Membranopatas

Servicio de Hematologa- Oncologa Hospital de Pediatra Prof. Dr. J. P. Garrahan Buenos Aires, Argentina.

Qu es la Membrana Plasmtica?

Estructura que rodea a todas las clulas. Es un filtro selectivo. Acta como sensor de seales externas

Membrana Plasmtica
La membrana eritrocitaria es una estructura de multicomponentes que es responsable de la mayora de las funciones fisiolgicas y mcanicas de la clula.

La alteracin en la interaccin entre los componentes de la membrana eritrocitaria en cualquier punto de contacto se puede manifestar clnicamente como anemia hemoltica de severidad variable.

Estructura de la Membrana
Lpidos: dispuestos en una doble capa, relativamente impermeable al paso de molculas hidrosolubles. Protenas: disueltas en la membrana. Hidratos de carbono: forman los glucolpidos.

Lpidos
Fosfolpidos: los ms abundantes Colesterol: regula la fluidez y estabilidad mecnica de la membrana. Glucolpidos

Bicapa Lipdica
Impermeable a iones (molculas cargadas) Permeable a molculas pequeas no polares (O2) Permeable molculas polares, sin carga, si son pequeas (H2O, CO2, urea) La glucosa NO la atraviesa.

Hidratos De Carbono
Ubicados nicamente en la mitad exterior de la bicapa. Al descubierto en la superficie de la clula. Desempean funcin en la interaccin de la clula con el medio.

Protenas de Membrana
Funciones protecas:
Transporte de molculas especficas. Catlisis de reacciones asociadas a membrana. Unin a citoesqueleto. Receptores que reciben y trasducen seales.

Protenas de Membrana
Perifricas: forman malla que recubre cara interior de doble capa de fosfolipidos Responsables de estabilidad y propiedades viscoelasticas Integrales: su libre desplazamiento a traves de la bicapa mantiene la fluidez

Protenas perifricas
Espectrina (Sp): y . Ppal encargada del citoesqueleto Ankirina (ANK): anclaje a traves banda 3. Union a Sp Actina: Organizadora. Protofilamentos helicoidales Banda 4.1: estabiliza union Sp-Actina Banda 4.2: estabiliza union ANK-banda 3 Banda 4.9 Aducina protegen estabilidad de actina Tropomiosina

Protenas integrales
Banda 3: 25% del total de las proteinas. Dominio citoplasmtico: unin citoesqueleto. Dominio transmembranoso: canales de transporte.
Glicoforinas A, B, C, D: sustratos antignicos de los grupos sanguneos Glicoforina C: estabilizador de membrana por interaccin con protenas perifricas

Interacciones proteicas
Verticales Fijan el esqueleto a la bicapa lipidica Unin Sp Banda 3 estabilizada por ANK y modulada por 4.2 Horizontales Responsables de estabilidad global del esqueleto. Unin Sp - Sp Unin Sp- actina - 4.1, estabilizada por 4.9

Interaccin Vertical

Glicoforina A Banda 3 Banda 3 Banda 3 Banda 3 Adducina 4.2 Ankirina 4.9 4.1

Glicoforina C

p55

Actina
Espectrina Espectrina

Tropomiosina

Tropomodulina

Interaccin Horizontal

Esferocitosis hereditaria
Anemia hemoltica de severidad variable, Presencia de esferocitos en sangre perifrica y aumento de la fragilidad osmtica. Respuesta favorable a la esplenectoma.

Gentica y prevalencia
Prevalencia 1:2000 en pases europeos del norte. Mas frecuente en raza blanca.

75% patrn autosomico dominante.

25% patrn autosomico recesivo, nuevas mutaciones o EH dominante con penetrancia incompleta.

Antecedentes histricos
1871: Vanlair y Masius:ictericia,esplenomegalia asociada a GR esfericos y pequeosmicrocitemia 1890: Wilson y Minkowsky: 8 casos en 3 generaciones de una familia. Chauffard: Confirmo aumento de fragilidad osmtica.Enfermedad de Minkowsky Chauffard Se encuentra disminucin Na intracelular y perdida de lpidos de membrana = disminucin rea superf. celular 1970: Alteraciones protenas de membrana 1985: Alteraciones moleculares.

