos Se inactiva en los envases plsticos Fcilmente oxidable en solucin acuosa y tambin estado slido, especialmente en presencia de luz. Se aconseja la adicin de antioxidantes fenlicos como el galato de propilo (0.02%) Los preparados con cido srbico deben almacenarse en recipientes hermticos, protegidos de la luz, a temperaturas no mayores a 15 C Uso: en frmulas lquidas o semislidas Rango de uso: 0.05% - 0.2%
Irritante para los ojos y vas respiratorias (no usar en formas oftlmicas) Puede esterilizarse por calor aunque se altera parcialmente dando cido benzoico, lo cual puede evitarse saturando previamente la solucin con Nitrgeno y envasando en ambiente nitrogenado Uso: principalmente en inyectables, soluciones oftlmicas, aerosoles y formas ticas. No se usa en formas orales por su sabor desagradable Rango de usos: en soluciones acuosas y oleosas al 2%. En colirios al 0.9%
Clorobutanol
Antimicrobiano, activo frente a Gram (+) y (-) Bacteriosttico y no bactericida. Muy poco activo frente a Pseudomonas Aeruginosa, Staphilococcus aureus y Candida albicans Es poco estable en medio neutro y alcalino, no debiendo usarse a un pH mayor a 4 No puede esterilizarse por calor (se destruye en autoclave) Su actividad disminuye en presencia de polisorbatos y PVP Uso: en colirios y soluciones parenterales Rango de uso: al 0.5% Para su determinacin en el ensayo de contenido se emplea la cromatografa de gases
Cloruro de benzalconio
Antimicrobiano, antisptico para va tpica. Es activo frente a Gram (+) pero inactivo frente a Gram (-) y algunas cepas de Pseudomonas, Mycobacterium y Tricophyton Inactivo frente a esporas y mohos, pero activo frente a algunos virus, protozoarios y hongos Su actividad aumenta al aumentar el pH, siendo mximo entre 4 y 10 Es una sal de amonio cuaternario. Es humectante, tensioactivo y soluble en agua Uso: en productos oftlmicos entre 0.01% a 0.02%, productos nasales y ticos entre 0.002-0.2%, productos parenterales de pequeo volumen (0.01%) y preparados lquidos tpicos (0.1% a 0.3%)
Propilparabeno
Sinonimia: Nipasol o p-hidroxibenzoato de propilo Es muy activo frente a bacterias y hongos. Su actividad disminuye al aumentar el pH por formacin del anin fenolato. Se usa al 0.05% - 0.25%. Se combina con el nipagn
Butilparabeno
Sinonimia: p-hidroxibenzoato de butilo Activo frente a Gram (+) y (-). Se usa al 0.1% slo o asociado con anlogos. Poco usado
Etilparabeno
Sinonimia: p-hidroxibenzoato de etilo Se utiliza poco Los ms usados son la combinacin de metilparabeno:propilparabeno en una relacin de concentraciones de 0.07%: 0.03% o en una relacin de 0.10%:0.03%
Propilenglicol
Tiene accin antimicrobiana. Su actividad antimicrobiana se potencia combinndolo con sorbitol Muy buen disolvente, se usa como cosolvente para drogas poco solubles Rango de uso 15 - 30 % Dosis mxima permitida por la OMS: 25 mg/kg/da Su sabor ligeramente acre puede llegar a limitar su uso en altas concentraciones en soluciones orales Tambin puede ser usado como agente humectante
Sustancias auxiliares
ANTIOXIDANTES
Sustancias que protegen a los principios activos y excipientes de sufrir procesos de oxidacin AUTOOXIDACIN: reaccin en cadena por accin del oxgeno molecular, mediada por radicales libres. Factores que favorecen el proceso: - pH - calor - luz - metales pesados
ANTIOXIDANTES
Es una sustancia capaz de retardar o prevenir la oxidacin de otra sustancia cuando sta entra en contacto con el O2 atmosfrico (autooxidacin) Es una reaccin en tres pasos: 1) RH---------------------> R + H 2) R + O2---------------> ROO 3) ROO + RH----------> ROOH + R Agentes catalizadores de la oxidacin: a) Temperatura b) H+ ] c) Luz d) Trazas de metales
Antioxidantes
