Aspectos genticos da infertilidade

O QUE INFERTILIDADE
Ausncia de gravidez aps um ano de relaes sexuais regulares, sem o uso de qualquer mtodo contraceptivo; 10% a 15% de todos os casais Mulheres com abortos de repetio

INFERTILIDADE

ESTERILIDADE
uma condio irreversvel que impede a concepo, o que leva a uma total incapacidade de gerar filhos biolgicos.

Etiologia

Fatores femininos Inexplicado Fatores masculinos outros

Causas da Infertilidade

?
?

Para que ocorra a gravidez:

Ovulo deve ser liberado de um dos ovrios
(ovulao); Ovulo deve passar da trompa de Falpio para o tero; Espermatozide deve se juntar com o vulo na

trompa de Falpio (fertilizao);

Ovulo fertilizado deve anexar parede do tero (implantao)

Infertilidade pode resultar de problemas que interferem com qualquer uma dessas etapas.

Diagnstico:
Anlise da histria sexual do casal (frequncia e durao da relao sexual, utilizao de lubrificantes); avaliao da histria clnica, exames clnicos e testes diagnsticos apropriados, que incluem investigao gentica.

Classificao: Infertilidade Primria quando o casal nunca engravidou antes Infertilidade Secundria quando o casal j teve gestao anterior.

Infertilidade sem causa aparente

quando os ciclos menstruais so ovulatrios, as tubas uterinas tm funo adequada e o espermograma (exame para anlise do nmero, morfologia e viabilidade do espermatozide) normal.

Fatores que Aumentam o risco de infertilidade

Idade Estresse dieta pobre Fumo lcool DSTs Limites de peso Ingesto de cafena Muito exerccio

Principais Causas:

sinais e sintomas que levantam a sua suspeita Obesidade Irregularidades menstruais

Acne

Pilosidade aumentada

Doena congnita, em que existem focos de endomtrio (epitlio que reveste a cavidade uterina) espalhados em vrias regies do corpo. As zonas mais frequntes so:

Ovrios

Trompas
Cavidade abdominal

A obstruo das trompas deve-se geralmente a uma infeco genital, que assintomtica.

A cavidade uterina encontra-se protegida pelo muco que reveste o colo uterino. Este muco cervical tambm responsvel pela limpeza e seleo dos espermatozides. Se o muco cervical no for competente, os espermatozides no conseguem penetrar na cavidade uterina.

O caritipo a anlise dos 46 cromossomas que todos ns possumos nas clulas do corpo. Esta anlise efetua-se nos leuccitos (glbulos brancos) obtidos por puno venosa. A alterao do nmero ou da estrutura dos cromossomas est associado com insuficincia prematura do ovrio, disfuno ovulatria, produo de ovcitos imaturos, produo de ovcitos morfolgica e/ou geneticamente anormais, anomalias do desenvolvimento embrionrio, falhas da implantao, abortamentos de repetio e anomalias fetais.

Fibromiomas.

Endometrite

Hiperplasia benigna do endomtrio

Sinquias

Os tumores malignos obrigam frequentemente remoo cirrgica do rgo, a quimioterapia (QT) e a radioterapia (RT). Quer a QT, quer a RT (se for plvica), so agentes esterilizantes dos ovrios.

Quando a implantao e a gravidez ocorre na cavidade abdominal (se o ovcito fecundado cair da trompa para a cavidade abdominal) ou na trompa de Falpio, o tratamento obriga exciso da trompa afetada.

Sobretudo se efetuada por pessoal no-mdico e fora de instalaes hospitalares, o aborto provocado pode originar leses graves do endomtrio (sinquias), infeces crnicas do endomtrio (endometrite), infeces tubares (com obstruo das trompas) e perfurao uterina com histerectomia de urgncia.

Os abortamentos do primeiro trimestre (at s 12 semanas de gestao) so geralmente devidos a problemas genticos parentais. Nestes casos incluem-se a idade avanada do ovrio (aps os 35 anos, a taxa de erros ovocitrios aumenta), as anomalias do caritipo (erros genticos no ovcito ou no espermatozide que causam um desenvolvimento embrionrio deficiente

As doenas auto-imunes so doenas genticas em que o sistema imunolgico da pessoa ataca o prprio organismo. Nestes casos, as secrees uterinas contm um excesso de anticorpos que pode impedir a implantao. Um caso particular o da mulher com anticorpos anti-espermatozide, em que os anticorpos bloqueiam os espermatozides, no os deixando fecundar o ovcito.

Cerca de 10% dos casos de infertilidade parecem apresentar todo o sistema genital sem problemas, mas mesmo assim so infrteis. Em muitos casos, existem anomalias genticas dos ovcitos, para os quais no existem testes de deteco.