Fisiopatologa
Deficiencia de espectrina. Prdida de reas de la bicapa, por alteracin del esqueleto.
Niveles de ATP ; falla bomba Na+ y K+, penetra Na+ falla bomba Ca+, se pierde K+, y hay deshidratacin.

Fisiopatologa
La disminucin rea superficie/volumen e incremento en la viscosidad interna vuelven a los esferocitos menos deformables e incapaces de penetrar entre cordones y senos esplnicos.
Los eritrocitos, mientras estn retenidos en el bazo, pasan por un llamado efecto de condicionamiento, que los vuelve osmticamente ms frgiles y ms esfricos.

Fisiopatologa
Defecto 1 citoesqueleto Aumento inestabilidad de membrana Disminucin ATP Perdida membrana Dao por acidosis Ataque por macrfagos Eritrostasis Disminucin ATP Disminucin ph > Contacto Con macrfagos Disminucin rea superficie/volumen Disminucin deformabilidad celular

Retencin en bazo

Hemlisis fagocitosis lisis osmtica

Hemolisis acelerada consecuencia de deficiencia o anormalidad de las protenas de membrana liberacin de lpidos menor rea de superficie formacin de esferocitos

Los diversos defectos moleculares subyacentes son heterogneos y se dividen en cuatro grupos:

Defectos moleculares
1. Deficiencia parcial de espectrina (Sp) EH dominante mutaciones en Sp : unin anormal a protena 4.1 y a la actina EH recesiva los defectos incluyen la Sp .

2. Deficiencia combinada de Sp/ANK. Prdida o menor expresin del gen de ANK. sitio primario de unin de Sp, a la membrana En consecuencia hay disminucin proporcional de la espectrina.

Defectos moleculares
3. Deficiencia parcial de Banda 3: EH dominante: cuadro inicial GR en pinza. Con el tiempo aumenta la deficiencia. 4. Deficiencia de 4.2 Se han identificado varias mutaciones como la causa de dicha deficiencia, pero no se ha esclarecido en detalle su fisiopatologa.

Laboratorio
Laboratorio inicial :
Hemograma Reticulocitos LDH haptoglobina Bilirrubina total y directa

Laboratorio
Morfologa e ndices hematimtricos
Esferocitosis hereditaria:
anemia normoctica

normocrmica
esferocitos policromatofilia

anisocitosis
CHCM y ADE aumentada

Laboratorio
Curva de fragilidad osmtica Prueba de autohemlisis Criohemlisis Tiempo de lisis en glicerol acidificado(TLGA) Ectacitometra osmtica Prueba de estabilidad trmica Electroforesis de protenas en SDS-PAGE Citometra de flujo

Estudio molecular

Formas clnicas
Clasificacin
Depende de: Severidad del cuadro clnico. Cifras de hemoglobina. Niveles de bilirrubina. Conteo de reticulocitos

Formas clnicas
Portador asintomtico:
Padres del paciente afectado no presentan ninguna alteracin. Afectacin leve: escasos esferocitos, incremento en la cifra de reticulocitos o fragilidad osmtica incubada alterada

Formas clnicas
EH leve :
20-30% de todos los pacientes. Frecuentemente asintomtico. Anemia y esplenomegalia ligera. Etapa adulta: ictericia/esplenomegalia. Crisis hemolticas: infecciones, embarazo, esfuerzos fsicos, hemorragias.

Formas clnicas
EH Tpica:
50-60% de los pacientes herencia autosomica dominante Hemlisis compensada incompleta y anemia de ligera a moderada Ictericia: asociada a infecciones Requerimiento transfusional espordico Esplenomegalia: 50% nios / 75% adultos

Formas clnicas
EH severa:
5-10% de los pacientes Hemlisis severa Frecuente requerimiento transfusional Mayora herencia autosomica recesiva Debut al nacimiento: ictericia hemlisis exanguinotransfusion.