Se los utiliza cuando en una reaccin qumica interviene el oxgeno molecular espontneamente (reaccin de autooxidacin) Los radicales libres del medio de reaccin tienen un electrn desapareado; la reaccin se produce en cadena y para frenarla ser necesaria alguna sustancia que entregue un electrn o hidrgeno de tal manera que el electrn desapareado encuentre su par . Sustancias que brindan el electrn o el hidrgeno
Sustancias auxiliares
ANTIOXIDANTES
1. ANTIOXIDANTES PRIMARIOS O ROMPEDORES DE LA REACCIN EN CADENA: Reaccionan con los radicales libres bloqueando la reaccin en cadena - -tocoferol (vitamina E) y sus steres (acetato y succinato) - Galato de propilo, galato de octilo, galato de dodecilo - Butilhidroxianisol (BHA) - Butilhidroxitolueno (BHT)
combinados
Sustancias auxiliares
ANTIOXIDANTES
2. AGENTES REDUCTORES: De menor potencial redox que
ANTIOXIDANTES
3. ANTIOXIDANTES SINRGICOS: Refuerzan la accin de otros antioxidantes (quelantes o secuestrantes) - cido ctrico - EDTA disdico - Lecitina - cido tartrico
- Envasar en recipientes hermticos, opacos o topacio. Conservarlos bien cerrados - Evitar la presencia de metales pesados - Almacenar lejos de fuentes de calor - Seleccionar el antioxidante adecuado
Sustancias auxiliares
CORRECTORES DE LAS CARACTERSTICAS ORGANOLPTICAS: SABORIZANTES, AROMATIZANTES Y COLORANTES
SABOR
- Especialmente indicado en pediatra y geriatra - Correccin de sabores desagradables que pueden inducir nauseas y vmitos
COLOR
OLOR
Sustancias auxiliares
SABORIZANTES Y AROMATIZANTES
- El sabor es una sensacin compleja: las papilas gustativas detectan 4 sabores bsicos - El sabor no es slo consecuencia del sentido del gusto, sino tambin de una serie de sensaciones olfatorias - Color y sabor deben coincidir - Patrones del sabor:
quinina
sacarosa ClNa
HCl
3) Sustancias auxiliares
SABORIZANTES Y AROMATIZANTES
Sabor dulce
Sacarosa 1 Fructosa 1,2 Maltosa 0,5 Lactosa 0,3
Sabor amargo
Quinina 1 Estricnina 3,1 Nicotina 1,3 Atropina 0,13
Sabor salado
ClNa 1 ClK 0,6
Sabor cido
HCl 1 Ac. actico 0,6 Ac. ctrico 0,5
SABORIZANTES
Edulcorantes Son sustancias naturales o artificiales capaces de transmitir un sabor similar al de la sacarosa.Pertenecen al grupo de los saborizantes y son los ms empleados en la formulacin de los cuatro sabores. Slo debe enmascararse el sabor amargo
Sacarina
Sorbitol
Polvo microcristalino blanco, inodoro, sabor dbilmente dulce, higroscpico Muy soluble en agua, soluble en alcohol. Se encuentra en el comercio como solucin de sorbitol al 70 % No hay lmite de dosificacin diaria, pero la FAO aconseja no usar mas de 150 mg / Kg de peso corporal
Ciclamato de sodio
Ventaja respecto a la sacarina: no deja sabor amargo residual Estable en medio cido y al calor Efecto adverso: aparicin de heces blandas o diarreicas Se usa no mas del 0.4 % en bebidas refrescantes
Aspartame
Polvo blanco cristalino. - Poco soluble en agua (1%), aumentando la solubilidad a pH ms cido o bsico al de su punto isoelctrico (5,2) Poco estable en disolucin por su rpida hidrlisis Mxima estabilidad a pH 4 y baja temperatura No se debe usar en fenilcetonricos, IDA (ingesta diaria admitida) de 40 mg/kg de peso corporal (FAO/OMS)
Sustancias auxiliares
EDULCORANTES
- Son sustancias naturales o artificiales capaces de transmitir un sabor similar al de la sacarosa - PODER EDULCORANTE: gramos de sacarosa que se han de disolver en agua para obtener un lquido de igual sabor que la disolucin de un gramo del edulcorante en el mismo volumen - Clasificacin: - De bajo poder edulcorante (edulcorantes calricos): sorbitol, manitol, xilitol, fructosa - De alto poder edulcorante (edulcorantes acalricos): ciclamato, sacarina, aspartamo