INFERTILIDADE FEMININA
CAUSA:
Falta de ovulao

DEVIDO A:
Disfunes Hormonais

- Secreo insuficiente das hormonas (FSH, LH que vai segregar estrognios e progesterona); - Excesso de produo de prolactina; - Utilizao de medicamento base de esterodes, como a cortisona.

DEVIDO A:
Ovrios anormais que no permitem a ovulao.

DEVIDO A:
Endometriose Tecido endomentrial cresce na cavidade plvica em torno do tero, trompas e ovrios. Causa fibrose na cavidade plvica, que encerra os ovrios, no permitindo a libertao de ocito.

INFERTILIDADE FEMININA
CAUSA:
Bloqueio das trompas de Falpio

DEVIDO A:
Infeces

Como doenas sexualmente transmissveis ou inflamaes provocadas pelo DIU.

DEVIDO A:
Malformao congnita.

Endometriose.

INFERTILIDADE FEMININA
CAUSA:
Secrees da vagina ou do colo do tero prejudiciais para os espermatozides

DEVIDO A:
Secrees vaginais agressivas. Secrees muito cidas e alcalinas matam os espermatozides.

Secreo de muco anormal pelo colo do tero. Um tampo de muco viscoso impede a fecundao

INFERTILIDADE FEMININA
CAUSA: Interrupo da ovulao

DEVIDO A:
Tumores uterinos, como fibromiomas

Endometriose

 DEVIDO A:
Degenerao prematura do corpo amarelo. Faz baixar a secreo de progesterona e o endomtrio eliminado.

INFERTILIDADE FEMININA
CAUSA:
Idade

DEVIDO A:
Aumento da probabilidade de formao de ocitos com um nmero anormal de cromossomos. A incidncia de erros ao longo da meiose aumenta com a idade (no disjuno). Os embries so abortados espontaneamente numa fase muito precoce e o aborto no identificado como tal, mas confunde-se com a menstruao.

O caritipo a anlise dos 46 cromossomas que todos ns possumos nas clulas do corpo. Esta anlise efetua-se nos leuccitos (glbulos brancos) obtidos por puno venosa. A alterao do nmero ou da estrutura dos cromossomas est associado com insuficincia prematura do ovrio, disfuno ovulatria, produo de ovcitos imaturos, produo de ovcitos morfolgica e/ou geneticamente anormais, anomalias do desenvolvimento embrionrio, falhas da implantao, abortamentos de repetio e anomalias fetais.

INFERTILIDADE FEMININA
CAUSA:
lcool

DEVIDO A:
Altera os nveis de estrognio e progesterona e causa a menstruao sem ovulao.

Durante a gravidez, uma mdia de duas ou mais bebidas por dia pode causar problemas no feto.

INFERTILIDADE FEMININA
CAUSA:
Cafena

DEVIDO A:
Afecta a capacidade de conseguir engravidar e de prosseguir com a gravidez. Isto porque, o corpo no processa to bem a cafena durante a fase ltea. Existe um maior risco de aborto espontneo, bem como uma diminuio no crescimento fetal associado ao consumo desta substncia.

INFERTILIDADE FEMININA
CAUSA: Tabaco

DEVIDO A:
- Entra na menopausa at 3 anos antes do normal; - Leva perda de estrognios associada a hemorragias;

- Ciclo frtil mais curto;

- Gravidez Ectpica e o aborto espontneo so consequncias do tabaco, (as trompas e a mobilidade nas trompas so afectadas pelo fumo);

INFERTILIDADE FEMININA
CAUSA:
Peso

DEVIDO A:
Peso a mais - problemas com ovulao e anomalias menstruais.

Peso a menos - Irregularidades na ovulao e menstruao. Estudos revelam que o aumento de peso restaura a menstruao e ovulao.

INFERTILIDADE FEMININA
CAUSA: Ovrios poliqusticos

DEVIDO A: - Nveis elevados de LH; - Testosterona elevada; - Ovrios aumentados, multicsticos; - 10 folculos por ovrio; - Menstruao irregular: - Hemorragia vaginal irregular e abundante; - Acne; - Obesidade.

Causas comuns da infertilidade feminina

Sndrome dos Ovrios Policsticos
O ovrio policstico (PCOS) apresenta sinais e sintomas que levantam a sua suspeita, como obesidade, pilosidade aumentada, acne, irregularidades menstruais. No PCOS, os cistos impedem a formao de ovcitos maduros ou mesmo a ovulao porque respondem aos nveis hormonais e crescem, ocupando o espao livre necessrio para o desenvolvimento do ovcito. O diagnstico do PCOS faz-se por ecografia e dosagem hormonal dos andrgenos (aumentados) e da 21-hidroxilase (se diminuda, pedir estudo das mutaes do gene). A adolescente com PCOS deve efetuar medicao inibidora dos andrgenos, para no sofrer insuficincia prematura do ovrio. Na idade que desejar engravidar, se tal no ocorrer espontaneamente aps a suspenso da medicao, a mulher deve efetuar laparoscopia para cauterizar os cistos. Nos casos ligeiros, basta medicao com anlogos da GnRH.