Formas clnicas
EH leve: Hb: > 11 gr/dl. Reticulocitos: 3 8% EH moderada: Hb: 8 11 gr/dl Reticulocitos: > 8% EH mod/ severa: Hb: 6 8 gr/dl Reticulocitos: > 10% EH severa: Hb: < 6 gr/dl Reticulocitos : > 10%

Complicaciones
Crisis hemolticas, muy frecuentes durante las infecciones virales, rara vez son graves. Crisis aplsticas por infeccin de parvovirus B19.

Crisis megaloblsticas resultan de la deficiencia de cido flico, en particular en los embarazos.

Complicaciones
Entre 55% y 85% de los pacientes, presentan litiasis vesicular, y la mitad tienen sntomas de colelitiasis u obstruccin biliar.

Muy poco frecuentes:

Ulceras recurrentes o dermatitis en miembros inferiores, hemopoyesis extramedular, gota, retraso en crecimiento y desarrollo sexual.

Diagnstico diferencial
EH debe considerarse en :
Esplenomegalia de deteccin aleatoria, Clculos vesiculares, especialmente en nios, Anemia durante el embarazo (dficit de flico) Por infecciones por parvovirus o EBV. En hemlisis por AC y hemoglobinas inestables pueden formarse esferocitos; stos a veces se advierten en individuos con esplenomegalia o anemia hemoltica microangioptica.

Tratamiento, pronstico
Suplementar con cido flico. Crisis aplsicas o hemlisis intensa pueden necesitar transfusiones. La esplenectoma por lo comn corrige la anemia, pero en algunos pacientes la vida de los eritrocitos sigue siendo ms breve; la esferocitosis es menos notable y aminora la fragilidad osmtica. En personas muy afectadas, la esplenectoma slo mejora la hemlisis en parte.

Esplenectomia-Indicaciones
Absoluta:

Controvertido:
Leve y litiasis asintomtica esplenectoma con colecistectoma vs. Colecistectoma?

Moderadamente severa y severa transfusin dependiente

Moderada sintomtica.
Moderada severa con litiasis sintomtica y/o asintomtica.

Diferida:
Esferocitosis leve.

Prevencin de infecciones en pacientes eplenectomizados

P R E V E N C I O N Inmunizacin ELECCION DEL ATB Penicilina Amoxicilina DURACION DEL TTO.

Profilaxis ATB:
Pautas de alarma

Educar al paciente y a la familia

Inmunizaciones
Pneumococo PCV7 Prevenar Conjugada 7 Serotipos
Edad < 23 m > 24- 59 m Sano Sd. Drepanocticos, HIV, Tto inmunosupresor Husped

Dosis = 2 Polisacrido Edad > 2 aos P.P.V 23 (Pneumovax 23 serotipos Dosis nica Pneumo23)

Haemophilus
Meningococo Influenza

Conjugada. H influenza tipo B

A.C.

Hepatitis A y B Revacunacin Haemophilus? Pneumococo

Eliptocitosis hereditaria y cuadros similares

Eliptocitosis hereditaria
Grupo heterogneo de trastornos Signo comn elptocitos; Se divide en tres grupos principales: 1. Comn con eliptocitos discoides.

2. Esferoctica u ovaloctica.
3. Estomatoctica u ovalocitosis de del Sudeste Asitico

Defectos Moleculares
Interaccin Horizontal
Mutaciones en las espectrinas alfa o beta.70-80% Protena 4.1 : 20-40%. Heterocigota: no refuerza unin Sp-actina=eliptocitosis comn Homocigota=severa anemia poiquilocitica Glicoforina C y D : los homocigotos por lo comn tienen eliptocitosis, pero no anemia. Tambin falta p55 que une GPC con 4.1.

