TRATAMIENTO

FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS ESCUELA DE MEDICINA MODULO DE FARMACOLOGIA

La tuberculosis es una enfermedad infectocontagiosa granulomatosa crnica producida por el Mycobacterium Tuberculosis o bacilo de Koch, que se localiza generalmente en el pulmn, aunque puede afectar otros rganos

EPIDEMIOLOGA
El Per ocupa en Latinoamrica , el 2do lugar en TBC.

TBC en < 15 aos:

10 a 11% del total de TBC.

La tasa de morbilidad es ms alta en zonas urbanas que rurales.

Forma clnica ms frecuente en < 4 aos es primoinfeccin

La TBC de reinfeccin es ms frecuente entre 15 y 19

Tasa de letalidad ms alta: en < de 4 aos.

El manejo inapropiado de la TB drogorresistente y multirresistente, en los pacientes que recaan DURANTE LOS AOS 90 , los cuales interrumpan el tratamiento o fracasaban al mismo, subestimando y negando la magnitud creciente de las mismas, llev a ejecutar temerariamente tratamientos previsiblemente inadecuados para los pacientes con TB multirresistente durante seis aos, aplicndoles un nico antibitico nuevo y repitindoles durante ocho meses los mismos antibiticos frente a los cuales ya haban fracasado.
Como consecuencia de ello, el nmero y proporcin de personas con TB drogorresistente y multirresistente se ha incrementado a niveles nunca antes reportados en el Per. Asimismo, la Defensora del Pueblo ha aceptado la solicitud de investigacin presentada por la Asociacin de Enfermos de TB (ASET) por supuesta violacin de los derechos humanos de los enfermos con TB multirresistente.

Cuando la persona enferma diseminar el bacilo, al toser, hablar o expectorar eliminando pequeas gotas de saliva (gotas de fludgge) que contienen bacilos, que podrn ser aspirados por individuos susceptibles.
FACTORES Hacinamiento Malnutricin, El sida El abuso de alcohol Malas condiciones de vida Inmunidad

En base a las distintas caractersticas del medio en el que se encuentra, las que dan cuatro posibilidades de crecimiento del mismo, que son las que condicionan los fundamentos de las actuales asociaciones de frmacos y la duracin del tratamiento.

Poblacin de 107- 109 bacilos.

De presencia extracelular en las cavernas.

Aparecen en el esputo y motivan los fracasos farmacolgicos del tratamiento y la aparicin de resistencias si no son homogneamente eliminados. La accin bactericida de la isoniacida (H) es rpida,negativiza el esputo al segundo mes.

Poblacin de 103-105 bacilos en los que el medio cido del interior de las clulas en las zonas inflamatorias o la deficiente oxigenacin inhiben su crecimiento. No tienen actividad metablica, difcilmente pueden ser eliminados por la accin de los frmacos. Flora bacilar persistente, principal fuente de las recadas bacteriolgicas de la TB. Frmaco ms activo frente a esta poblacin bacilar es la pirazinamida.

Poblacin de 103-105 bacilos

Localizados preferentemente en el caseum slido, donde el pH es neutro. Presentan largos perodos durmientes, con ocasionales y cortos (horas) perodos metablicos. Recadas bacteriolgicas tras la conclusin de la teraputica. Tienen escasa posibilidad de desarrollar resistencias.

No tienen actividad metablica No existe capacidad destructiva por parte de los frmacos. Recadas inmunodeficiencia severa.

Se basa en 2 situaciones: 1RA:

Poblacin bacilar (105)

Mutacin espontnea ,
irreversible y natural

Dependiendo del frmaco utilizado

2DA:
TB cavitaria inicia tratamiento con un solo frmaco Enfermo experimenta una mejora clnica
Seleccin de bacilos resistentes -poblacin dominante (fenmeno de cada y subida o fall and rise).

Resistencia natural

Aquella que presentan las cepas salvajes, como fruto de su multiplicacin continua. Expresin fenotpica.
Produce por una mala teraputica

Resistencia adquirida o secundaria

Resistencia Primaria

Paciente portador de una resistencia adquirida contagia a una persona que previamente no ha tomado ningn tratamiento tuberculoso, le podr ocasionar una tuberculosis con resistencia.

Se define como TB multirresistente (TB-MDR) cuando hay bacilos con resistencias a la isoniacida y a la rifampicina al mismo tiempo
Se denomina TB-XDR aquella que es resistente al menos a INH y RMP entre las drogas de primera lnea y al menos a tres entre las seis principales drogas de segunda lnea

Inhibidor de la sntesis de ARN mensajero (ARNm) y, por tanto, de la transcripcin gentica, al unirse a la polimerasa del ARN dependiente del ADN de los procariotas ,por su fijacion a la subunidad b.
Efecto bactericida sobre las clulas de M. tuberculosis metablicamente activas, accin esterilizante de las bacterias en estado de latencia (ocasional actividad metablica) y en los focos necrticos como en el interior de los macrfagos.

