CLASIFICACIN DE ANTIMICROBIANOS

III. ACTAN EN EL CITOPLASMA: A. INHIBIDORES DE SNTESIS DE PROTENAS. 1. IRREVERSIBLES: AMINOGLICSIDOS. 2. REVERSIBLES: a) MACRLIDOS e) GLICILCICLIINAS b) CETLIDOS f) CLORANFENICOL c) LINCOSAMIDAS g) OXAZOLIDINONAS d) TETRACICLINAS h) ESTREPTOGRAMINAS

Aminoglicsidos
Clasificacin de acuerdo a origen
Naturales Estreptomicina (1943)
Streptomyces griseus

Semisintticos

Neomicina (1949) Streptomices fradiae Kanamicina (1957) Streptomyces kanamyceticus Gentamicina (1963) Micromonospora purprea Tobramicina (1970) Streptomyces tenebrarius Sisomicina (1970) Micromonospora purprea

Paromomicina Amikacina y Dibekacina

Netilmicina

Aminoglicsidos Clasificacin de acuerdo a su uso

Sistmico: Estreptomicina Kanamicina Gentamicina Tobramicina Netilmicina Amikacina Dibekacina Intestinal: Tpico: Neomicina Gentamicina Paromomicina Tobramicina Neomicina Amikacina

Aminoglicsidos Estructura qumica

Dos o ms aminoazcares unidos por enlaces glucosdicos a un ncleo de hexosa o aminociclitol
Policationes muy polares

AMINOGLICSIDOS
MECANISMO DE ACCIN:

Bactericidas Efecto dependiente de concentracin Actan a nivel citoplasmtico Anaerobiosis y Ph acido interfieren Unin a subunidades 30s y 50s

Gram +

Transporte activo!!

AMINOGLICSIDOS
MECANISMO DE ACCIN:
Membrana externa (Gram -): a) Desplazamiento competitivo del Ca++ y Mg++ que unen grupos PO4 de LPS y fosfolpidos distorsin de la membrana y penetracin al espacio periplsmico. b) paso a travs de porinas. Espacio periplsmico: Resistir inactivacin Membrana citoplsmica: Transporte activo (Fase I). Interferido por: pH cido, anaerobiosis, Ca++ y Mg++, hiperosmolaridad Citoplasma: Unin irreversible a las sub-unidades 30S y 50S del ribosoma. Inhibicin de sntesis proteica. Consecuencia de la Inh.S.P. Protenas aberrantes en membrana interna. Transporte masivo (Fase II)

AMINOGLICSIDOS MECANISMO DE ACCIN

(++)

O HN

O HN

Ca Mg

Ca Mg

O HN

O HN

AMINOGLICSIDOS
MECANISMO DE ACCIN:
Membrana externa (Gram -): a) Desplazamiento competitivo del Ca++ y Mg++ que unen grupos PO4 de LPS y fosfolpidos distorsin de la membrana y penetracin al espacio periplsmico. b) paso a travs de porinas. Espacio periplsmico: Resistir inactivacin Membrana citoplsmica: Transporte activo (Fase I). Interferido por: pH cido, anaerobiosis, Ca++ y Mg++, hiperosmolaridad Citoplasma: Unin irreversible a las sub-unidades 30S y 50S del ribosoma. Inhibicin de sntesis proteica. Consecuencia de la Inh.S.P. Protenas aberrantes en membrana interna. Transporte masivo (Fase II)

AMINOGLICSIDOS
MECANISMO DE ACCIN:
Membrana externa (Gram -): a) Desplazamiento competitivo del Ca++ y Mg++ que unen grupos PO4 de LPS y fosfolpidos distorsin de la membrana y penetracin al espacio periplsmico. b) paso a travs de porinas. Espacio periplsmico: Resistir inactivacin Membrana citoplsmica: Transporte activo (Fase I). Interferido por: pH cido, anaerobiosis, Ca++ y Mg++, hiperosmolaridad Citoplasma: Unin irreversible a las sub-unidades 30S y 50S del ribosoma. Inhibicin de sntesis proteica. Consecuencia de la Inh.S.P. Protenas aberrantes en membrana interna. Transporte masivo (Fase II)

Espacio Periplsmico

Membrana Interna

Citoplasma

Transporte activo!! (facilitado por pH Alcalino)

AMINOGLICSIDOS
MECANISMO DE ACCIN:
Membrana externa (Gram -): a) Desplazamiento competitivo del Ca++ y Mg++ que unen grupos PO4 de LPS y fosfolpidos distorsin de la membrana y penetracin al espacio periplsmico. b) paso a travs de porinas. Espacio periplsmico: Resistir inactivacin Membrana citoplsmica: Transporte activo (Fase I). Interferido por: pH cido, anaerobiosis, Ca++ y Mg++, hiperosmolaridad Citoplasma: Unin irreversible a las sub-unidades 30S y 50S del ribosoma. Inhibicin de sntesis proteica. Consecuencia de la Inh.S.P. Protenas aberrantes en membrana interna. Transporte masivo (Fase II)