Causas comuns da infertilidade feminina

Endometriose
A endometriose tambm uma doena congnita, em que existem focos de endomtrio (epitlio que reveste a cavidade uterina) espalhados em vrias regies do corpo (as zonas mais frequentes so os ovrios, as trompas e a cavidade abdominal). Nesta doena, a mulher apresenta dores muito fortes antes da menstruao, durante a menstruao ou nas relaes sexuais. Os focos ectpicos de endomtrio surgem durante o desenvolvimento fetal. No se sabe se de causa gentica ou se est ligado a fatores txicos ambientais. A endometriose causa disfuno ovulatria porque os focos ectpicos respondem aos nveis hormonais como se fossem o endomtrio uterino, desregulando o ovrio. Por laparoscopia (celioscopia: endoscopia da cavidade abdominal), estes focos podem ser destrudos por coagulao. No caso de cistos endometriais do ovrio (endometrioma), deve-se efetuar exrese cirrgica conservadora. Se tal no for possvel e a doena for bilateral, deve-se poupar um dos ovrios e tentar supresso com medicao usando anlogos da GnRH at se conseguir o beb.

Causas comuns da infertilidade feminina

Patologia uterina
Fibromiomas. Os fibromas so tumores benignos da musculatura lisa (miomtrio) do tero. Podem impedir a gravidez por ocupao de espao e, se fizerem proeminncia na cavidade uterina, dificultam a implantao e podem induzir abortamento.
Plipos. So tumores benignos pediculados do endomtrio. Causam frequentemente hemorragias, impedem a implantao devido a ocuparem espao e a desencadearem inflamao, e podem induzir abortamento. Hiperplasia benigna do endomtrio. Por desregulao hormonal ou infeco crnica, o endomtrio pode espessar de tal modo que impede a implantao ou induz abortamento. Hipoplasia do endomtrio. Se o endomtrio no crescer (12-14 mm) na altura da implantao, a gravidez dificilmente poder ocorrer. Deve-se a dficits hormonais ou a mutaes genticas dos receptores de hormnios esterides como a progesterona e os estrognios. Endometrite. As infeces silenciosas do endomtrio so frequentes, sendo geralmente causadas por bactrias de transmisso sexual ou ps-curetagem (micoplasma, clamidea, listeria). Em casos menos frequentes, pode ser devida infeco persistente pelo parasita protozorio toxoplasma ou pelo vrus do colo uterino HPV (papiloma vrus humano). Estas infeces impedem a implantao e podem causar abortamento. Sinquias. So aderncias (cicatrizes) do endomtrio, geralmente secundrias a infeces genitais ou a curetagem (raspagem) do endomtrio durante a interrupo voluntria da gravidez (IVG ou abortamento provocado). Dificultam a implantao e podem induzir abortamento.

Causas comuns da infertilidade feminina

Abortamentos de repetio
Os abortamentos do primeiro trimestre (at s 12 semanas de gestao) so geralmente devidos a problemas genticos parentais. Nestes casos incluem-se a idade avanada do ovrio (aps os 35 anos, a taxa de erros ovocitrios aumenta), as anomalias do caritipo (erros genticos no ovcito ou no espermatozide que causam um desenvolvimento embrionrio deficiente; nesta situao, o abortamento considerado uma defesa materna contra um produto invivel ou fortemente anmalo), as doenas da coagulao e as doenas auto-imunes. Noutros casos, os abortamentos devem-se a causas no genticas, como as sinquias do endomtrio, os plipos do endomtrio, a fibromas que fazem precedncia para a cavidade uterina, a infeco das trompas ou a endometrite.

Auto-anticorpos
As doenas auto-imunes so doenas genticas em que o sistema imunolgico da pessoa ataca o prprio organismo. Nestes casos, as secrees uterinas contm um excesso de anticorpos que pode impedir a implantao. Um caso particular o da mulher com anticorpos anti-espermatozide, em que os anticorpos bloqueiam os espermatozides, no os deixando fecundar o ovcito.

Causas comuns da infertilidade feminina

Malformaes anatmicas
Existem mulheres que nascem com malformaes anatmicas congnitas dos rgos genitais. Estas malformaes so muito raras e variadas, indo desde a ausncia total do rgo at variados graus de dismorfia da vagina, tero, trompas e/ou ovrios. Em casos tambm muito raros, pode ocorrer mau desenvolvimento anatmico com ambigidade sexual (intersexo).