Sustancias auxiliares
ARTIFICIALES: - Aspartamo
- Sacarina
- Sorbitol - Xilitol
- Fructosa
- Dextrosa
Sustancias auxiliares
Sustancias auxiliares
AROMATIZANTES
Sustancias y /o mezclas de productos naturales o sintticos, destinados a ser incorporados a determinados medicamentos para enmascarar o mejorar las caractersticas organolpticas de sabor y olor del preparado CLASIFICACIN: 1. NATURALES: Aceites esenciales (esencias)
Extractos
Sustancias naturales aisladas 2. SINTTICOS: Idnticos a los naturales Artificiales Composiciones aromatizantes Aromatizantes reforzados
3. MEZCLAS:
Sustancias auxiliares
AROMATIZANTES
1. AROMATIZANTES NATURALES
Aceites esenciales o esencias:
- Mezcla compleja de sustancias voltiles de muy diversa composicin qumica - Obtenidas por destilacin en corriente de vapor o presin
- Esencia de romero
- Esencia de limn - Esencia de rosas - Esencia de naranja
Sustancias auxiliares
AROMATIZANTES
1. AROMATIZANTES NATURALES
Extractos: Productos obtenidos por agotamiento en fro o caliente de las materias primas con disolventes permitidos (disolucin extractiva): - Tinturas - Extractos lquidos - Extractos secos Sustancias naturales aisladas: Sustancias qumicamente definidas obtenidas por distintos procesos, a partir de materias primas aromatizantes naturales. Ej.: Mentol
Sustancias auxiliares
AROMATIZANTES
2. AROMATIZANTES SINTTICOS
- Composicin definida y constante - Fciles de obtener - Menor coste
- Mayor estabilidad
- Incompatibilidades predecibles
Idnticos a los naturales: MENTOL, VAINILLINA, MALTOL, CIDO MLICO Artificiales: ETILVAINILLINA, ETILMALTOL
Sustancias auxiliares
AROMATIZANTES
3. MEZCLAS AROMATIZANTES
Materias aromatizantes reforzadas: Sustancias naturales en las que el olor y el sabor se potencian por adicin de sustancias sintticas idnticas a las naturales Composiciones aromatizantes: Son mezclas de una o ms sustancias naturales o sintticas, que pueden ir acompaado de uno o varios excipientes, como conservantes, colorantes o disolventes: jarabes aromatizados
4) Reforzadores de aromas: Sustancias que no poseen prcticamente sabor ni olor propio a las dosis usadas, pero capaces de potenciar el sabor y el olor de pequeas cantidades de sustancias aromatizantes. Ejemplo: Glutamato sdico
Sustancias auxiliares
COLORANTES
- Sustancias utilizadas para impartir, preservar o potenciar el color de un producto
- Su utilizacin est muy regulada por distintas
Sustancias auxiliares
COLORANTES: OBJETIVOS
Elaborar medicamentos de color consistente y apariencia agradable: asociar sabor y color Para mejorar la eficacia de la preparacin Para ayudar a la identificacin Algunos colorantes pueden que actuar como recubrimientos opacos y pueden mejorar la estabilidad de frmacos y excipientes sensibles a la luz
Sustancias auxiliares
COLORANTES
1. COLORANTES ORGNICOS Y SUS LACAS:
- Comprimidos y cpsulas
Sustancias auxiliares
COLORANTES
2. COLORANTES INORGNICOS O PIGMENTOS: - Son insolubles en agua - Muy estables frente a la luz - La gama de colores disponibles es bastante limitada - Reducen la permeabilidad de las pelculas de recubrimiento frente al vapor de agua y al oxgeno - Evitan el moteado de compuestos producido por colorantes hidrosolubles
Sustancias auxiliares
COLORANTES
3. COLORANTES NATURALES: - Se obtiene por sntesis qumica: son idnticos a los naturales - Caros - No son estables frente a la luz - Poder colorante menor
Colorantes
Naturales: Rivoflavina (vitamina que adems se usa como colorante) Caramelo (es azcar quemada color marrn) Clorofila Xantfilas Semisintticos: Carotenoides (obtenidos de los naturales) tartrazina soluble en agua Inorgnicos: xido de titanio (blanco), xidos de hierro (amarillos, rojos o pardos