Aminoglucsidos Mecanismo de accin

En el citoplasma: Unin irreversible a receptores en ambas subunidades: 30S y 50S del ribosoma
Inhibicin de la sntesis proteica: a) Complejo de iniciacin b) Translacin c) Terminacin

Aminoglucsidos Mecanismo de accin

Aminoglucsidos Mecanismo de accin

Protenas aberrantes son incorporadas a la membrana celular Permeabilidad alterada Fase II dependiente de energa: Transporte masivo hacia el citoplasma Salida de contenido citoplsmico Muerte celular

AMINOGLICSIDOS RESISTENCIA
Inactivacin enzimtica: fosforilan adenilan o acetilan grupos hidroxilos o aminos especficos
Incapacidad del antibitico de penetrar al citoplasma bacteriano (Anaerobios) Baja afinidad por el ribosoma bacteriano

AMINOGLICSIDOS
Efecto: Bactericida (Directamente proporcional a sus concentraciones plasmticas) Efecto post-antibitico (Efecto bactericida residual an en concentraciones sricas < a las CMI) Duracin concentracin dependiente

AMINOGLICSIDOS
Dosis diaria total en una sola inyeccin versus BID TID < toxicidad = efectividad Perodos de tiempo + prolongados con concentraciones plasmticas por debajo del umbral para toxicidad

DOSIS NICA VS DOSIS MLTIPLE UMBRAL DE OTOTOXICIDAD

RESISTENCIA CRUZADA

GENTAMICINA C

Acetilasas

Adenilasas

Fosforilasas

Protegida de la enzima

TOBRAMICINA

Acetilasas

Adenilasas

Fosforilasas

Protegida de la enzima

GENTAMICINA C

TOBRAMICINA

Acetilasas

Adenilasas

Fosforilasas

Protegida de la enzima

NETILMICINA

Acetilasas

Adenilasas

Fosforilasas

Protegida de la enzima

AMIKACINA

Acetilasas

Adenilasas

Fosforilasas

Protegida de la enzima

AMINOGLICSIDOS ESPECTRO ANTIMICROBIANO

AMINOGLICSIDOS ESPECTRO ANTIMICROBIANO (Gram +) COCOS

S. Aureus (Met-S) S. Epidermidis (Met-S)
Str. Pyogenes Str. Pneumoniae Enterococo faecalis*1a Str. Bovis*1a Str. Viridans*1a Str. Agalactiae*1a

BACILOS B. anthracis
Diphtheroides*1a L. Monocitogenes*1a Erisipelotrix

AMINOGLICSIDOS ESPECTRO ANTIMICROBIANO

Aerobios estrictos y facultativos

GRAM COCOS N. Gonorrhoeae N. Meningitidis M. Catarrhalis Acinetobacter

AMINOGLICSIDOS ESPECTRO ANTIMICROBIANO (Gram -) Aerobios estrictos y facultativos Enterobacteriaceas E. coli (AMP-S) P. mirabilis P. vulgaris K. pneumoniae E. cloacae S. marcescens C. diversus P. stuartii M. morgagni Y.enterocoltica Y.pestis Salmonella Shigella

Otros gram
Pseudomona aeruginosa H. influenzae (AMP-S) F.tularensis (Genta, Tobra, Estrepto) Brucellas (Genta Estrepto + Doxi) Mycobacterium tbc (Amikacina)

AMINOGLICSIDOS ESPECTRO ANTIMICROBIANO ANAEROBIOS ESTRICTOS

GRAM +
COCOS PEPTOCOCOS PEPTOESTREPTOCOCOS

BACILOS CL. PERFRINGES CL. TETANI

BACILOS GRAM F. NUCLEATUM P. MELANINOGENICUS EIKENELLA CORRODENS B. FRAGILIS

AMINOGLICSIDOS ESPECTRO ANTIMICROBIANO. Resmen Stafilococos Met-S: No usarlos solos Streptococos: Sinrgicos con AMP, Pen G y VANCO Str. Pyogenes y Str. Pneumoniae: Resistentes Enterobacteriaceas: Salmonella y Shigella: Resistentes Ps. aeruginosa Acinetobacter Francisella tularensis Brucellas Mycobacterium tuberculosis Carecen de actividad contra anaerobios estrictos o facultativos en anaerobiosis.