Anomalias do caritipo
A alterao do nmero ou da estrutura dos cromossomos est associada com insuficincia prematura do ovrio, disfuno ovulatria, produo de ovcitos imaturos, produo de ovcitos morfolgica e/ou geneticamente anormais, anomalias do desenvolvimento embrionrio, falhas da implantao, abortamentos de repetio e anomalias fetais.

Causas comuns da infertilidade masculina Varicocele;

Falncia testicular primria; Infeces seminais; Obstrues de epiddimo ou do canal deferente Alteraes hormonais.

Alteraes que afetam os espermatozides: nmero (oligozoospermia) ; mobilidade dos espermatozides (astenozoospermia), ausncia (azoospermia) morfologia anormal (teratozoospermia).

INFERTILIDADE MASCULINA
CAUSA:

Ausncia de espermatozides (azoospermia) ou quantidade reduzida de espermatozides (oligospermia).

O nmero mdio de espermatozides por ml de esperma 120 000 000. Uma contagem de espermatozides inferior a 20 000 000 por ml causa infertilidade.

DEVIDO A:

Disfunes Hormonais
Secreo reduzida das hormonas hipofisrias LH e FSH ou de testosterona.

DEVIDO A:
Temperatura elevada durante a espermatognese

Criptorquidismo Os testculos no descem para dentro da bolsa escrotal e permanecem no abdomen. O epitlio tubular degenera e os testculos so incapazes de formar espermatozides.

DEVIDO A:
Temperatura elevada durante a espermatognese

Veia Varicosa (dilatao de uma veia do cordo espermtico que provem do Testculo) no escroto.

Produz calor e impede a maturao dos espermatozides.

DEVIDO A:
Doenas e infeces
Gonorreia

Certas doenas causam a destruio do epitlio dos tbulos seminferos. Ex. Papeira e algumas doenas de transmisso sexual.

Herpes Genital

Papeira

DEVIDO A:
Drogas e Radiaes
Cocana, maconha, arsnico, tabaco, chumbo, quimioterapia, alguns antibiticos e esterides.

DEVIDO A:
Causas genticas
Deleo (perda de um segmento de um cromossoma) do cromossoma y que removem genes cujos produtos controlam a espermatognese, ou mutaes nos genes.

Um Exemplo A Sndrome de klinefelter Homem com um cromossoma X extra

INFERTILIDADE MASCULINA
CAUSA: Imobilidade dos Espermatozides

DEVIDO A:
Anormalidade morfolgica

Os espermatozides apresentam caractersticas morfolgicas anormais que impedem a sua mobilidade.

lcool

DEVIDO A: Presena de leuccitos no esperma

Os leuccitos - Produzem compostos txicos que se ligam membrana citoplasmtica dos espermatozides;

- Destroem enzimas essenciais s reaces de produo de ATP, e o espermatozide deixa de ter fora para se mover.

INFERTILIDADE MASCULINA
CAUSA: Anomalias nos espermatozides (teratospermia)
Normal Anormais

DEVIDO A:
- Pode ser provocada por raios X, reaces alrgicas e alguns agentes anti-espermticos. Alterao fsica dos espermatozides. Que dificultam a fecundao, tornando-a quase impossvel.

INFERTILIDADE MASCULINA
CAUSA: Impotncia/ disfuno erctil

DEVIDO A:

Incapacidade para conseguir ereco. Alteraes do fluxo sanguneo. Perturbaes dos impulsos nervosos. Determinadas substncias. Desequilbrios hormonais.

Causas comuns da infertilidade masculina

Endcrina

Hypogonadismo Hypogonadotrofico Hiperprolactinemia DM Hipotiroidismo Abuso de esterides andrognicos

Pre-testicular
Desordens durante a relao (coito)
Disfuno ertil Distrbios ejaculatrios

Causas comuns da infertilidade masculina

EPIDIDIMAL
OBSTRUTIVA VASAL

PSTESTICULAR

INFECO EM GLNDULA ACESSRIA

PROSTITE VESICULITE SEMINAL PSVASECTOMIA

IMUNOLGICA IDIOPTICA

Causas comuns da infertilidade masculina

S. KLINEFELTER DELEO CRS Y

GENTICOS

TESTICULAR CONGNITO S

S. IMOTILIDADE CILIAR CRIPTORQUIDIA

Causas comuns da infertilidade masculina

Infertilidade devido a efeitos pr-testiculares Hiperplasia Adrenal Congnita
Defeitos hereditrios nas enzimas adrenais que regulam o metabolismo de esterides.
5 enzimas participam na converso do colesterol em testosterona, e todos eles podem ser alterados por mutaes transmitidas em um padro ligado ao X ou autossmica recessiva. 90% envolvem deficincia de 21-hidroxilase. Produo de testosterona OK, Cortisol e aldosterona

Virilizao precoce de machos pode ocorrer devido a unidade supra-renal excessiva (corticotropina elevada) e acmulo de esterides andrognicos intermedirios.