Las micobacterias ,al igual que otros gneros bacterianos, adquieren resistencia a la RIF mediante mutaciones en una regin bien definida de 81pb (27codones) de la regin central del gen que codifica para la subunidad b de la polimerasa del ARN (rpoB). M _as del 96% de las cepas resistentes a la RIF posee mutaciones en esta regin

La INH es un pro frmaco que requiere una activacin in vivo que producir un potente derivado, capaz de oxidar o acilar grupos proteicos, que finalmente actuara en la sntesis de los cidos miclicos de la pared de M. tuberculosis.
La activacin de la INH se lleva acabo por la enzima catalasa-peroxidasa codificada por el gen katG.

En el 42 al 58% de las cepas resistentes a la INH se encuentran mutaciones del gen katG9. Aunque la mas frecuente es la Ser315 Thr ,que se encuentra en aproximadamente el 40% de las cepas resistentes.

La PZA es un derivado sinttico de la nicotinamida. Posee un potente efecto esterilizante sobre los bacilos tuberculosos latentes en el interior de los macrfagos.
La PZA es un profarmaco que la enzimtico bacteriana pirazinamidasa convierte a su forma activa, el acido pirazinoico. Carece de actividad frente a las dems micobacterias y bacilos resistentes a la PZA debido a una mutacin gen pncA (C-G en el codon 169).

Mecanismo de accin:
La pirazinamida exhibe una accin bacteristatica o bactericida segn las concentraciones que alcance en el lugar infectado y de la susceptibilidad del microorganismo. Sus efectos ms significativos tienen lugar cuando el grmen crece lentamente como, por ejemplo, dentro de los macrfagos. La experiencia acumulada indica que la pirazinamida es ms eficaz en los primeros estados de la enfermedad, probablemente debido al menor nmero de macrfagos existentes en estos momentos. La Mycobacterium tuberculosis es el nico microorganismo susceptible a la pirazinamida.

Seha observado que entre el 72 y el 97% de las cepas de M. tuberculosis resistentes a la PZA posee mutaciones dispersas del gen estructural(pncA) o del promotor de la pirazinamidasa. Aque hay otros mecanismos relacionados con la permeabilidad o el eflujo

El ETB,etilen-diamino-dibutanol ,es un producto ismero dextrgiro derivado de la etilendiamina.Es activo frente a M. tuberculosis. Su mecanismo de accin es desconocido.El ETB inhibe de forma especfica la biosntesis de la pared micobacteriana.
Actividad frente a clulas susceptibles , de crecimiento lento y de forma menos en cepas de crecimiento rpido.

Entre el 47 y el 69% de las cepas de M. tuberculosis resistentes presenta mutaciones en la region EmbB. En las cepas que no presentan mutaciones en la region EmbB la resistencia suele ser menor.

La STR es un antibitico aminoglucsido que interfiere en la sntesis proteica bloqueando la traduccin del ARNm, tanto en su inicio como en la incorporacin de nuevos aminocidos a la cadena polipeptdica. La CIM para las cepas sensibles oscila alrededor de 8 mg/ml, y se obtienen picos sricos de 25a50 mg/ml tras 1-2h de una dosis intramuscular de 1g.

La resistencia a este frmaco con actividad antitubercular se asocia a mutaciones en el gen rrs que codifica la sntesis del fragmento 16S del rARN y en el gen rpsL que codifica el fragmento 12S. El desarrollo de resistencia a la estreptomicina es ms eficaz en el caso de mutaciones en el gen rrs de M. tuberculosis que en el caso de otras eubacterias debido a que las micobacterias poseen una nica copia de dicho gen en comparacin con ls mltiples copias de otros microorganismos.
En el 30% de cepas de M. tuberculosis estreptomicina resistentes no se han encontrado mutaciones presentes en estos genes y se cree que existe otro mecanismo de resistencia diferente15. El mecanismo de resistencia en estas cepas es desconocido, pero debido a que presentan un bajo grado de resistencia se ha hipotizado que puede estar relacionado con mecanismos de permeabilidad de la pared y membrana bacteriana.

La D-cicloserina(4-amino-3isoxazolidinona)es un anlogo de la D-alanina que inhibe de forma competitiva las enzimas D-alanil-D-alanina sintetasa,alanina racemasa y alanina permeasa, e interfiere con la sntesis de la pared micobacteriana. Es activa frente a todas las micobacterias, as como frente a otros microorganismos.