AMINOGLICSIDOS PRIMERAS ELECCIONES

AMINOGLICSIDOS ESPECTRO ANTIMICROBIANO (Gram +) S. aureus y S. epidermidis (Met-S)

Gentamicina o Tobramicina son mas activas. Penicilinas Antiestafiloccicas: 1era eleccin Cefalosporinas I-G: 2da eleccin

S. aureus y S. epidermidis (Met-R): Resistentes St. pyogenes y St. pneumoniae: Resistentes Enterococos: E.faecalis*1 Str. bovis*1a Str. viridans*1a (AMP o Pen G + Str. agalactiae*1a o VANCO) C. jeikeium* L. monocytogenes*1a Solo GENTA

AMINOGLICSIDOS FARMACOCINTICA

AMINOGLICSIDOS FARMACOCINTICA
Vas de Administracin:
Oral: Pobre absorcin (Uso intestinal) Aumenta cuando la mucosa gastrointestinal est ulcerada o necrosada IM: Rpida absorcin (Concentraciones pico: 30-60 min.) IV: (Concentraciones pico: 30 min.) Se justifica en insuficiencia circulatoria perifrica Diluir y administrar lentamente: Riesgo de Bloqueo de PNM

DOSIS NICA VS DOSIS MLTIPLE UMBRAL DE OTOTOXICIDAD

AMINOGLICSIDOS FARMACOCINTICA Distribucin

Vd = 0,25 L/Kg. Buenas concentraciones en el espacio extra-celular. No penetra BHE (excepto neonatos) Niveles sub-teraputicos en ojo y en secreciones bronquiales La inflamacin favorece penetracin en peritoneo y pericardio

AMINOGLICSIDOS Farmacocintica
Distribucin: Bajas concentraciones intracelulares Excepto: Corteza renal Endolinfa y perilinfa del odo Terminaciones nerviosas de PNM Lquido amnitico y sangre del feto T: 2 a 3h. Eliminacin: Rpida, por filtracin glomerular.

AMINOGLICSIDOS EFECTOS ADVERSOS

AMINOGLICSIDOS
Efectos adversos
Ototoxicidad: Vestibular y Coclear Acumulacin en perilinfa y endolinfa del odo interno. Irreversible: Destruccin progresiva de las clulas sensoriales.

AMINOGLICSIDOS Ototoxicidad
Gentamicina y Estreptomicina > efectos vestibulares Amikacina Kanamicina Neomicina > efectos auditivos Tobramicina Efectos vestibulares = auditivos Netilmicina es el menos ototxico Estreptomicina el de mayor toxicidad vestibular

Incidencia hasta de un 25%

AMINOGLICSIDOS Nefrotoxicidad
Incidencia: 8 - 26% pacientes. Acumulacin en las clulas del tbulo proximal Reversibles si no hay IR previa Proporcional a la cantidad total administrada Neomicina es el mas nefrotxico Estreptomicina es el menos nefrotxico Aumentan nefrotoxicidad: Anfotericina B, Ciclosporina, IECA, Furosemida, Vancomicina, Cefalosporinas, Polimixinas, Sulfas.

AMINOGLICSIDOS
EFECTOS ADVERSOS

Bloqueo de placa neuromuscular BPNM Neomicina > Kanamicina > Amikacina > Gentamicina > Tobramicina Anestesia, Bloqueadores de PNM Miastenia gravis Antagonista: Sales de calcio EV

AMINOGLICSIDOS INTERACCIONES

AMINOGLICSIDOS INTERACCIONES
A nivel de mecanismo de accin al combinarse con otros antimicrobianos (accin sobre distintos receptores bacterianos):
Ampicilina Penicilina G TIC o PIP Cefalosporinas Carbapenem Aztreonam Vancomicina Fluoroquinolonas Doxiciclina

Gentamicina Interacciones in vitro

Estabilidad: Dextrosa al 5 % NaCl 0,9 % : 24 hs. temp. ambiente Uso E.V. concentracin no mayor de 1 mg/ml Incompatibilidad: Betalactmicos Heparina Glicopptidos Barbitricos Fluoroquinolonas Glucocorticoides Doxiciclina Fenitona Polimixinas Complejo B Anfotericina B

AMINOGLICSIDOS INTERACCIONES

Nefrotoxicidad y Ototoxicidad
Cefalosporinas Vancomicina Aminoglicsidos Sulfonamidas Anfotericina B Furosemida Ciclosporina Hipokalemia Edad Deshidratacin

AMINOGLICSIDOS INTERACCIONES Bloqueo de Placa Neuromuscular

Aminoglicsidos Clindamicina Tetraciclinas Polimixinas

Pancuronio Vencuronio Atracurio Succinilcolina

GRACIAS POR SU ATENCION!