Urology. 2010 July ; 76(1): 2531. doi:10.1016/j.urology.2010.03.011

90% dos casos HCSR Inc.: 1: 14 000

Causas comuns da infertilidade masculina

Infertilidade devido a efeitos pr-testiculares Hiperplasia Adrenal Congnita

A infertilidade em homens com deficincia de 21-hidroxilase, pode resultar de tumores testiculares adrenais (TART), derivados de clulas pluripotentes dependentes de hormnios adrenocorticotrpicos (diminuio da espermatognese e insuficincia das clulas de Leydig). Espermatognese varia de acordo com a gravidade da doena e do manejo metablico Andrgenos excessivos podem prejudicar produo dos hormnios folculo estimulante (FSH) e luteinizante (LH) de produo, fazendo com que o hipogonadismo central e resultando em azoospermia. Andrgenos adrenais podem induzir a maturao do axis hipotlamo-gonadal prematuramente e iniciar a espermatognese.

Urology. 2010 July ; 76(1): 2531. doi:10.1016/j.urology.2010.03.011

Causas comuns da infertilidade masculina

Infertilidade devido a efeitos pr-testiculares

Sndromes de Insensibilidade andrognica

Nas sndromes de insensibilidade a andrgenos, incluindo as S. de Reifenstein e Rosewater, o gene codificante para o receptor de andrgeno funcionalmente alterado ou ausente, de modo que a testosterona e dihidrotestosterona no podem ativar os genes alvo. Existem centenas de mutaes descritas para os genes codificantes de receptores andrognicos, que ocorrem em clusters em torno dos domnios funcionais do receptor. O quadro clnico varia desde mulheres fenotpicas com testculos intra-abdominais (insensibilidade andrognica completa) para homens saudveis, mas infrteis. at 40% dos homens com baixa contagem de espermatozides podem ter alteraes sutis no receptor andrognico.

Urology. 2010 July ; 76(1): 2531. doi:10.1016/j.urology.2010.03.011

Causas comuns da infertilidade masculina

Sndrome de Insensibilidade Andrognica (testculo feminilizante)

46,XY; genitais externos femininos aparentemente normais (graus variados); vagina em fundo cego, no apresentam estruturas

paramesonfricas (tero e tubas).

Testculo, no abdome ou no canal inguinal, produz testosterona normalmente.

Ausncia de receptores nas clulas-alvo.

Herana: Recessiva ligada ao cromossomo X.
Urology. 2010 July ; 76(1): 2531. doi:10.1016/j.urology.2010.03.011

Causas comuns da infertilidade masculina

Infertilidade devido a efeitos testiculares Varicoceles
dilatao do plexo venoso pampiniforme e da veia espermtica interna bem reconhecida causa de diminuio da funo testicular ~ 16% dos adolescentes ~ 15-20% de todos os homens 40% de homens infrteis varicocele escrotal a causa mais comum de baixa produo de esperma, diminuindo a qualidade do smen Homens com varicocele apresentando infertilidade tem origem sua origem na adolecncia prevalncia de varicocele na populao frtil indica que a infertilidade pode indicar susceptibilidade gentica associada com a inflamao 6 genes implicados at o momento; MT-ATP6, MT-ATP, CACNA1C, MT-CO1, MT-CO2 e MT-ND3
Urology. 2010 July ; 76(1): 2531. doi:10.1016/j.urology.2010.03.011

Causas comuns da infertilidade masculina

Infertilidade devido a efeitos testiculares Criptorquidia ectopia testicular ou distopia testicular

defeito no desenvolvimento geniturinrio masculino + comum. Existem duas fases de descida testicular, e as mutaes podem afetar qualquer das fases: Fase abdominal de descida testicular: ocorre como os testculos descem do abdmen para meados do anel inguinal interno - regulada pela sinalizao de insulina-like 3 (INSL3) atravs de relaxina / famlia receptor 2 insulinalike peptideo (RXFP2) Fase da descida testicular: o movimento dos testculos no escroto, mediada atravs da ao dos andrognios sobre os seus receptores. Mutaes em genes codificantes para receptores de andrgenos ou problemas sntese andrognios causam criptorquidismo inguinal.
Urology. 2010 July ; 76(1): 2531. doi:10.1016/j.urology.2010.03.011

Causas comuns da infertilidade masculina

Infertilidade devido a efeitos testiculares

Cncer testicular associado com 26 genes. exemplos incluem o Dicer RNase, o que ajuda na sntese microRNA. MicroRNAs se ligam e eliminar os RNAm complementares, evitando a traduo).