La etionamida(ETH)(etil-tioisonicotinamida)y la protiona- mida (propil-tio -isonicotinamida)son derivados del acido isoni- cotnico con una potente actividad frente a M. tuberculosis y otras micobacterias. LaETH inhibe la sntesis de acidos micolicos y estimula las reacciones de oxido rreduccion. Su mecanismo de accion es ,pues,parecido al de la INH.

La amicacina y la kanamicina, junto con la STR, son aminoglucosidos similares estructuralmente y poseen actividad antituberculosa.

Los frmacos implicados pueden ser H, el ms frecuente (hasta en un 20% sufren elevacin no grave de transaminasas), R, Z y Pt. La forma grave representa la complicacin ms peligrosa del tratamiento TBC. La isoniacida produce dao heptico bien por hipersensibilidad (de aparicin precoz y grave) o bien por toxicidad de sus metabolitos intermedios (ms leve y aumenta con la edad). La rifampicina puede ser txica por tres mecanismos; el ms frecuente es la colostasis por competencia en la captacin de la bilirrubina, otras veces lo es por aumentar la toxicidad de otros frmacos, como H.

El frmaco principalmente implicad es la H y su efecto txico es la polineuritis aunque es infrecuente con las dosis actualmente utilizadas. Se presenta con ms frecuencia en pacientes alcohlicos o desnutridos y se manifiesta como parestesias en pies y manos. Se trata con piridoxina. La S puede producir parestesias peribucales. Debe evitarse en pacientes que sufran miastenia.

Combinado

Evitar la resistencia Conseguir la conversin Evitar las recidivas Mejorar el cumplimiento Garantizar el cumplimiento factor ms importante para la curacin.

Continuado Prolongado Acortado Supervisado

1ra Fase

Diaria Ataque intensivo para: Reducir la poblacin bacilar inicial Prevenir la resistencia ( fase bactericida

2da Fase

Bisemanal, de consolidacin Eliminacin de bacilos persistentes Evitar las recadas (fase esterilizante)

En el Per se aplican Esquemas de Tratamientos Antituberculosos Diferenciados, los cules son recomendados por la Organizacin Mundial de la Salud y cuentan con la aprobacin de asesores nacionales e internacionales. Existen 6 esquemas:

Esquema UNO para pacientes nuevos con Tuberculosis Pulmonar BK o cultivo positivo. Los medicamentos que se administran son: Rifampicina, Etambutol, Pirazinamida e Isoniacida. Duracin: 6 meses. El tratamiento est dividido en dos fases, la primera de dos meses, con administracin diaria de las drogas antes mencionadas excepto los domingos y feriados y la segunda fase de 4 meses que se administra dos veces por semana solo con Rifampicicina e Isoniacida. Esquema DOS para pacientes con Tuberculosis Pulmonar y Extrapulmonar antes tratados (recadas o abandonos recuperados) con BK o cultivo positivo. Los medicamentos que se administran son: Estreptomicina, Rifampicina, Etambutol, Pirazinamida e Isoniacida. Duracin: 8 meses. En la primera fase que es de 3 meses, el paciente recibir todos los frmacos antes sealados de manera diaria a excepcin de los domingos y feriados durante los primeros dos meses de tratamiento, al tercero se excluir la Estreptomicina, continuando con la segunda fase por espacio de 5 meses, dos veces por semana con Rifampicina, Isoniacida y Etambutol

Esquema TRES para pacientes nuevos con Tuberculosis Pulmonar con BK o cultivo negativo . Los medicamentos que se administran son: Rifampicina, Isoniacida y Pirazinamida. Duracin: 5 meses. La primera fase que comprende 2 meses de administracin diaria de tratamiento a excepcin de los domingos y feriados con los medicamentos referidos y una segunda fase de 3 meses, dos veces por semana con Rifampicina e Isoniacida.

Esquema para asociacin VIH/SIDA/TB para pacientes nuevos con esta coinfeccin . Los medicamentos que se administran son: Rifampicina, Etambutol, Pirazinamida e Isoniacida. Duracin de 9 meses. La primera fase de 2 meses, de administracin diaria a excepcin de domingos y feriados y la segunda de 7 meses, dos veces por semana slo con Rifampicina e Isoniacida.

Esquema de Retratamiento Estandarizado TB MDR Para pacientes con Tuberculosis que fracasan al esquema UNO o DOS. Los medicamentos que se administran son: Kanamicina, Ciprofloxacina, Etionamida, Cicloserina, PAS, Pirazinamida y Etambutol. Duracin: 18 meses con administracin diaria excepto domingos y feriados Esquemas de Retratamiento Individualizado TB MDR para pacientes con Tuberculosis que fracasan o recaen al esquema de Retratamiento Estandarizado TB MDR. Los medicamentos que se administran son de 2da lnea, los esquemas se disean en base a una prueba de sensibilidad. Duracin de 18 a 24 meses.