Fisiopatologa
Los GR se vuelven elpticos en la circulacin. Quedan estabilizados en su forma anormal por reorganizacin del esqueleto, nuevos contactos protenicos impiden recuperar contornos normales. Afectan la intensidad de la hemlisis: - Contenido de espectrina - Porcentaje de espectrina dimrica (>40-50% = hemlisis severa)

Cuadro clnico
Asintomticos :mutaciones de la espectrina alfa;
son padres o hermanos de enfermos con las formas hereditaria de piropoiquilocitosis (HPP), o a veces esferocitosis hereditaria.

Los eliptocitos pueden identificarse en casos de HE mnima o leve. La hemlisis transitoria: Infecciones por virus, bacterias o protozoos; rechazo de un rin en trasplante; deficiencia de vitamina B12, o embarazo

Cuadro clnico
Los lactantes pueden sufrir anemia hemoltica grave durante el primer ao de vida. La desestabilizacin de la membrana anormal se debe al incremento de 2,3-difosfoglicerato libre que se liga muy poco a la hemoglobina fetal. Al disminuir esta ltima en su concentracin, el cuadro cambia a la forma leve de la esferocitosis hereditaria.

Cuadro clnico
Hemlisis severa en:
Heterocigotos mutacin de espectrina alfa fuertemente disfuncional homocigotos mutaciones de espectrina beta o deficiencia de protena 4.1. Pueden presentar clnica de esferocitosis hereditaria: clculos vesiculares, lceras en piernas, ictericia intermitente, crisis aplasticas, abombamiento del hueso frontal. Buena respuesta a la esplenectomia.

Diagnstico diferencial
Los eliptocitos y los poiquilocitos suelen identificarse en muchos trastornos, que incluyen anemia megaloblstica, sndromes mielodisplsticos y deficiencia de piruvato kinasa. Pueden ser numerosos los eliptocitos, pero rara vez exceden de 60% en los cuadros mencionados.

Tratamiento
Las formas leves o benignas no necesitan intervencin teraputica.

Los casos afectados con mayor intensidad, la esplenectoma aminorar o ahorrar al paciente la necesidad de transfusiones.

Anemias hemolticas por defecto de membrana

Feliu Aurora; Eandi Eberle, Silvia; Sciuccati, Gabriela; Bonduel, Mariana; Daz, Lilian. Servicio de Hematologa Oncologa. Hospital d Pediatra Prof. Dr. Juan P. Garrahan. Buenos Aires, Argentina.

Poblacin
Perodo: Agosto 1988- mayo 2003 NTotal de pacientes: 111 Sexo: Masculino: 52 pac. Femenino: 59 pac. Edad (mediana): 5.3 aos (0.1-31) Procedencia: Ciudad Bs As: 16 pac. Pcia. Bs. As: 62 pac. Otras Pcias:30 pac. Pases limtrofes:3 pac.

Motivos de consulta
Anemia: Esplenomegalia: Ictericia: Litiasis vesicular: Consejo terapetico: 81 3 3 2 11 % % % % %

Diagnsticos:
Esferocitosis: 102 pac. ES + ferropenia: 1 pac. ES + talasemia: 1 pac. Es + Hb S: 1 pac. Eliptocitosis: 3 pac. EL + talasemia: 1 pac. El + Hb S: 1 pac. Piropoiquilocitosis: 1 pac.

Severidad de anemia al diagnstico

60%

50%

52,2%
40%

34,2%
Leve Moderada

30%
Grave

20%

15,3%
10%

0%

10.8% con requerimiento transfusional

Evolucin
crisis hemolticas: 58.5%
crisis aplsticas: 11%

Herencia
PATRON DE HERENCIA
14%

31% 2% Esferocitosis Dom inante Esferocitosis Recesiva

53%

Esferocitosis Recesiva /Mutacin de Novo Indeterm inada

Tratamiento
Esplenectomizados: 32% Recuperacin hematolgica completa: 100 % No se registraron muertes posteriores a la esplenectoma Colecistectomizados: 17%

Conclusin
Las caractersticas de la poblacin son similares a las reportadas por otros grupos. Destacamos la importancia de realizar un estudio hematolgico completo para detectar otras patologas asociadas y brindar un adecuado consejo gentico.