Urology. 2010 July ; 76(1): 2531. doi:10.1016/j.urology.2010.03.011

Causas comuns da infertilidade masculina

Infertilidade devido a efeitos testiculares

Disgenesia gonadal
So fenotipicamente condies pleiomorficas que compartilham uma caracterstica comum: a presena de gnadas histologicamente desordenados. As crianas com esses transtornos muitas vezes se apresentam infrteis
Uma gama de caritipos anormais e os fentipos associados tem sido observados: Mosaicismo 45 XO/46 XY (disgenesia gonadal com um testculo e gnada disgnica), 46 XY disgenesia testicular (gnadas estriadas bilaterais).

Urology. 2010 July ; 76(1): 2531. doi:10.1016/j.urology.2010.03.011

Causas comuns da infertilidade masculina

Infertilidade devido a efeitos testiculares Deficincia de 5a-redutase

Doena autossmica recessiva Incompleta virilizao da genitlia externa Testculos e estruturas dos ductos genitais internos normais Enzimas 5a-reductase falham na converso da testosterona em diidrotestosterona (DHT). Vesculas seminais so rudimentares, a prstata pode estar ausente, e os testculos esto dentro do canal inguinal ou dobras labioscrotal.

Paternidade natural rara, mas possvel.

Urology. 2010 July ; 76(1): 2531. doi:10.1016/j.urology.2010.03.011

Causas comuns da infertilidade masculina

Infertilidade devido a efeitos ps-testiculares

Extrofia / Epispadia
desenvolvimento aberrante da membrana cloacal fenotipicamente varivel. Reconstruo uretral e fechamento da parede abdominal e da pelve ssea so realizados durante a infncia, mas esto associados com significativa disfuno ejaculatria e erctil na idade adulta. Paternidade natural possvel na ausncia de reconstruo do colo da bexiga, uma vez que as funes fisiolgicas normais desta regio durante a ejaculao so preservadas. diminuio da espermatognese

Urology. 2010 July ; 76(1): 2531. doi:10.1016/j.urology.2010.03.011

Causas comuns da infertilidade masculina

Infertilidade devido a efeitos ps-testiculares
Hipospdia Orifcio uretral externo na superfcie ventral do pnis ao invs da localizao na ponta da glande (no ocorre fuso completa das pregas genitais). Tipos: glandular; balnica; peniana; peno-escrotal;
glandular

balnica

peniana

peno-escrotal perineal

Pode ser causada por pelo menos, 14 diferentes defeitos genticos ou por insensibilidade parcial a andrgenos. Homens com hipospdias graves podem sofrer de infertilidade devido incapacidade de fornecer espermatozides para o colo do tero Hipospadia no tratada pode resultar em infertilidade devido a problemas mecnicos e a fertilidade complicada por criptorquidia associada.

Causas comuns da infertilidade masculina

Infertilidade devido a efeitos ps-testiculares

Espinha bfida
infertilidade devido impotncia, distrbios ejaculatrios e disfuno testicular.

Estima-se que 5,8% dos infrteis apresentam alguma alterao gentica

Anormalidades cromossmicas: 92% so aberraes dos cromossomos sexuais, como por exemplo, a Sndrome de Klinefelter (pacientes azoosprmicos, com caritipo 47, XXY e suas variantes), indivduos 47, XYY (apresentam espermatognese anormal).

Delees no cromossomo Y: no brao longo do cromossomo Y, um complexo de genes chamado de fator de azoospermia (AZF) responsvel pela espermatognese anormal. Algumas delees nesta regio resultam em azoospermia ou oligospermia severa. Fibrose Cstica (CF): uma doena autossmica recessiva, causada por mutaes no gene regulador da passagem de cloro e sdio pelas membranas celulares, levando a uma obstruo dos vasos relacionados ejaculao.

Aspectos Genticos da Infertilidade

ALTERAES CROMOSSMICAS NUMRICAS ESTRUTURAIS 50% dos abortos espontneos do primeiro trimestre OU

DIFERENTES SNDROMES GENTICAS mutaes em genes relacionados ao desenvolvimento e funes reprodutivas.

Os primrdios da determinao do sexo

Fertilidade em organismos superiores: determinao da sua identidade sexual

determinada pelos cromossomas sexuais.

Durante o desenvolvimento:

fetos e indistinguveis at =/- seis semanas de gestao em seres humanos. A formao de clulas germinativas primordiais (PCGs) na base do saco vitelino, a sua viagem ao longo do intestino grosso tortuoso para a crista genital, e a proliferao e migrao das clulas somticas e das clulas germinais na gnada bipotencial so independentes de qual cromossomos sexual seja o feto.

The biology of infertility: research advances and clinical challenges

Martin M Matzuk & Dolores J Lamb Nature Medicine 14, 1197 - 1213 (2008) Published online: 6 November 2008

Via molecular para determinao sexual nas gnadas de mamferos

doi:10.1038/nm.f.1895

In SRY-positive bipotential gonads, SRY binds to multiple gonad-specific enhancer elements of the SOX9 promoter to upregulate its expression, along with DAX1 and SF1. SOX9 in turn represses SRY in a negative feedback loop220, whereas fibroblast growth factor-9 (FGF9) stabilizes SOX9 expression, as confirmed in FGF9-null XY sexreversed mice221. During testis differentiation, SRY, SOX9 or both also act to downregulate the ovarian pathway by suppressing RSPO1 during a key window in early development. In the absence of SRY, levels of RSPO1 rise and cause increased WNT4 activity and -catenin ( -Cat) signaling by inhibiting internalization of the WNT coreceptor, low-density lipoprotein receptorrelated protein-6 (LRP6; ref. 222), resulting in an ovary. WNT4 antagonizes the expression of activin B (INHBB) and induces the activin B antagonist, follistatin (FST), theoretically through -catenin, preventing testis vasculature development223. Other male genes downstream of SRY include GATA-binding protein-4 (GATA4), Zinc finger protein, multitype-2 (ZFPM2, also know as FOG2), Wilm's tumor-1 (WT1) and NR0B1 (DAX1), whereas the gonadal target genes of SOX9 include AMH, FGF9, desert hedgehog (DHH), prostaglandin D synthase (PTGDS), and VANIN1 (VNN1)45. Solid lines, known effect; dashed lines, postulated effect. Arrows, positive regulation; blunted-end lines, negative regulation.

The biology of infertility: research advances and clinical challenges

Martin M Matzuk & Dolores J Lamb Nature Medicine 14, 1197 - 1213 (2008) Published online: 6 November 2008

Diferenciao sexual em humanos

doi:10.1038/nm.f.1895

The presence of a fetal testis that secretes both testosterone (T) and anti-Mullerian hormone (AMH) results in the induction of the Wolffian duct into the future vas deferens, epididymis, and seminal vesicles and the regression of the Mllerian duct, respectively6. In females, the fetal ovary does not secrete either of these substances, so the Wolffian duct regresses, whereas the Mllerian duct gives rise to the fallopian tubes (oviducts), uterus and the upper portion of the vagina. Androgens (including testosterone) have a key role in the development of the male genital tract but are not the only signaling pathways involved. For a sperm and oocyte to meet in vivo, millions of spermatozoa leave the seminiferous tubules of the testis to mature in the epididymis before traveling through the vas deferens and urethra to enter the female, where they transverse the vagina, cervix and uterus before typically encountering a single oocyte in one of the fallopian tubes. Surgical contraception involves closing this pathway by removing segments of the two vas deferens (that is, vasectomy) in a man or both fallopian tubes (that is, tubal ligation) in a woman.

Causas Genticas
ALTERAES MAIS COMUM
Caritipo clssico : cromossomos distribudos em 23 pares, (46 autossmicos)

XY e XX.
O caritipo clssico com bandeamento o primeiro exame para avaliar problemas cromossmicos e o mais simples que investiga alteraes numricas, translocaes balanceadas e inverses, todas responsveis pela infertilidade do homem e podendo causar problemas futuros no beb que vir.

Embora a alterao mais comum seja a sndrome de Klinefelter ( 46XXY ou 46XYY), existem outras como a sndrome de Kartsgener que produz espermatozides imveis e situs inverso.

Causas Genticas
ALTERAES MAIS COMUM

A) AUTOSSMICAS (CROMOSSOMOS NO SEXUAIS) S. Down 47, XX ou XY +21 S. Patau 47, XX ou XY +13 S. Edwards 47, XX ou XY +18 Mosaicismo 47, XX ou XY +8 / Normal Mosaicismo 47, XX ou XY +9 / Normal

B) ALOSSMICAS (CROMOSSOMOS SEXUAIS) S. Turner 45, X0 S. Klinefelter 47, XXY S. Triplo X 47, XXX; 48, XXXX 48, XXXY 49, XXXXY S XYY 47, XYY

Microdeleo do cromossomo Y
Cromossomo Y : define o sexo masculino (< do genoma humano)
Dividido em trs regies (AZFa, AZFb e AZFc) que contm informaes genticas responsveis pela produo e maturao dos espermatozides. Microdeleo (ausncia total ou parcial de genes) so identificadas em 15 25% dos homens azoosprmicos e em 10 % dos homens com produo dos espermatozides gravemente comprometida, a chamada oligospermia severa (menos do que 5 milhes de espermatozides por ml). Exame especifico no sangue por PCR Todos os homens portadores de microdelees devem receber aconselhamento gentico e devem ser orientados sobre os tratamentos de infertilidade, a constituio de sua famlia a herana gentica aos filhos do sexo masculino (PGD) e a possibilidade de torna-se azoosprmico. A indicao preventiva do congelamento do esperma pode ser boa opo. No existem outras implicaes na sade do indivduo e esta herana s poder ser herdada em bebs do sexo masculino.
Genes e fentipos mapeados no cromossomo Y humano. Figura adaptada de Yen (1999).

Fibrose cstica (Mucoviscidose)

Herana recessiva Se o beb que vier a ser gerado pelo casal receber os dois genes recessivos (um do pai e outro da me) ter a doena da maneira mais agressiva com complicaes pulmonares e intestinais que levaro a uma vida difcil com infeces e uma possvel morte prematura. Na mulher e no homem portadores no existem sintomas. No homem a doena s percebida pelo diagnstico de infertilidade (azoospermia) em decorrncia da ausncia de ductos deferentes (ductos que levam os espermatozides para o exterior). A produo dos espermatozides normal, mas no so eliminados na ejaculao pela falta do ducto que os transporta para fora. Portanto, quando o homem tiver a ausncia deste ducto, fundamental pesquisa gentica desta doena ou conhecimento dela na famlia. O diagnstico da doena no indivduo portador feito por um nico teste gentico no sangue (no o caritipo). Cromossomo 7 e exibe heterogeneidade allica (+ 600, Brasil 508).

A identificao da exata mutao exige vrios exames que, somados ao primeiro que identificou a presena da doena, podem tornar o custo financeiro bastante alto. Por isso, uma atitude prtica, mais barata e rpida e que resolve o problema do casal, pedir o teste gentico para a mulher que identificar se ela tambm portadora deste gene. Se for negativo no existe possibilidade do filho herdar a doena na forma mais grave.

Muitos destes problemas, aqui falados podem ser resolvidos atravs de tcnicas de reproduo medicamente assistida (p.e.), sendo assim possvel o nascimento do to esperado filho. O importante no desistir!

Infertilidade masculina

queda considervel na qualidade do esperma entre indivduos saudveis e jovens ( oligospermia e azoospermia) pacientes que apresentam oligo ou azoospermia idioptica podem aprsentar alteraes genticas como microdelees no gene Yq 11. ausncia congnita de vasos deferentes nas formas leves, ou formas genitais puras de fibrose cstica

FATORES GENTICOS NA INFERTILIDADE MASCULINA

ANORMALIDADES CROMOSSMICAS freqncia de anormalidades cromossmicas medida em que nmero de espermatozides Pacientes azoosprmicos:

10 a 15% possuem alteraes cromossmicas

92% cromossomos sexuais, 8% nos cromossomos autossmicos

S. Klinenfelter e suas variantes:

- representa cerca de 4% dos indivduos infrteis e 11% daqueles azoosprmicos - 50 vezes + frequente em homens azoosprmicos vs normais. Porm, importante ressaltar que nem todo paciente com sndrome de Klinenfelter apresenta azoospermia

FATORES GENTICOS NA INFERTILIDADE MASCULINA

Indivduos com 47 XYY (freqncia de 1: 1000 homens) podem apresentar uma espermatognese anormal, alm de outras caractersticas fenotpicas, como alta estatura, distrbios de comportamento e risco aumentado para leucemias. Pacientes com oligozoospermia, apresentam cerca de 3 a 8% de alteraes cromossmicas Na oligozoospermia, os desarranjos nos cromossomos autossmicos, representam aproximadamente 2/3 restando 1/3 para os cromossomos sexuais. A alterao mais freqente consiste nas translocaes Robertsonianas t (13,14).

Se forem analisados indivduos normais, cerca de 10% tero espermatozides com alteraes cromossmicas

A importncia destes dados reside no fato de que a maioria destes indivduos, h alguns anos atrs, no podiam conceber, e que atualmente, com as tcnicas de injeo intracitoplasmtica de espermatozides (ICSI) isto j possvel, apesar de que o risco de transmisso das anormalidades cromossmicas elevou-se.
Isto faz com que exames de deteco de cromossomopatias e outras alteraes genticas se tornem fundamentais na investigao ou reduo deste problema.

FATORES GENTICOS NA INFERTILIDADE MASCULINA DELEES NO CROMOSSOMO Y

FATOR DE AZOOSPERMIA (AZF) BRAO LONGO DO CROMOSSOMO Y - responsvel pela produo de um ou mais fatores necessrios para a espermatognese normal. - subdividida em AZF-a, AZF-b , AZF-c alteraes das ltimas duas regies parece resultar em azoospermia ou severa oligospermia. Nem todos os homens com estas delees do cromossomo Y so infrteis: a relao entre gentipo e fentipo no nem especfica, nem inteiramente claro.

Apesar do cromossomo Y deter genes que so responsveis pela organizao testicular, apenas 0,5% dos homens infrteis tm alteraes estruturais que so detectveis por estudos citogenticos